Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (Recombinante)Bula do Princípio Ativo

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (Recombinante) - Para que serve?

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 deve ser utilizado em conformidade com as recomendações oficiais.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (Recombinante): Contraindicação de uso

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Indivíduos com hipersensibilidade após administração prévia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 ou de Gardasil/Silgard, não devem receber Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (Recombinante): Posologia e como usar

A vacina deve ser administrada através de uma injeção intramuscular. O local preferencial é a região deltoide, na parte superior do braço, ou a região anterolateral superior da coxa.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 não pode ser injetado por via intravascular, subcutânea ou intradérmica. A vacina não deve ser misturada na mesma seringa com quaisquer outras vacinas e solução.

Posologia Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58

Indivíduos dos 9 aos 14 anos (inclusive) à data da administração da primeira dose Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 pode ser administrado de acordo com um esquema de 2 doses. A segunda dose deve ser administrada entre 5 a 13 meses após a primeira dose. Se a segunda dose da vacina for administrada menos de 5 meses após a primeira dose, deverá ser sempre administrada uma terceira dose.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 pode ser administrado de acordo com um esquema de 3 doses (0, 2, 6 meses). A segunda dose deve ser administrada pelo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose deve ser administrada pelo menos 3 meses após a segunda dose. As três doses devem ser administradas no período de 1 ano.

Indivíduos com idade igual ou superior a 15 anos à data da administração da primeira dose Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 deve ser administrado de acordo com um esquema de 3 doses (0, 2, 6 meses).

A segunda dose deve ser administrada pelo menos um mês após a primeira dose e a terceira dose deve ser administrada pelo menos 3 meses após a segunda dose. As três doses devem ser administradas no período de 1 ano.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 deve ser utilizado em conformidade com as recomendações oficiais.

É recomendado que os indivíduos que receberam uma primeira dose de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 completem o esquema de vacinação com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.

Não foi estabelecida a necessidade de uma dose de reforço.

Não foram realizados estudos para o Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58, utilizando um regime misto (intercambialidade) de vacinas contra o HPV.

Os indivíduos previamente vacinados com um esquema de 3 doses da vacina quadrivalente contra o HPV tipos 6, 11, 16 e 18 (Gardasil ou Silgard), designadas de seguida por vacina qHPV, podem receber 3 doses de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.

A segurança e eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em crianças com menos de 9 anos de idade não foram estabelecidas.

A segurança e eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em mulheres com 27 anos de idade ou mais não foram estudadas.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (Recombinante) - Reações Adversas

Em 7 ensaios clínicos, os indivíduos receberam Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (substancia ativa) no dia da inclusão e aproximadamente 2 e 6 meses depois. A segurança foi avaliada através do cartão de registo da vacinação (VRC) para suporte da vigilância durante 14 dias após cada injeção de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (substancia ativa).

Um total de 15.776 indivíduos receberam Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (substancia ativa) (10.495 indivíduos com idade entre os 16 e os 26 anos e 5.281 adolescentes com idade entre os 9 e os 15 anos, no momento da inclusão). Poucos indivíduos (0,1%) interromperam devido a reações adversas.

As reações adversas mais frequentemente observadas com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (substancia ativa) foram as que ocorreram no local de injeção (84,8% dos vacinados nos 5 dias seguintes a qualquer sessão de vacinação) e cefaleias (13,2% dos vacinados nos 15 dias seguintes a qualquer vacinação). Estas reações adversas foram normalmente de intensidade ligeira a moderada.

As reações adversas consideradas como, pelo menos, possivelmente relacionadas com a vacinação encontram-se classificadas por frequência.

Tabela 1 - Reações adversas após administração de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (substancia ativa) que ocorreram com uma frequência de, pelo menos, 1,0% em ensaios clínicos:

Classes de sistemas de órgãos

Reações adversas

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias

Tonturas

Doenças gastrointestinais

Naúseas

Perturbações gerais e alterações no local de administração

No local de injeção (dor, tumefação, eritema)

Pirexia, fadiga . No local de injeção prurido, hematoma

Num ensaio clínico com 1.053 adolescentes saudáveis com idade entre os 11-15 anos, a administração concomitante da primeira dose de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (substancia ativa) com uma vacina de reforço combinada contra a difteria , o tétano , a tosse convulsa (acelular) e a poliomielite (inativada) resultou em mais casos notificados de reações no local de injeção (tumefação, eritema), cefaleias e pirexia.

As diferenças observadas foram <10% e na maioria dos indivíduos, os acontecimentos adversos foram notificados com intensidade ligeira a moderada.

