Succinato de Ribociclibe

Succinato de Ribociclibe em combinação com um inibidor de aromatase é indicado para o tratamento de mulheres na pós-menopausa, com câncer de mama localmente avançado ou metastático, receptor hormonal (RH) positivo e receptor para o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) negativo como terapia inicial de base endócrina.

Hipersensibilidade à substância ativa.

O tratamento com Succinato de Ribociclibe deve ser iniciado por um médico experiente no uso de terapias anticancerígenas.

A dose recomendada é de 600 mg (três comprimidos revestidos de 200 mg) de ribociclibe uma vez por dia durante 21 dias consecutivos, seguido de 7 dias sem tratamento, o que resulta em um ciclo completo de 28 dias. O tratamento com Succinato de Ribociclibe deve continuar enquanto os pacientes estiverem apresentando benefício clínico do tratamento ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Succinato de Ribociclibe deve ser utilizado em combinaçãocom 2,5 mg de letrozol ou outro inibidor da aromatase. O inibidor da aromatase deve ser tomado por via oral uma vez por dia continuamente ao longo do ciclo de 28 dias. Para mais informações, consultar a bulado produto inibidor da aromatase.

Succinato de Ribociclibe pode ser tomado com ou sem alimento Os pacientes devem ser incentivados a tomar a sua dose aproximadamente à mesma hora todos os dias, preferencialmente de manhã. Se o paciente vomitar depois de tomar a dose ou se esquecer de tomar uma dose, não deve tomar uma dose adicional naquele dia. A próxima dose prescrita deve ser tomada na hora habitual.

O manejo de reações adversas graves ou intoleráveis ao medicamento (RAM) pode requerer a interrupção temporária da dose, redução ou descontinuação de Succinato de Ribociclibe. Se for necessária uma redução da dose, as diretrizes recomendadas estão listadas na Tabela 1.

Tabela 1 Diretrizes de Modificação da Dose Recomendada

Succinato de Ribociclibe

Quantidade de comprimidos de 200 mg

Dose inicial

3

Primeira redução da dose

2

Segunda redução da dose

* Se for necessária uma redução da dose inferior a 200 mg/dia, o tratamento deve ser interrompido permanentemente.

As Tabelas 2, 3, 4 e 5 resumem as recomendações para a interrupção, redução ou descontinuação da dose de Succinato de Ribociclibe no manejo de RAMs específicas. A avaliação clínica do médico deve orientar o plano de tratamento de cada paciente com base na avaliação de benefício / risco individual.

Deve ser realizado hemograma completo antes de iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe. Após o início do tratamento com Succinato de Ribociclibe, deve ser realizado hemograma completo a cada 2 semanas durante os 2 primeiros ciclos, no início de cada um dos 4 ciclos subsequentes e, em seguida, conforme indicado clinicamente.

Tabela 2 Manejo e modificação da dose – Neutropenia

* Classificação de acordo com a versão 4.03 do CTCAE (CTCAE = critérios de terminologia comum para eventos adversos)
** Neutropenia de Grau 3 com febre em uma única medida > 38,3°C (ou acima de 38°Cpor mais de uma hora e/ou infecção concomitante)

CAN= contagem absoluta de neutrófilos;

LIN = limite inferior do normal

Devem ser realizados testes de função hepática (TFH) antes de iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe. Após iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe, os testes de função hepática devem ser realizados a cada 2 semanas durante os 2 primeiros ciclos, no início de cada um dos 4 ciclos subsequentes e, em seguida, conforme indicado clinicamente. Se forem observadas anormalidades de grau ≥ 2, recomenda-se um monitoramento mais frequente.

Tabela 3 Manejo e modificação da dose - Toxicidade hepatobiliar

*Classificação de acordo com a versão 4.03 do CTCAE (CTCAE = critérios de terminologia comum para eventos adversos)
**Linha basal = antes do início do tratamento.
LSN = limite superior do normal.

O ECG deve ser avaliado antes de iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe. Após iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe, o ECG deve ser repetido aproximadamente no dia 14 do primeiro ciclo e no início do segundo ciclo, depois disso conforme indicado clinicamente. No caso de prolongamento do QTcF durante o tratamento, recomenda-se um monitoramento mais frequente do ECG.

