Aprepitanto

Aprepitanto, em associação com outros antieméticos, é indicado para a prevenção de náuseas e vômitos agudos e tardios associados a ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia antineoplásica altamente e moderadamente emetogênica.

Aprepitanto é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Aprepitanto não deve ser administrado concomitantemente com pimozida , terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais.

Aprepitanto é administrado por 3 dias como parte de um esquema que inclui um corticosteroide e um antagonista da 5-HT3. A dose recomendada de Aprepitanto é de 125 mg por via oral (VO) 1 hora antes da quimioterapia (1º dia) e 80 mg/dia na manhã do 2º e do 3º dia.

Nos estudos clínicos, foi utilizado o seguinte esquema para prevenção de náuseas e vômitos associados a quimioterapia altamente emetogênica:

Posologia recomendada para prevenção de náuseas e vômitos associados a quimioterapia moderadamente emetogênica:

Veja "Interações medicamentosas" para mais informações sobre a administração de Aprepitanto com corticosteroides.

Veja a bula completa para a administração concomitante com outros antieméticos.

Aprepitanto pode ser tomado com ou sem alimentos.

Não é necessário ajustar a dose para idosos.

Não é necessário ajustar a dose de acordo com o sexo ou a raça.

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min) ou pacientes com doença renal em estágio terminal submetidos a hemodiálise .

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (escore de Child-Pugh de 5 a 9). Não existem dados clínicos para pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh >9).

Após a administração oral de uma dose única de Aprepitanto, a AUC _0-24hr e C _máx do aprepitanto são 9% e 17% mais altas, respectivamente, em mulheres do que em homens, enquanto a meia-vida do aprepitanto é cerca de 25% menor em mulheres do que em homens e o T _máx é aproximadamente o mesmo. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas, portanto não há necessidade de ajustar a dose de Aprepitanto de acordo com o sexo.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg 1x/dia do 2º ao 5º dia, a AUC _0-24h do aprepitanto foi 21% e 36% mais alta no 1 ^o e no 5º dia, respectivamente, em idosos (> 65 anos de idade) em comparação com adultos mais jovens.

A C _máx foi 10% e 24% mais alta no 1 ^o e no 5 ^o dia, respectivamente, em idosos em comparação com adultos mais jovens. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas, portanto não há necessidade de ajustar a dose de Aprepitanto para pacientes idosos.

A farmacocinética de Aprepitanto ainda não foi avaliada em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto, a AUC _0-24h é cerca de 25% e 29% mais alta em hispânicos do que em caucasianos e negros, respectivamente, enquanto a C _máx é 22% e 31% mais alta em hispânicos em comparação com caucasianos e negros, respectivamente. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas, portanto não é necessário ajustar a dose de Aprepitanto de acordo com a raça.

O Índice de Massa Corpórea (IMC) não apresentou efeito clinicamente relevante para a farmacocinética do aprepitanto.

Aprepitanto foi bem tolerado em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Após a administração de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1 ^o dia e 80 mg 1x/dia no 2 ^o e no 3 ^o dia a pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a AUC _0-24h do aprepitanto foi 11% e 36% mais baixa no 1 ^o e no 3 ^o dia, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis que receberam o mesmo esquema. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC _0-24h do aprepitanto foi 10% e 18% mais alta no 1 ^o e no 3 ^o dia, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis tratados com o mesmo esquema. Essas diferenças de AUC _0-24h não são consideradas clinicamente significativas, portanto não é necessário ajustar a dose de Aprepitanto para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Não há dados clínicos nem farmacocinéticos para pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child- Pugh >9).

Foi administrada uma dose única de 240 mg de Aprepitanto a pacientes com insuficiência renal grave (ClCr <30 ml/min) e a pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) que necessitam de hemodiálise.

Em pacientes com insuficiência renal grave, a AUC0-∞ do aprepitanto total (livre e ligado à proteína) diminuiu 21% e a C _máx diminuiu 32% em relação a indivíduos saudáveis. Em pacientes com DRET submetidos a hemodiálise, a AUC0-∞ do aprepitanto total diminuiu 42% e a C _máx reduziu 32%.