Os acontecimentos adversos seguintes foram notificados espontaneamente durante a utilização pósaprovação da vacina qHPV e podem também ser observados na experiência pós-comercialização com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (substancia ativa). A experiência de segurança pós-comercialização da vacina qHPV é relevante para Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (substancia ativa) uma vez que as vacinas contêm proteínas L1 de HPV de 4 dos mesmos tipos de HPV.

Uma vez que estes acontecimentos foram notificados espontaneamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar com precisão a sua frequência ou estabelecer, para todos os acontecimentos, uma relação causal com a exposição à vacina.

Celulite no local de injeção.

Púrpura trombocitopénica idiopática, linfadenopatia.

Reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas/anafilatoides, broncospasmo e urticaria.

Encefalomielite aguda disseminada, síndrome de Guillain-Barré , síncope por vezes acompanhada de movimentos tónico-clónicos.

Vómitos.

Artralgia, mialgia.

Astenia, calafrios, mal-estar.

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (Recombinante): Interações medicamentosas

A segurança e imunogenicidade em indivíduos que tinham recebido imunoglobulinas ou produtos derivados do plasma nos 3 meses anteriores à vacinação não foram estudadas nos ensaios clínicos.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 pode ser administrado concomitantemente com uma vacina de reforço combinada contendo, além de difteria (d) e tétano (T), tosse convulsa (acelular) (Pa) e/ou poliomielite (inativada) (VIP) (vacinas TdPa, Td-VIP, TdPa-VIP) sem interferência significativa na resposta de anticorpos a qualquer um dos componentes de uma destas vacinas. Isto tendo como base os resultados de um ensaio clínico em que uma vacina combinada TdPa-VIP foi administrada concomitantemente com a primeira dose de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.

Nos ensaios clínicos, 60,2% das mulheres com idade entre os 16 e os 26 anos, que receberam Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58, utilizavam contracetivos hormonais durante o período de vacinação dos ensaios clínicos. O uso de contracetivos hormonais não pareceu afetar as respostas imunitárias específicas de tipo ao Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (Recombinante): Precauções

A decisão de vacinar um indivíduo deve ter em consideração o risco de exposição prévia ao HPV e o benefício potencial da vacinação.

Tal como acontece com todas as vacinas injetáveis, deverá estar sempre prontamente disponível tratamento médico apropriado e monitorização em caso da ocorrência rara de reações anafiláticas após a administração da vacina.

Pode surgir síncope (desmaio), por vezes associada a queda, após ou mesmo antes, de qualquer vacinação, especialmente em adolescentes como uma resposta psicogénica à injeção por agulha. Isto pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos como distúrbios visuais transitórios, parestesia e movimentos tónico-clónicos dos membros durante a recuperação. Por este motivo, as pessoas vacinadas devem ficar sob observação durante aproximadamente 15 minutos após a administração da vacina. É importante que sejam implementados procedimentos que evitem lesões por síncope.

A vacinação deve ser adiada em indivíduos com uma situação aguda de doença febril grave. Contudo, a presença de uma infeção ligeira, como uma infeção do trato respiratório superior ou febre de baixa temperatura, não é uma contraindicação para a vacinação.

Tal como acontece com qualquer vacina, a vacinação com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 poderá não resultar na proteção de todos os recetores da vacina.

A vacina apenas protegerá contra as patologias provocadas pelos tipos de HPV presentes na vacina. Consequentemente, devem continuar a ser tomadas as precauções apropriadas contra doenças de transmissão sexual.

A vacina destina-se apenas a utilização profilática e não tem qualquer efeito nas infeções ativas por HPV ou na doença clínica estabelecida. A vacina não demonstrou ter um efeito terapêutico. Consequentemente, a vacina não se destina a ser utilizada no tratamento do cancro do colo do útero, cancro da vulva, cancro da vagina e cancro do ânus, das lesões displásicas cervicais, vulvares e vaginais de alto grau ou das verrugas genitais. Também não se destina à prevenção da progressão de outras lesões estabelecidas relacionadas com o HPV.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 não previne lesões causadas por um tipo de HPV presente na vacina, em indivíduos infetados com esse tipo de HPV, no momento da vacinação.

A vacinação não substitui o rastreio do cancro do colo do útero de rotina. Dado que nenhuma vacina é 100% efetiva e que o Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 não proporciona proteção contra todos os tipos de HPV ou contra infeções por HPV existentes no momento da vacinação, o rastreio do cancro do colo do útero mantém-se criticamente importante e deverão ser seguidas as recomendações locais.