Tabela 4 Manejo e modificação da dose - Prolongamento do QT

ECGs com QTcF > 480 msec

A dose deve ser interrompida.

Se o prolongamento QTcF voltar para < 481 ms, retomar o tratamento com o mesmo nível de dose.

Se QTcF ≥ 481 msec ocorrer novamente, interromper a dose até que QTcF se resolva para < 481 msec e então retomar Succinato de Ribociclibe no próximo nível de dose mais baixo

ECGs com QTcF > 500 msec

Se QTcF for superior a 500 msec em pelo menos 2 ECGs separados, interromper Succinato de Ribociclibe até que o QTcF esteja < 481 msec e, em seguida, retome Succinato de Ribociclibe no próximo nível de dose mais baixo.

Se o prolongamento do intervalo QTcF for superior a 500 msec ou se ocorrer uma alteração maior do que 60 msec a partir da linha basal em combinação com Torsade de Pointes ou taquicardia ventricular polimórfica ou sinais / sintomas de arritmia grave, interromper permanentemente Succinato de Ribociclibe.

Tabela 5 Manejo e modificação da dose - Outras toxicidades*

* Excluindo neutropenia, hepatotoxicidade e prolongamento do intervalo QT.
** Classificação de acordo com a versão 4.03 CTCAE (CTCAE = critérios de terminologia comum para eventos adversos).

Consulte a bula do inibidor da aromatase em coadministração para instruções de modificação de dose e outras informações de segurança relevantes.

A utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 deve ser evitada, e um medicamento concomitante alternativo com menor potencial de inibição da CYP3A4 deve ser considerado. Se os pacientes tiverem de receber um inibidor potente da CYP3A4 concomitantemente com ribociclibe, a dose de Succinato de Ribociclibe deve ser reduzida para 400 mg uma vez por dia. Em pacientes que tenham tido a dose reduzida para 400 mg de ribociclibe por dia e em que o início da coadministração de um inibidor potente da CYP3A4 não possa ser evitado, a dose deve ainda ser reduzida para 200 mg.

Em pacientes que tenham tido a dose reduzida para 400 mg de ribociclibe por dia e em que o início da coadministração de um inibidor potente da CYP3A4 não possa ser evitado, o tratamento com Succinato de Ribociclibe deve ser interrompido.

Devido à variabilidade entre os pacientes, os ajustes de dose recomendados podem não ser ideais em todos os pacientes, por isso se recomenda um monitoramento atento aos sinais de toxicidade. Se o inibidor potente for descontinuado, a dose de Succinato de Ribociclibe deve ser alterada para a dose anterior ao início do inibidor potente de CYP3A4 após pelo menos 5 meia-vidas do inibidor da CYP3A4.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Deve-se ter precaução com pacientes com insuficiência renal grave, com monitoramento rigoroso dos sinais de toxicidade, uma vez que não existe experiência com Succinato de Ribociclibe nesta população.

Com base em um estudo de farmacocinética em indivíduos saudáveis e não portadores de câncer com insuficiência hepática, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classe A). Os pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) e grave (Child-Pugh classe C) podem ter um aumento da exposição (inferior a 2 vezes) ao ribociclibe, e a dose inicial de 400 mg de Succinato de Ribociclibe uma vez por dia é recomendado. O ribociclibe não foi estudado em pacientes com câncer de mama com insuficiência hepática moderada e grave.

A segurança e a eficácia de Succinato de Ribociclibe em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas, e não há dados disponíveis sobre o uso de Succinato de Ribociclibe.

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Succinato de Ribociclibe deve ser tomado por via oral com ou sem alimentos. Os comprimidos de Succinato de Ribociclibe devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, esmagados ou partidos antes de engolir. Não tome qualquer comprimido que esteja quebrado, rachado ou de alguma forma não intacta.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A avaliação global da segurança de Succinato de Ribociclibe baseia-se em dados de 898 pacientes; 568 deles foram expostos a ribociclibe na dose recomendada de 600 mg, utilizando o esquema de tratamento proposto de 600 mg de ribociclibe (dias 1-21 de um ciclo de 28 dias), e incluindo 381 que receberam ribociclibe em associação com letrozol 2,5 mg uma vez por dia.