Por causa de pequenas reduções na taxa de ligação a proteínas do aprepitanto em pacientes com doença renal, a AUC do fármaco livre farmacologicamente ativo não sofreu alteração significativa em pacientes com insuficiência renal em comparação com indivíduos saudáveis. A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a administração não apresentou efeito significativo sobre a farmacocinética do aprepitanto; menos de 0,2% da dose foi recuperada no dialisado.

Não é necessário ajustar a dose de Aprepitanto para pacientes com insuficiência renal grave ou pacientes com DRET submetidos a hemodiálise.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O perfil de segurança geral do aprepitanto foi avaliado em cerca de 6.500 indivíduos.

Em 2 estudos clínicos bem controlados em pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica altamente emetogênica, 544 pacientes foram tratados com aprepitanto no 1 ^o ciclo da quimioterapia, dos quais 413 continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia.

Aprepitanto foi administrado com ondansetrona e dexametasona (esquema com aprepitanto) e, em geral, foi bem tolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesses estudos clínicos foi descrita como de intensidade leve a moderada.

No 1 ^o ciclo foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por aproximadamente 17% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com cerca de 13% dos que receberam a terapia-padrão. O aprepitanto foi descontinuado em consequência de experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por 0,6% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com 0,4% dos que receberam a terapia-padrão.

As experiências adversas relacionadas ao medicamento mais comumente observadas em pacientes tratados com o esquema com o aprepitanto e em maior incidência do que as da terapia-padrão foram: soluços (4,6%), astenia/fadiga (2,9%), ALT elevada (2,8%), constipação (2,2%), cefaleia (2,2%) e anorexia (2,0%).

Em um estudo clínico adicional ativamente controlado com 1169 pacientes recebendo o esquema de 3 dias com aprepitanto VO e QAE, o perfil de eventos adversos foi similar ao observado em outros estudos de QAE com esquema de 3 dias com aprepitanto VO.

Em um estudo clínico bem controlado em pacientes tratados com quimioterapia antineoplásica moderadamente emetogênica, 438 pacientes foram tratados com aprepitanto no 1 ^o ciclo da quimioterapia, dos quais 385 continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. Aprepitanto foi administrado com ondansetrona e dexametasona (esquema com aprepitanto) e, em geral, foi bem tolerado. A maioria das experiências adversas relatadas nesse estudo clínico foi descrita como de intensidade leve a moderada.

No 1 ^o ciclo foram relatadas experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por aproximadamente 21% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com cerca de 20% dos que receberam a terapia-padrão. O aprepitanto foi descontinuado em consequência de experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento por 1,1% dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto em comparação com 0,5% dos que receberam a terapia-padrão.

A experiência adversa relacionada ao tratamento mais comumente relatada em uma incidência maior em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto e em incidência maior do que a da terapia-padrão foi fadiga (2,5%).

As seguintes experiências adversas relacionadas ao medicamento foram observadas em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto a uma incidência maior do que a verificada nos indivíduos que receberam a terapia-padrão:

Comum (≥1/100, <1/10),

Incomum (≥1/1.000, <1/100),

Raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Candidíase, infecção estafilocócica.

Anemia , neutropenia febril.

Anorexia.

Ganho de peso, polidipsia.

Ansiedade .

Desorientação, euforia.

Cefaleia, tontura .

Distúrbio cognitivo, letargia, disgeusia.

Conjuntivite .

Zumbido .

Palpitações.

Bradicardia, distúrbio cardiovascular.

Rubor quente.

Soluços.

Faringite , espirro, tosse , gotejamento pós-nasal, irritação da garganta.

Constipação, diarreia , dispepsia , eructação.

Eructação, náusea, doença do refluxo gastroesofágico , vômitos, dor abdominal, boca seca, flatulência.

Fezes endurecidas, úlcera duodenal perfurada, colite neutropênica, estomatite , distensão abdominal.

Erupções cutâneas, acne .

Reação de fotossensibilidade, hiperidrose , seborréia, lesão cutânea, erupção cutânea prurítica.

Espasmo muscular , fraqueza muscular.

Disúria.

Polaciúria.