Não há dados sobre a utilização de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em indivíduos com resposta imunitária deficiente. Os dados de segurança e de imunogenicidade da vacina qHPV foram avaliados em indivíduos com idade entre os 75 e os 12 anos que se sabe estarem infetados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).

Os indivíduos com resposta imunitária deficiente devida quer à utilização de terapêutica imunossupressora potente, quer a defeito genético, infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), ou outras causas, poderão não ter resposta à vacina.

Esta vacina deve ser administrada com precaução a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer perturbação da coagulação pois pode ocorrer uma hemorragia após uma administração intramuscular nestes indivíduos.

Estão em curso estudos de seguimento a longo prazo para determinar a duração da proteção.

Não há dados de segurança, imunogenicidade ou eficácia que sustentem a intercambialidade de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 com as vacinas bivalente ou quadrivalente contra o HPV.

Uma quantidade elevada de dados em mulheres grávidas (mais de 1000 gravidezes expostas) indica ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.

Os estudos em animais não indicam toxicidade reprodutiva. Contudo, estes dados são considerados insuficientes para recomendar a utilização de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 durante a gravidez. A vacinação deve ser adiada até ao final da gravidez.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 pode ser utilizado durante a amamentação.

Um total de 92 mulheres estava a amamentar durante o período de vacinação dos ensaios clínicos de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Nestes ensaios, a imunogenicidade da vacina foi comparável entre as mães que amamentavam e as mulheres que não amamentavam. Adicionalmente, o perfil de acontecimentos adversos para as mulheres que amamentavam foi comparável com o das mulheres na população global de segurança. Não houve acontecimentos adversos graves relacionados com a vacina notificados em lactentes que foram amamentados durante o período de vacinação.

Não estão disponíveis dados no ser humano sobre o efeito de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 na fertilidade. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos na fertilidade.

Os efeitos de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Contudo, alguns dos efeitos mencionados no item "Reações Adversas" podem afetar temporariamente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Vacina Papilomavírus Humano 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (Recombinante): Ação da substância no organismo

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, vacinas contra o Papilomavírus humano, código ATC: J07BM03.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 é uma vacina nonavalente recombinante não infecciosa, com adjuvante. É preparada a partir de partículas tipo vírus (VLPs) altamente purificadas da proteína principal da cápside L1, dos mesmos quatro tipos de HPV (tipos 6, 11, 16, 18) presentes na vacina qHPV, Gardasil ou Silgard e de 5 tipos adicionais de HPV (tipos 31, 33, 45, 52, 58).

Tem o mesmo adjuvante amorfo de sulfato de hidroxifosfato de alumínio que a vacina qHPV. As VLPs não podem infetar as células, reproduzir-se ou provocar doença. Pensa-se que a eficácia das vacinas VLP L1 é mediada pelo desenvolvimento de uma resposta imunitária humoral.

Com base em estudos epidemiológicos, estima-se que Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 proteja contra os tipos de HPV responsáveis por aproximadamente: 90% dos casos de cancro do colo do útero, mais de 95% dos casos de adenocarcinoma in situ (AIS), 75-85% dos casos de neoplasia intra-epitelial cervical de alto grau (CIN2/3), 85-90% dos casos de cancro da vulva, 90-95% dos casos de neoplasia intra-epitelial vulvar de alto grau (VIN2/3), 80-85% de casos de cancro da vagina, 75-85% de casos de neoplasia intra-epitelial vaginal de alto grau (VaIN 2/3), 90-95% de casos de cancro do ânus, 85-90% dos casos de neoplasia intraepitelial anal de alto grau (AIN 2/3), associados ao HPV, e 90% dos casos de verrugas genitais.

A eficácia foi avaliada em 6 ensaios clínicos de Fase II e III, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por placebo, num total de 28.413 indivíduos (20.541 raparigas e mulheres dos 16 aos 26 anos de idade, 4.055 rapazes e homens dos 16 aos 26 anos de idade, 3.817 mulheres dos 24 aos 45 anos de idade). A vacina qHPV foi eficaz na redução de incidência de CIN (de qualquer grau incluindo CIN 2/3), AIS, verrugas genitais, VIN 2/3 e VaIN 2/3 associados aos tipos 6, 11,16 ou 18 de HPV da vacina nas raparigas e mulheres que eram PCR negativas e seronegativas no momento de inclusão Tabela 2). A vacina qHPV foi eficaz na redução de incidência de verrugas genitais associadas aos tipos 6 e 11 de HPV da vacina, em rapazes e homens que eram PCR negativos e seronegativos no momento de inclusão.