Os dados de segurança reportados abaixo baseiam-se nos dados do estudo clínico de fase III com uma duração mediana de exposição ao ribociclibe mais letrozol de 13 meses (58,1% dos doentes expostos durante ≥ 12 meses).

Redução da dose devido a eventos adversos, independentemente de causalidade, ocorreu em 44,6% dos pacientes que receberam Succinato de Ribociclibe mais letrozol e foi notificada descontinuação permanente em 7,5% dos pacientes.

As RAMs mais comuns e as RAMs de grau 3/4 mais comuns (relatadas a uma frequência ≥ 20% e ≥ 2%, respectivamente) para as quais a frequência de Succinato de Ribociclibe mais letrozol excede a frequência para placebo mais letrozol foram neutropenia, leucopenia, cefaleia, dor nas costas , náuseas, fadiga , diarreia , vômitos , constipação , alopecia e erupção cutânea, e neutropenia, leucopenia, teste de função hepática anormal, linfopenia, hipofosfatemia, vômitos, náuseas, fadiga e dor nas costas, respectivamente.

As reações adversas ao medicamento do estudo clínico de fase III (Tabela 6) são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA. Dentro de cada classe de órgãos do sistema, as reações adversas ao medicamento são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas ao medicamento são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 6 Reações adversas ao medicamento observadas no estudo clínico de fase III

Reações adversas ao medicamento

Frequência

Infecções e infestações

Infecção no trato urinário

Muito Comum

D istúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia

Muito Comum

Leucopenia

Muito Comum

Anemia

Muito Comum

Linfopenia

Muito Comum

Trombocitopenia

Comum

Neutropenia febril

Comum

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diminuição do apetite

Muito Comum

Hipocalcemia

Comum

Hipocalemia

Comum

Hipofosfatemia

Comum

Distúrbios do sistema nervoso

Dor de cabeça

Muito Comum

Insônia

Distúrbios oculares

Aumento da lacrimação

Comum

Olhos secos

Comum

Distúrbios cardíacos

Síncope

Comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Dispneia

Muito Comum

Epistaxe

Comum

Distúrbios gastrintestinais

Náusea

Muito Comum

Diarreia

Muito Comum

Vômito

Muito Comum

Constipação

Muito Comum

Estomatite

Muito Comum

Dor abdominal

Muito Comum

Disgeusia

Comum

Dispepsia

Comum

Distúrbios hepatobiliares

Hepatotoxicidade¹

Comum

Doenças da pele e tecido subcutâneo

Alopecia

Muito Comum

Erupção cutânea²

Muito Comum

Prurido

Muito Comum

Eritema

Comum

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Dor nas costas

Muito Comum

Desordens gerais e condições no local de administração

Cansaço

Muito Comum

Edema periférico

Muito Comum

Astenia

Muito Comum

Pirexia

Investigações

Testes de função hepática anormal³

Muito Comum

Aumento da creatinina sanguínea

Comum

Perda de peso

Comum

Prolongamento do QT em eletrocardiogramas

Comum

¹ Hepatotoxicidade: lesão hepatocelular, lesão hepática induzida pelo medicamento, hepatotoxicidade,
insuficiência hepática (único caso não fatal), hepatite autoimune (caso único).
² Erupção cutânea: prurido, erupção cutânea maculopapular.
³ Testes de função hepática anormais: Aumento de ALT, aumento de AST, aumento de bilirrubina sanguínea.

A neutropenia foi a reação adversa ao medicamento mais frequentemente notificada (74,3%), e foi relatada uma diminuição da contagem de neutrófilos de grau 3 ou 4 (com base em resultados laboratoriais) em 59,6% dos pacientes que receberam Succinato de Ribociclibe e letrozol no estudo de fase III.