Astenia/fadiga.

Dor abdominal, edema , rubor, desconforto torácico, letargia, sede.

ALT elevada, AST elevada.

Fosfatase alcalina elevada, hiperglicemia , hematúria microscópica, hiponatremia , diminuição de peso.

Aumento de diurese, células vermelhas presentes em urina, diminuição de sódio no sangue, diminuição de peso, presença de glicose em urina, diminuição da contagem de neutrófilos.

Os perfis de experiências adversas nas extensões com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia foram, em geral, semelhantes aos observados no 1º ciclo.

Em outro estudo de NVIQ, foi relatada síndrome de Stevens-Johnson como uma experiência adversa séria em um paciente que recebia aprepitanto com quimioterapia antineoplásica.

Doses únicas de 40 mg de Aprepitanto também foram estudadas para a prevenção de náuseas e vômitos no pós-operatórios (NVPO) em pacientes não submetidos à quimioterápicos que receberam anestesia geral balanceada.

Nestes estudos, eventos adversos adicionais que foram reportados em maior incidência do que o comparador ativo (odansentrona) incluem: aumento de ALT, dor abdominal superior, ruídos anormais no intestino, disartria , dispnéia, hipoestesia, insônia , miose, náuseas, alterações sensoriais, desconforto gástrico, acuidade visual reduzida e chiado.

Além disso, dois eventos adversos graves foram reportados nos estudos clínicos de NVPO em pacientes que tomaram uma dose maior de aprepitanto: um caso de constipação e um caso de sub-íleo.

Um caso de angiodema e urticária foi reportado como evento adverso grave em um paciente que recebeu aprepitanto em um estudo não-NVIQ e não-NVPO.

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-comercialização do aprepitanto.

Como estas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, em geral, não é possível estimar de forma confiável suas freqüências ou estabelecer uma relação causal com o medicamento.

Prurido, erupção cutânea, urticária, raramente Síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica.

Reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas.

O aprepitanto é um substrato, um inibidor fraco a moderado (dose-dependente) e um indutor da CYP3A4, além de ser também indutor da CYP2C9.

Por ser um inibidor moderado (125 mg/80 mg) da CYP3A4, o Aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos administrados por via oral que são metabolizados por essa isoenzima caso eles sejam administrados concomitantemente. Em menor extensão, o aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos coadministrados por via intravenosa que são metabolizados através da CYP3A4.

Aprepitanto não deve ser administrado concomitantemente com pimozida , terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição dose-dependente da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais.

Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de Aprepitanto com esses fármacos ou outros que são sabidamente metabolizados pela CYP2C9, como a fenitoína , pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos.

É improvável que ocorra interação de Aprepitanto com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de Aprepitanto com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas.

Em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética da ondansetrona , da granisetrona ou da hidrodolasetrona (o metabólito ativo da dolasetrona ).

Os esquemas de 125 mg de Aprepitanto concomitantemente com 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 80 mg/dia de Aprepitanto concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia aumentaram 2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4, no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de dexametasona devem ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg), para que possa haver exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem Aprepitanto. A dose diária de dexametasona usada em estudos clínicos de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia com Aprepitanto reflete uma redução aproximada de 50% de seu valor.

A administração de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV e VO deve ser reduzida cerca de 25% e 50%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg), para que possa haver exposição de metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem Aprepitanto.

Em estudos clínicos, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4:

Etoposídeo , vinorelbina, docetaxel ifosfamida , ciclofosfamida , irinotecano e paclitaxel .

As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas. É aconselhada precaução e monitoramento de pacientes recebendo estes agentes ou outros agentes quimioterápicos metabolizados primariamente pela CYP3A4. Foram reportados eventos pós-comercialização de neurotoxicidade, um evento adverso potencial da ifosfamida, após coadministração de aprepitanto e ifosfamida .

Em um estudo farmacocinético separado, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) não influenciou a farmacocinética do docetaxel.

Em um estudo farmacocinético separado, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) não influenciou a farmacocinética da vinorelbina.

Administrou-se uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com varfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de Aprepitanto sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina (um substrato da CYP2C9), acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de Aprepitanto.