A eficácia contra a neoplasia intra-epitelial do pénis/perineal/perianal (PIN) de grau 1/2/3 ou cancro do pénis/perineal/perianal não foi demonstrada uma vez que o número de casos foi muito limitado para obter uma significância estatística (Tabela 2). A vacina qHPV foi eficaz na redução da incidência de neoplasia intra-epitelial anal (AIN) de graus 2 e 3 associada aos tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV nos rapazes e homens que eram PCR negativos e seronegativos no momento de inclusão (Tabela 2).

Tabela 2 - Análise de eficácia da vacina qHPV na população PPE* para os tipos de HPV da vacina:

*A população PPE (população por-protocolo) consistiu nos indivíduos que receberam as 3 doses de vacina no período de 1 ano após a inclusão no estudo, não tiveram desvios significativos ao protocolo do estudo e não tiveram exposição prévia (PCR negativos e seronegativos) ao(s) tipo(s) relevante(s) de HPV (tipos 6, 11, 16 e 18), antes da dose 1 e até 1 mês após a dose 3 (Mês 7).
Análises de ensaios clínicos combinados foram prospetivamente planeadas e incluiram a utilização de critérios de inclusão de estudo similares.
N = Número de indivíduos com, pelo menos, uma visita de seguimento após o Mês 7.
IC = Intervalo de confiança.
**Os indivíduos foram seguidos até 4 anos (mediana 3,6 anos).
***Duração da mediana de acompanhamento foi de 2,4 anos.
****Duração da mediana de acompanhamento foi de 2,15 anos.

A eficácia da vacina qHPV em mulheres dos 24 aos 45 anos de idade foi avaliada num ensaio clínico de Fase III, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo, (Protocolo 019, FUTURE III), num total de 3.817 mulheres.

Na população PPE, a eficácia da vacina qHPV contra a incidência combinada de infeção persistente, verrugas genitais, lesões vaginais e vulvares, CIN de qualquer grau, AIS e cancro do colo do útero associados aos tipos 6, 11, 16 ou 18 de HPV foi de 88,7% (IC de 95%: 78,1; 94,8). A eficácia da vacina qHPV contra a incidência combinada de infeção persistente, verrugas genitais, lesões vaginais e vulvares, CIN de qualquer grau, AIS e cancro do colo do útero associados aos tipos 16 ou 18 de HPV foi de 84,7% (IC de 95%: 67,5; 93,7).

Um grupo de indivíduos está atualmente a ser seguido durante 10 a 14 anos após a vacinação com a vacina qHPV, para monitorização de segurança, imunogenicidade e proteção contra as doenças genitais associadas aos tipos 6/11/16/18 de HPV.

A persistência da resposta de anticorpos (após a dose 3) foi observada durante 10 anos em adolescentes que tinham 9-15 anos de idade no momento da vacinação; durante 9 anos em mulheres que tinham 16-23 anos de idade no momento de vacinação; durante 6 anos nos homens que tinham 16-26 anos de idade no momento da vacinação e durante 8 anos nas mulheres que tinham 24-45 anos de idade no momento da vacinação.

No estudo de extensão a longo prazo em mulheres dos 16-23 anos de idade vacinadas com qHPV no ensaio clínico de base (n=1984), não foram observados casos de doenças por HPV (casos de CIN de alto grau associados aos tipos 6/11/16/18 do HPV) até aproximadamente 10 anos. Neste estudo, foi estatisticamente demonstrada uma proteção com a duração até aproximadamente 8 anos.

Nos estudos de extensão a longo prazo dos ensaios clínicos, foi observada proteção clínica após a dose 3 na população PPE.

A população PPE incluiu indivíduos que receberam as 3 doses de vacina no período de 1 ano após a inclusão no ensaio e não tiveram desvios significativos ao protocolo do estudo e que eram seronegativos ao(s) tipo(s) relevante(s) de HPV (tipos 6, 11, 16 e 18), antes da dose 1 e, entre os indivíduos com 16 ou mais anos de idade à data de inclusão no ensaio clínico de base, eram PCR negativos aos tipo(s) relevante(s) de HPV antes da dose 1 e até 1 mês após a dose 3 (Mês 7).