Entre os pacientes que apresentavam neutropenia de grau 2, 3 ou 4, a mediana do tempo de início foi de 16 dias, para aqueles pacientes que tiveram um evento. O tempo mediano de resolução do grau ≥ 3 (para normalização ou grau < 3) foi de 15 dias no grupo de tratamento com ribociclibe mais letrozol após interrupção e/ou redução e/ou descontinuação do tratamento. Neutropenia febril foi relatada em cerca de 1,5% dos pacientes expostos a Succinato de Ribociclibe no estudo de fase III. Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente a ocorrência de febre.

Com base na sua gravidade, a neutropenia foi controlada por monitoramento laboratorial, interrupção da dose e/ou modificação da dose. A descontinuação do tratamento devido à neutropenia foi baixa (0,9%).

No estudo clínico de fase III, os eventos de toxicidade hepatobiliar ocorreram em uma proporção maior de pacientes no braço de ribociclibe mais letrozol em comparação com o grupo de placebo mais letrozol (24,0% vs. 13,6%, respectivamente), com mais eventos adversos de grau 3/4 relatados nos pacientes tratados com ribociclibe mais letrozol (11,4% vs. 3,6%, respectivamente). Observou-se elevações das transaminases. Os aumentos de grau 3 ou 4 de ALT (10,2% versus 1,2%) e AST (6,9% versus 1,5%) foram notificados nos grupos de ribociclibe e placebo, respectivamente. Aumentos simultâneos de ALT ou AST superiores a três vezes o limite superior normal e total da bilirrubina mais de duas vezes o limite superior do normal, com fosfatase alcalina normal, na ausência de colestase, ocorreram em 4 (1,2%) pacientes, e todos os pacientes se recuperaram a níveis normais dentro de 154 dias após o tratamento com Succinato de Ribociclibe foi descontinuado.

Foram relatadas interrupções e/ou ajustes da dose devido a eventos de toxicidade hepatotobiliária em 8,4% dos pacientes tratados com ribociclibe mais letrozol, principalmente devido ao aumento da ALT (5,7%) e/ou da AST (4,5%). A descontinuação do tratamento com Succinato de Ribociclibe mais letrozol devido a testes anormais de função hepática ou hepatotoxicidade ocorreu em 3,0% e 0,6% dos pacientes, respectivamente.

No estudo clínico de fase III e um estudo de fase Ib com tratamento com ribociclibe mais letrozol, 83,8% (31/37) dos eventos de elevação de ALT ou AST de grau 3 ou 4 ocorreram nos primeiros 6 meses de tratamento.

Entre os pacientes que apresentaram elevação de ALT/AST de grau 3 ou 4, o tempo mediano para o início foi de 57 dias para o grupo de tratamento com ribociclibe mais letrozol. O tempo mediano de resolução (para normalização ou grau ≤ 2) foi de 24 dias no grupo ribociclibe mais letrozol.

No estudo clínico de fase III, 7,5% dos pacientes do braço de ribociclibe mais letrozol e 2,4% do grupo placebo mais letrozol tiveram pelo menos um evento de prolongamento do intervalo QT (incluindo ECG com prolongamento QT e síncope). A revisão dos dados do ECG (média de triplicado) mostrou que 1 paciente (0,3%) apresentou valores de QTcF > 500 msec após a linha basal, e 9 pacientes (2,7%) tiveram um aumento > 60 msec da linha basal nos intervalos QTcF. Não foram relatados casos de torsade de pointes . As interrupções / ajustes da dose foram relatados em 0,9% de pacientes tratados com ribociclibe mais letrozol devido ao eletrocardiograma de QT prolongado e síncope.

Uma análise central dos dados de ECG (média de triplicata) mostrou 11 pacientes (3,3%) e 1 paciente (0,3%) com pelo menos um QTcF > 480 msec pós-basal para o braço de ribociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol, respectivamente. Entre os pacientes que tiveram prolongamento QTcF > 480 msec, o tempo medicano de início foi de 15 dias e estas alterações foram reversíveis com interrupção da dose e/ou redução da dose.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou na
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Ribociclibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Portanto, os medicamentos que podem influenciar a atividade da enzima CYP3A4 podem alterar a farmacocinética de ribociclibe. A administração concomitante de ritonavir , inibidor potente de CYP3A4 (100 mg duas vezes ao dia durante 14 dias) com uma dose única de 400 mg de ribociclibe aumentou a exposição ao ribociclibe (ASCinf) e a concentração máxima (Cmáx) em indivíduos saudáveis 3,2 e 1,7 vezes, respectivamente, em comparação a uma dose única de 400 mg de ribociclibe administrada isoladamente. Cmáx e ASClast para LEQ803 (um metabolito proeminente de ribociclibe representando menos de 10% da exposição principal) diminuíram 96% e 98%, respectivamente.