Em pacientes sob tratamento crônico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por 2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do esquema de 3 dias com Aprepitanto em cada ciclo de quimioterapia.

A administração de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC de tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia, quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de Aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dia.

A administração de cápsulas de 100 mg de aprepitanto uma vez ao dia por 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC de etinilestradiol em 43% e de noretindrona em 8%.

Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona do 1 ^o ao 21 ^o dia junto com Aprepitanto administrado na dose de 125 mg no 8 ^o dia e de 80 mg/dia no 9o e no 10 ^o dia com ondansetrona 32 mg IV no 8 ^o dia e dexametasona oral administrada na dose de 12 mg no 8 ^o dia e 8 mg/dia no 9 ^o , 10 ^o , e 11 ^o dia. No estudo, a AUC de etinilestradiol diminuiu em 19% no 10 ^o dia e houve redução da ordem de 64% nas concentrações de vale de etinilestradiol durante o 9 ^o ao 21 ^o dia.

Embora não haja efeitos do Aprepitanto sobre a AUC de noretindrona no 10 ^o dia, houve uma redução da ordem de 60% nas concentrações de vale de noretindrona entre o 9 ^o e o 21 ^o dias.

A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de Aprepitanto pode ser reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de Aprepitanto, devem ser utilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais (back-up).

Aprepitanto aumentou a AUC de midazolam, um substrato sensível da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no 1º e no 5º dia, respectivamente, quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg de midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os possíveis efeitos do aumento da concentração plasmática de midazolam ou de outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A4 ( alprazolam , triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem administrados concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg).

Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi administrado 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da administração do esquema de três dias de Aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dia. Aprepitanto aumentou a AUC de midazolam em 25% no 4º dia e diminuiu a AUC de midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de Aprepitanto do 1º ao 3º dia. Esses efeitos não são considerados clinicamente importantes. A AUC de midazolam no 15º dia foi semelhante à observada no período basal.

Um estudo adicional foi completado com a administração intravenosa de midazolam e Aprepitanto.

Midazolam 2 mg IV foi administrado 1 hora após a administração oral de uma dose única de Aprepitanto 125 mg. A AUC plasmática de midazolam aumentou em 1,5 vezes. Este efeito não foi considerado clinicamente importante.

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4, portanto a administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitanto.

Consequentemente, deve-se ter cuidado ao administrar Aprepitanto concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol ). A administração concomitante de Aprepitanto com inibidores moderados da CYP3A4 (por exemplo, diltiazem ), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto.

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que são indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina ) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia de Aprepitanto.

Após a administração de dose única de 125 mg de Aprepitanto no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente Aprepitanto com inibidores potentes da CYP3A4.

Após a administração de uma dose única de 375 mg de Aprepitanto no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia de Aprepitanto.

Em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de dose única diária de aprepitanto na forma farmacêutica comprimido, comparável a 230 mg da apresentação cápsula, com 120 mg de diltiazem 3 vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2 vezes da AUC do aprepitanto e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC do diltiazem.

Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente significativas de ECG, frequência cardíaca ou pressão arterial, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem.

A administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido, comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula, com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da C _máx , respectivamente, tanto do aprepitanto como da paroxetina.

Aprepitanto deve ser usado com cautela em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP3A4; alguns agentes quimioterápicos são metabolizados pela CYP3A4. A inibição da CYP3A4 pelo Aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos concomitantes.

A administração concomitante de Aprepitanto com varfarina pode resultar em uma diminuição clinicamente significativa do INR (Razão Normalizada Internacional) do tempo de protrombina. Em pacientes sob tratamento crônico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por 2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do esquema de 3 dias com Aprepitanto em cada ciclo de quimioterapia.

A eficácia dos contraceptivos orais durante e por 28 dias após a administração de Aprepitanto pode ser reduzida. Um método contraceptivo alternativo ou adicional (back-up) deve ser usado durante o tratamento com Aprepitanto e por 1 mês após a última dose de Aprepitanto.