Nestes estudos de extensão dos ensaios clínicos, não foram observados casos de neoplasia intra-epitelial de alto grau nem casos de verrugas genitais em indivíduos que receberam a vacina qHPV no ensaio clínico de base ao longo de 10,7 anos em raparigas (n=369) e 10,6 anos em rapazes (n=326), que tinham 9-15 anos de idade no momento da vacinação (mediana de seguimento de 10,0 e 9,9 anos, respetivamente); ao longo de 9,6 anos em homens (n=918), que tinham 16-26 anos de idade no momento da vacinação (mediana de seguimento de 8,5 anos) e ao longo de 8,4 anos em mulheres (n=684), que tinham 24-45 anos de idade no momento da vacinação (mediana de seguimento de 7,2 anos).

Foi realizado um estudo documentando a segurança e a imunogenicidade da vacina qHPV em 126 indivíduos infetados pelo VIH, com idades entre os 7 e os 12 anos, com nível basal percentual de CD4 ≥15 e no mínimo 3 meses de terapia antiretroviral altamente ativa (HAART) para indivíduos com uma percentagem de CD4<25 (dos quais 96 receberam a vacina qHPV). A seroconversão para todos os quatros antigénios ocorreu em mais do que 96% dos indivíduos. Os Títulos Médios Geométricos (GMTs) foram um pouco mais baixos do que os observados em indivíduos não infetados pelo VIH com a mesma idade, em outros estudos. A relevância clínica da resposta inferior é desconhecida. O perfil de segurança foi semelhante ao dos indivíduos não infetados pelo VIH em outros estudos. A percentagem de CD4 ou o RNA do VIH plasmático não foram afetados pela vacinação.

A eficácia e/ou imunogenidade de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 foram avaliadas em oito ensaios clínicos. Os ensaios clínicos para avaliar a eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 contra placebo não eram aceitáveis, uma vez que a vacinação contra o HPV está recomendada e implementada em muitos países para proteção contra a infeção e doença por HPV. Deste modo, o estudo clínico principal (Protocolo 001) avaliou a eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 utilizando a vacina qHPV como comparador.

A eficácia contra os tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV foi essencialmente avaliada utilizando uma estratégia de bridging que demonstrou imunogenicidade comparável (medida por Títulos Médios Geométricos [GMTs]) de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em comparação com a vacina qHPV (Protocolo 001, Protocolo 009/GDS01C e Protocolo 020/GDS07C).

No estudo principal, Protocolo 001, a eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 contra os tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV foi avaliada comparativamente com a vacina qHPV em mulheres dos 16 aos 26 anos de idade (N=14.204: 7.099 vacinadas com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58; 7.105 vacinadas com a vacina qHPV).

O Protocolo 002 avaliou a imunogenicidade de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em raparigas e rapazes dos 9 aos 15 anos de idade e em mulheres dos 16 aos 26 anos de idade (N=3.066: 1.932 raparigas, 666 rapazes e 468 mulheres foram vacinados com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58).

O Protocolo 003 avaliou a imunogenicidade de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em homens dos 16 aos 26 anos de idade e mulheres dos 16 aos 26 anos de idade (1.103 homens heterossexuais [HM], 313 homens com atividade sexual com outros homens [MSM] e 1.099 mulheres, foram vacinados com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58).

Os Protocolos 005 e 007 avaliaram a administração concomitante de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 com vacinas de rotina recomendadas em raparigas e rapazes dos 11 aos 15 anos de idade (N=2.295).

O Protocolo 006 avaliou a administração de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em raparigas e mulheres dos 12 aos 26 anos de idade previamente vacinadas com a vacina qHPV (N=921, 615 vacinadas com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 e 306 vacinadas com placebo).

O Protocolo 009/GDS01C avaliou a imunogenicidade de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em raparigas dos 9 aos 15 anos de idade (N=600, 300 vacinadas com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 e 300 vacinadas com a vacina qHPV).

O Protocolo 020/GDS07C avaliou a imunogenicidade de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em homens dos 16 aos 26 anos de idade (N=500, 249 vacinados com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 e 251 vacinados com a vacina qHPV).

O Protocolo 010 avaliou a imunogenicidade da administração de 2 doses de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em raparigas e rapazes dos 9 aos 14 anos de idade e a imunogenicidade da administração de 3 doses de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em raparigas dos 9 aos 14 anos de idade e em mulheres dos 16 aos 26 anos de idade (N=1.518; 753 raparigas; 451 rapazes e 314 mulheres).

A comparação de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 com a vacina qHPV no que respeita aos tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV foi realizada numa população de mulheres dos 16 aos 26 anos de idade no Protocolo 001, em raparigas dos 9 aos 15 anos de idade no Protocolo 009/GDS01C e em homens dos 16 aos 26 anos de idade no Protocolo 020/GDS07C.