Categoria de risco B.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Aprepitanto deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o possível risco para a mãe e o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O Aprepitanto é excretado no leite de ratas em fase de amamentação. Não se sabe se esse fármaco é excretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e em razão dos possíveis efeitos adversos de Aprepitanto em crianças lactentes, a decisão entre parar a amamentação ou descontinuar a administração do medicamento deve ser tomada levando-se em conta a importância do uso do medicamento para a mãe.

Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Aprepitanto em pacientes pediátricos.

Em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de Aprepitanto em idosos (>65 anos de idade) foram equivalentes às observadas em pacientes mais jovens (<65 anos de idade), portanto não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Aprepitanto na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas relatadas com Aprepitanto podem afetar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas em alguns pacientes. As respostas individuais a Aprepitanto podem variar.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes .

A administração oral de Aprepitanto em combinação com ondansetrona e dexametasona mostrou prevenir náuseas e vômitos agudos e tardios associados a quimioterapia altamente e moderadamente emetogênica em estudos clínicos bem controlados.

Em 2 estudos multicêntricos, randômicos, de grupos paralelos, duplo-cegos e controlados, o esquema com aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 1.094 pacientes tratados com um esquema quimioterápico que incluía cisplatina >70 mg/m ² . Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como gencitabina, etoposídeo , fluorouracila, tartarato de vironelbina, doxorrubicina, ciclofosfamida , paclitaxel ou docetaxel.

O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no 1 ^o dia e 80 mg/dia no 2 ^o e no 3 ^o dia em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 12 mg de dexametasona por via oral (VO) no 1 ^o dia e 8 mg VO de dexametasona 1x/dia do 2 ^o ao 4 ^o dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 20 mg VO de dexametasona no 1 ^o dia e 8 mg VO de dexametasona 2x/dia do 2 ^o ao 4 ^o dia.

Embora tenha sido administrado 32 mg IV de ondansetrona nos estudos clínicos, esta não é mais a dose atualmente recomendada. Consulte a bula de ondansetrona para informações sobre a posologia recomendada.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no 1 ^o ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina), a fase tardia (25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina) e pelo período total (0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina).

Os resultados foram avaliados separadamente para cada estudo e para os 2 estudos combinados. A tabela 1 mostra um resumo dos principais resultados dos estudos da análise combinada.

Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1 ^o ciclo apresentaram resposta completa e proteção completa em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente significativa na resposta completa e na proteção completa em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1 ^o ciclo em comparação com os que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos quando analisados individualmente.

Na análise combinada, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1 ^o ciclo não apresentou vômitos em comparação com os que receberam a terapia-padrão.

Observou-se diferença estatisticamente significativa na ausência de vômitos em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases aguda e tardia do 1 ^o ciclo em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.

Além disso, na análise combinada, independentemente do uso da terapia de resgate, uma parcela significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1 ^o ciclo não apresentou náusea significativa no período total nem na fase tardia em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.

O impacto de náuseas e vômitos na vida cotidiana dos pacientes foi avaliado por meio do IVFE, uma medida de resultado relatada por paciente já validada. Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1 ^o ciclo não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados em cada um dos 2 estudos individualmente.

Na análise combinada, a estimativa do tempo para a primeira êmese após o início do tratamento com cisplatina foi significativamente (p< 0,001) mais alta com o esquema com aprepitanto e a incidência da primeira êmese foi menor no grupo tratado com o esquema com aprepitanto do que no grupo que recebeu terapia-padrão, como mostra a figura 1.

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1 ^o dia e 80 mg VO 1x/dia no 2o e no 3o dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1 ^o dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2 ^o ao 4 ^o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1 ^o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2 ^o ao 4 ^o dia.

Nos mesmos 2 estudos clínicos, 851 pacientes continuaram a participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos de quimioterapia; a eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos.

A figura 2 mostra as taxas de resposta obtidas na análise combinada para a avaliação final de ausência de vômitos e ausência de náusea significativa durante os 6 ciclos de quimioterapia após o início da terapia com cisplatina. Do 2 ^o ao 6 ^o ciclo, a avaliação final de ausência de náusea significativa foi determinada pela resposta a um questionamento direto e não pelo uso da EAV empregada no 1 ^o ciclo.