Foi realizada uma análise estatística de não-inferioridade ao Mês 7 comparando os níveis de GMTs por cLIA de anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti HPV16 e anti-HPV 18 entre indivíduos vacinados com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 e indivíduos vacinados com Gardasil. As respostas imunitárias medidas por GMT para Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 foram não inferiores às respostas imunitárias para Gardasil (Tabela 3).

Nos ensaios clínicos, 98,2% a 100% dos indivíduos que foram vacinados com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 tornaram-se seropositivos para anticorpos contra todos os 9 tipos da vacina ao Mês 7, em todos os grupos etários.

Tabela 3 - Comparação das respostas imunitárias (com base em cLIA) entre Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 e a vacina qHPV para os tipos 6, 11, 16, 18 de HPV na população PPI* de raparigas dos 9 aos 15 anos de idade e mulheres e homens dos 16 aos 26 anos de idade:

*A população PPI consistiu nos indivíduos que receberam as três doses da vacina nos intervalos pré-definidos, não tiveram desvios significativos ao protocolo do estudo, cumpriram os critérios pré-definidos para o intervalo entre a consulta do Mês 6 e do Mês 7, eram seronegativos ao(s) tipo(s) relevante(s) de HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da dose 1 e, entre as mulheres dos 16 aos 26 anos de idade, eram PCR negativas aos tipo(s) relevante(s) de HPV, antes da dose 1 até um mês após a dose 3 (Mês 7).
§mMU= unidades mili-Merck.
¶valor de p <0,001.
#A demonstração de não-inferioridade requer que o limite inferior do IC de 95% do rácio de GMT fosse superior a 0,67.
IC= Intervalo de Confiança.
GMT= Títulos Médios Geométricos.
cLIA= Imunoensaio Competitivo baseado em Luminex.
N= Número de indivíduos aleatorizados no respetivo grupo de vacinação que receberam pelo menos uma injeção.
n= Número de indivíduos que contribuíram para a análise.

A eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em mulheres dos 16 aos 26 anos de idade foi avaliada num ensaio clínico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por comparador ativo (Protocolo 001) que incluiu um total de 14.204 mulheres (Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 = 7.099; vacina qHPV = 7.105). Os indivíduos foram seguidos até 67 meses após a dose 3 com uma duração mediana de seguimento de 43 meses após a dose 3.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 foi eficaz na prevenção de infeção persistente e doença associada aos tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV (Tabela 4). Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 também reduziu a incidência de alterações no teste de Papanicolaou, procedimentos genitais externos e ao colo do útero (ex: biopsias) e procedimentos de terapêutica definitiva do colo do útero associados aos tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV (Tabela 4).

Tabela 4 - Análise de eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 contra os tipos 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV na população PPE‡ de mulheres dos 16 aos 26 anos de idade:

A população PPE consistiu nos indivíduos que receberam as 3 doses de vacina no período de 1 ano após a inclusão no estudo, não tiveram desvios significativos do protocolo do estudo e sem exposição prévia (PCR negativos e seronegativos) ao(s) tipo(s) relevante(s) de HPV (tipos 31, 33, 45, 52 e 58), antes da dose 1 e mantiveram-se PCR negativos ao(s) tipo(s) relevante(s) de HPV até 1 mês após a dose 3 (Mês 7).
N= Número de indivíduos aleatorizados no respetivo grupo de vacinação que receberam pelo menos uma injeção.
n= Número de indivíduos que contribuíram para a análise.
§Infeção persistente detetada em amostras de duas ou mais visitas consecutivas com um intervalo de 6 meses (±1 mês).
¶Infeção persistente detetada em amostras de três ou mais visitas consecutivas com um intervalo de 6 meses (±1 mês).
#Teste de Papanicolaou.
IC= Intervalo de confiança.
ASC-US= Células escamosas atípicas de significado indeterminado.
HR= Alto risco.
* Número de indivíduos com, pelo menos, uma visita de seguimento após o Mês 7.
** Os indivíduos foram seguidos até aos 67 meses após a dose 3 (mediana 43 meses após a dose 3).
α Não foram diagnosticados casos de cancro do colo do útero, VIN2/3, cancros da vulva e vagina na população PPE.
† Excisão eletrocirúrgica em Ansa (LEEP) ou conização.

Uma vez que a eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 não pode ser avaliada contra placebo, foram realizadas as seguintes análises exploratórias.

A eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 contra CIN2 e mais grave associadas aos tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV comparada à vacina qHPV foi 94,4% (IC de 95% 78,8; 99,0) com 2/5.952 versus 36/5.947 casos.

A eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 contra CIN 3 associada aos tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV comparada com a vacina qHPV foi de 100% (IC de 95% 46,3; 100,0) com 0/5.952 versus 8/5.947 casos.

A eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 na biopsia do colo do útero associada aos tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 comparada com a vacina qHPV foi de 95,9% (IC de 95% 92,7; 97,9) com 11/6.016 versus 262/6.018 casos. A eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 na terapêutica definitiva do colo do útero (incluindo Procedimento de Eletro-Excisão em Ansa [LEEP] ou conização) associada aos tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV comparada com a vacina qHPV foi 90,7% (IC de 95% 76,3; 97,0) com 4/6.016 versus 43/6.018 casos.

Imunogenicidade: O título mínimo de anti-HPV que confere eficácia protetora não foi determinado. Foram utilizados imunoensaios tipo-específicos, com padrões específicos de cada tipo para avaliar a imunogenidade a cada tipo de HPV da vacina. Estes ensaios mediram anticorpos contra epitopos neutralizantes para cada tipo de HPV. As escalas para estes ensaios são únicas para cada tipo de HPV; assim, as comparações entre tipos e com outros ensaios não são apropriadas.

Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 induziu respostas robustas anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 e anti-HPV 58 medidas ao Mês 7, nos Protocolos 001, 002, 005, 007 e no Protocolo 009/GDS01C (Tabela 5). Nos ensaios clínicos, 99,6% a 100% dos indivíduos vacinados com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 tornaram-se seropositivos para anticorpos contra todos os 9 tipos da vacina ao Mês 7, em todos os grupos avaliados.

Os níveis de GMTs foram mais elevados nas raparigas e rapazes que nas mulheres dos 16 aos 26 anos de idade e mais elevados nos rapazes que nas raparigas e mulheres.

Tabela 5 - Resumo dos Títulos Médios Geométricos de anti-HPV por cLIA na população PPI* no Mês 7:

*A população PPI consistiu nos indivíduos que receberam as três doses da vacina nos intervalos de dias pré-definidos, não tiveram desvios significativos ao protocolo do estudo, cumpriram os critérios pré-definidos para o intervalo entre a consulta do Mês 6 e do Mês 7, eram seronegativos ao(s) tipo(s) relevante(s) de HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da dose 1 e, entre as mulheres dos 16 aos 26 anos de idade, eram PCR negativas aos tipo(s) relevante(s) de HPV, antes da dose 1 até um mês após a dose 3 (Mês 7).
§mMU= unidades mili-Merck.
cLIA= Imunoensaio Competitivo baseado em Luminex.
IC= Intervalo de confiança.
GMT= Títulos Médios Geométricos.
N= Número de indivíduos aleatorizados no respetivo grupo de vacinação que receberam pelo menos uma injeção.
n= Número de indivíduos que contribuíram para a análise.

As respostas anti-HPV ao Mês 7 entre raparigas/rapazes dos 9 aos 15 anos de idade foram comparáveis às respostas anti-HPV nas mulheres dos 16 aos 26 anos de idade na base de dados combinada de estudos de imunogenicidade para Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.

A eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em raparigas e rapazes dos 9 aos 15 anos de idade é inferida com base neste bridging de imunogenicidade.

No Protocolo 003, os GMTs de anticorpos anti-HPV ao Mês 7 entre os rapazes e homens (HM) dos 16 aos 26 anos de idade foram comparáveis com os GMTs de anticorpos anti-HPV entre raparigas e mulheres dos 16 aos 26 anos de idade para os tipos de HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Foi também observada imunogenicidade elevada em homens MSM dos 16 aos 26 anos de idade, apesar de ser inferior à dos homens HM, similarmente à vacina qHPV. No Protocolo 020/GDS07C, os GMTs de anticorpos anti-HPV ao Mês, 7 entre os rapazes e homens (HM) dos 16 aos 26 anos de idade foram comparáveis com os GMTs de anticorpos anti-HPV entre rapazes e homens (HM) dos 16 aos 26 anos de idade, vacinados com qHPV para os tipos de HPV 6, 11, 16 e 18. Estes resultados suportam a eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 na população masculina.

Não foram realizados estudos em mulheres com mais de 26 anos de idade. Em mulheres dos 27 aos 45 anos de idade, é esperada a eficácia de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 para os 4 tipos originais, tendo por base: (1) eficácia elevada da vacina qHPV em mulheres dos 16 aos 45 anos de idade e (2) imunogenicidade comparável de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 e vacina qHPV em raparigas e mulheres dos 9 aos 26 anos de idade.