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1 ^o dia e 80 mg VO 1x/dia no 2 ^o e no 3 ^o dia + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1 ^o dia e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2 ^o ao 4 ^o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20 mg VO no 1 ^o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do 2 ^o ao 4 ^o dia.

Em um estudo clínico multicêntrico, randômico, de grupos paralelos e duplo-cego, o esquema com aprepitanto foi comparado com a terapia-padrão em 866 pacientes com câncer de mama tratadas com um esquema quimioterápico que incluía ciclofosfamida 750-1.500 mg/m ² ou ciclofosfamida 500-1.500 mg/m ² e doxorrubicina (≤60 mg/m ² ) ou epirrubicina (≤100 mg/m ² ). Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como fluorouracila, metotrexato , docetaxel ou paclitaxel.

O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no 1 ^o dia e 80 mg/dia no 2 ^o e no 3 ^o dia em associação com 8 mg de ondansetrona por via oral (VO) duas vezes no 1 ^o dia e 12 mg de dexametasona por via oral no 1 ^o dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 8 mg VO de ondansetrona (duas vezes no 1 ^o dia e a cada 12 horas no 2 ^o e 3 ^o dia) e 20 mg VO de dexametasona no 1 ^o dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no 1 ^o ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após a quimioterapia) e a fase tardia (25 a 120 horas após a quimioterapia).

A tabela 2 mostra um resumo dos principais resultados do estudo.

Nesse estudo, uma proporção significativamente maior (p= 0,015) do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto (51%) no ciclo 1 apresentou uma resposta completa (endpoint primário) durante a fase global em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão (42%).

A diferença absoluta não ajustada na resposta completa (8,3%) representa uma melhora relativa de 20% (razão de risco relativo= 1,2; esquema com aprepitanto em relação à terapia-padrão).

Uma proporção maior de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no ciclo 1 apresentou resposta completa durante as fases aguda e tardia em comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão.

Nesse estudo, o tempo estimado para o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi significativamente (P< 0,001) mais longo com o esquema com aprepitanto e a incidência do primeiro vômito foi reduzida no grupo de esquema com aprepitanto em comparação com o grupo de terapia-padrão, conforme apresentado na figura 3.

Neste estudo, uma proporção significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com aprepitanto no 1 ^o Ciclo não relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total do IVFE >108, em comparação com os pacientes que receberam a terapia-padrão.

Um total de 744 pacientes tratados com quimioterapia moderadamente emetogênica continuaram a participar durante a extensão com Ciclos Múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. A eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os ciclos. As taxas de resposta estão demonstradas na Figura 4.

Em um segundo estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, o esquema de aprepitanto foi comparado com a terapia padrão em 848 pacientes recebendo esquema quimioterápico que incluía qualquer dose intravenosa de oxaliplatina , carboplatina , epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano , daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida IV (<1500 mg/m ² ); ou citarabina IV (>1 g/m ² ).

Os pacientes que foram randomizados para receber o esquema de aprepitanto consistiam em 76% de mulheres e 24% de homens. Os pacientes que receberam o esquema de aprepitanto estavam recebendo quimioterapia para diversos tipos de tumores incluindo câncer de mama (52%), cânceres gastrintestinais incluindo câncer coloretal (21%), câncer de pulmão (13%) e cânceres ginecológicos (6%).

O esquema de aprepitanto era composto de Aprepitanto 125 mg no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com ondansetrona 8 mg VO 2x/dia no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º dia. A terapia-padrão consistiu em placebo combinado com ondansetrona 8 mg VO (2x/dia no 1º dia e a cada 12 horas no 2º e no 3º dia) e dexametasona 20 mg, VO no 1º dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada durante o período total (0 a 120 horas após a quimioterapia) no Ciclo 1.

Um resumo dos principais resultados do estudo é mostrado na Tabela 3.

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa (p< 0,0001) dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto (76%) no Ciclo 1 não apresentou vômitos (desfecho primário) durante o período total em comparação com os pacientes recebendo a terapia-padrão (62%). Além disso, uma proporção maior de pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo 1 apresentou resposta completa no período total (0-120 horas) em comparação com os pacientes que receberam terapia-padrão.