A persistência da resposta imunitária após um esquema completo de vacinação com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 está a ser estudada num subgrupo de indivíduos que serão seguidos até pelo menos 10 anos após a vacinação, para avaliação de segurança, imunogenicidade e efetividade.

Em raparigas e rapazes dos 9 aos 15 anos de idade (Protocolo 002), a persistência da resposta de anticorpos foi demonstrada durante pelo menos 3 anos; dependendo do tipo de HPV, 93 a 99% dos indivíduos foram seropositivos.

Nas mulheres dos 16 aos 26 anos de idade (Protocolo 001), a persistência da resposta de anticorpos foi demonstrada durante pelo menos 3,5 anos; dependendo do tipo de HPV, 78-98% dos indivíduos foram seropositivos. A eficácia foi mantida em todos os indivíduos independentemente do seu nível de seropositividade para qualquer tipo de HPV da vacina até ao final do estudo (até 67 meses após a dose 3; duração da mediana de seguimento de 43 meses após a dose 3).

Os GMTs para os tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV foram numericamente comparáveis em indivíduos que receberam a vacina qHPV ou Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 durante, pelo menos, 3,5 anos.

O Protocolo 006 avaliou a imunogenicidade de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em 921 raparigas e mulheres (dos 12 aos 26 anos de idade) que tinham sido previamente vacinadas com a vacina qHPV. Para indivíduos que foram vacinados com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 após terem sido vacinados com 3 doses da vacina qHPV, houve um intervalo de pelo menos 12 meses entre o fim do esquema de vacinação com a vacina qHPV e o início de vacinação com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 com um esquema de 3 doses (o intervalo variou aproximadamente de 12 a 36 meses).

A seropositividade aos tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 de HPV na população por-protocolo variou de 98,3 a 100% no Mês 7, nos indivíduos que foram vacinados com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58. Os GMTs para os tipos 6, 11, 16, 18 de HPV foram mais elevados que na população que não tinha sido previamente vacinada com a vacina qHPV em outros estudos, enquanto os GMTs para os tipos 31, 33, 45, 52 e 58 foram inferiores. O significado clínico desta observação não é conhecido.

Um mês após a administração da última dose do esquema atribuído, entre 97,9% e 100% dos indivíduos entre todos os grupos tornaram-se seropositivos para os anticorpos contra os 9 tipos de HPV da vacina. Os GMTs foram mais elevados em raparigas e rapazes que receberam 2 doses de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (tanto aos 0, 6 meses como aos 0, 12 meses) do que em raparigas e mulheres dos 16 aos 26 anos de idade que receberam 3 doses de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 (aos 0, 2, 6 meses), para cada um dos 9 tipos de HPV da vacina. Com base neste bridging de imunogenicidade, inferiu-se a eficácia do esquema de 2 doses de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em raparigas e rapazes dos 9 aos 14 anos de idade.

No mesmo estudo, em raparigas e rapazes dos 9 aos 14 anos de idade, um mês após a administração da última dose da vacina, os GMTs foram numericamente mais baixos para alguns tipos de HPV da vacina após um esquema de 2 doses do que após um esquema de 3 doses (isto é, os tipos 18, 31, 45 e 52 após 0, 6 meses e tipo 45 de HPV após 0, 12 meses). A relevância clínica destes dados é desconhecida.

A duração da proteção de um esquema de 2 doses de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 não foi estabelecida.

Não foram realizados estudos específicos com Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 em mulheres grávidas. A vacina qHPV foi utilizada como um controlo ativo durante o programa de desenvolvimento clínico para Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.

Durante o programa de desenvolvimento clínico de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58, 2.586 mulheres (1.347 no grupo de Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 vs. 1.239 no grupo da vacina qHPV) notificaram pelo menos uma gravidez. Os tipos de alterações ou proporção de gravidezes com um resultado adverso nos indivíduos que receberam Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 ou nos indivíduos que receberam a vacina qHPV foram comparáveis e consistentes com a população geral.

Não aplicável.

Um estudo de toxicidade de dose repetida em ratos, que incluiu uma avaliação de toxicidade de dose única e tolerância local, não revelou riscos especiais para o ser humano.

O Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 administrado a ratos do sexo feminino não teve efeito no desempenho sexual, fertilidade ou desenvolvimento embrionário/fetal.

O Vacina Contra Papilomavírus Humano (HPV) dos Tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58 administrado a ratos do sexo feminino não teve efeito no desenvolvimento, comportamento, capacidade de reprodução ou fertilidade dos descendentes. Os anticorpos contra os 9 tipos de HPV foram transferidos para os descendentes durante a gestação e o aleitamento.

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