O aprepitanto foi numericamente superior versus a terapia-padrão independentemente da idade, sexo ou tipo de tumor (mama, gastrinstestinal, pulmão ou outros), conforme avaliado pelos desfechos Ausência de Vômitos e Resposta Completa.

Neste estudo, o tempo estimado até o primeiro vômito após o início da quimioterapia foi mais longo com o esquema de aprepitanto e a incidência foi reduzida neste grupo quando comparada ao grupo que recebeu a terapia-padrão conforme mostram as curvas de Kaplan-Meier (Figura 5).

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo 1 reportaram ausência de impacto de náusea e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total [IVFE} >108, em comparação aos pacientes recebendo a terapia-padrão.

O aprepitanto possui um mecanismo de ação exclusivo: trata-se de um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contra-seleção mostraram que o aprepitanto foi, no mínimo, 3.000 vezes mais seletivo pelo receptor da NK1 do que por outros transportadores, enzimas, canais de íon e receptores, incluindo os receptores de dopamina e serotonina que são alvo das terapias para náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes.

Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do receptor da NK1 inibem os vômitos induzidos por agentes quimioterápicos citotóxicos, como cisplatina, por ação central. Os exames PET (sigla em inglês para tomografia por emissão de pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos e clínicos com o aprepitanto demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa os receptores de NK1 cerebrais.

Os estudos pré-clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta atividade central de longa duração, inibe as fases aguda e tardia dos vômitos induzidos por cisplatina e aumenta a atividade antiemética do ondansetrona (um antagonista do receptor 5-HT3) e da dexametasona (um corticosteroide) contra vômitos induzidos pela cisplatina.

A biodisponibilidade oral absoluta média do aprepitanto é de aproximadamente 60% a 65% e a concentração plasmática máxima (C _máx ) média do aprepitanto foi alcançada aproximadamente 4 horas (T _máx ) após a administração. A administração oral da cápsula de aprepitanto com um café da manhã padrão não exerceu efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do medicamento.

A farmacocinética do aprepitanto não é linear no intervalo de dose clínica. Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0-∞ foi 26% maior do que o proporcional à dose entre as doses únicas de 80 mg e 125 mg administradas após a alimentação.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1 ^o dia e 80 mg 1x/dia no 2 ^o e no 3 ^o dia, a AUC _0-24h foi de cerca de 19,5 mcg•h/mL e 20,1 mcg•h/mL no 1 ^o e no 3 ^o dia, respectivamente. Os valores de C _máx de 1,5 mcg/mL e 1,4 mcg/mL foram atingidos aproximadamente 4 horas (T _máx ) após a administração no 1 ^o e no 3 ^o dia, respectivamente.

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do aprepitanto é maior que 95%. A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (VdSS) é de aproximadamente 66 litros em humanos.

O aprepitanto atravessa a placenta em ratos e a barreira hematoencefálica em ratos e furões. As PETs em humanos indicam que o aprepitanto atravessa a barreira hematoencefálica.

O aprepitanto é amplamente metabolizado. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitanto é responsável por aproximadamente 24% da radioatividade no plasma 72 horas após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [ ¹⁴ C]-aprepitanto, o que indica a presença considerável de metabólitos no plasma.

Foram identificados no plasma humano 7 metabólitos do aprepitanto, os quais apresentam atividade apenas fraca. O metabolismo do aprepitanto ocorre em grande parte por meio da oxidação do anel morfolina e suas cadeias laterais. Os estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicam que o aprepitanto é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e secundariamente pelas isoenzimas CYP1A2 e CYP2C19. O aprepitanto não é metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.

O aprepitanto é eliminado principalmente pelo metabolismo e não é excretado por via renal. Após a administração oral de uma dose única de 300 mg de [ ¹⁴ C]-aprepitanto a indivíduos saudáveis, 5% da radioatividade foi recuperada na urina e 86% nas fezes.

A depuração plasmática aparente do aprepitanto variou de cerca de 60 a 84 mL/min, enquanto a meia-vida terminal aparente variou de aproximadamente 9 a 13 horas.

Não há relatos até o momento.