Claritromicina , indinavir , itraconazol , cetoconazol , lopinavir, ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol , saquinavir , telaprevir , telitromicina, verapamil e voriconazol . Devem ser considerados medicamentos alternativos concomitantes com menos potencial para inibir a CYP3A4 e os pacientes devem ser monitorados quanto às RAM.

Se a administração concomitante de Succinato de Ribociclibe com um inibidor potente da CYP3A4 não puder ser evitada, a dose de Succinato de Ribociclibe deve ser reduzida conforme descrito na seção 8. Posologia e modo de usar. No entanto, não há dados clínicos com esse ajuste da dose. Devido à variabilidade entre os pacientes, os ajustes à dose recomendada podem não ser ideais em todos os pacientes, por isso se recomenda um monitoramento atento das RAM. No caso de toxicidade relacionada com Succinato de Ribociclibe, a dose deve ser modificada ou o tratamento deve ser interrompido até que a toxicidade seja resolvida. Se o inibidor potente da CYP3A4 for descontinuado, e após pelo menos 5 meia-vidas do inibidor da CYP3A4 (consultar a bula do inibidor da CYP3A4 em questão), deve ser retomada a administração de Succinato de Ribociclibe na dose utilizada antes do início do inibidor potente da CYP3A4.

As simulações farmacocinéticas baseadas na fisiologia sugeriram que em uma dose de 600 mg de ribociclibe, um inibidor moderado da CYP3A4 ( eritromicina ) pode aumentar a Cmáx em estado estacionário e a ASC de ribociclibe 1,2 vezes e 1,3 vezes, respectivamente. Para pacientes que tenham tido a dose de ribociclibe reduzida para 400 mg uma vez por dia, o aumento de Cmáx em estado estacionário e ASC foi estimado em 1,4 vezes e 2,1 vezes, respectivamente, O efeito de uma dose diária de 200 mg teve um aumento previsto de 1,7 e 2,8 vezes, respectivamente. Não são necessários ajustes de dose de ribociclibe no início do tratamento com inibidores leves e moderados da CYP3A4. Contudo, recomenda-se a monitorização de reações adversas relacionadas com ribociclibe.

Os pacientes devem ser instruídos a evitar romãs ou suco de romã e grapefruit ou suco de grapefruit. Eles são conhecidos por inibir o citocromo CYP3A4 das enzimas e podem aumentar a exposição ao ribociclibe.

A administração concomitante de rifampicina , potente indutor de CYP3A4 (600 mg por dia durante 14 dias), com uma dose única de 600 mg de ribociclibe reduziu AUCinf e Cmáx de ribociclibe em 89% e 81%, respectivamente, em comparação com uma dose única de 600 mg de ribociclibe administrada isoladamente a indivíduos saudáveis. A Cmáx de LEQ803 aumentou 1,7 vezes e ASCinf diminuiu 27%, respectivamente. O uso concomitante de indutores potentes de CYP3A pode, portanto, levar a uma diminuição da exposição e consequentemente a um risco de falta de eficácia. O uso concomitante de indutores potentes de CYP3A4 deve ser evitado, incluindo, mas não limitado a fenitoína , rifampicina, carbamazepina e Erva de São João ( Hypericum perforatum ). Deve-se considerar um medicamento concomitante alternativo com mínimo ou nenhum potencial para induzir a CYP3A4.

Não foi estudado o efeito de um indutor moderado da CYP3A4 sobre a exposição do ribociclibe. Simulações farmacocinéticas de base fisiológica sugeriram que um indutor moderado da CYP3A4 ( efavirenz ) pode diminuir a Cmáx de ribociclibe no estado estacionário e a ASC em 51% e 70%, respectivamente. A utilização concomitante de indutores moderados da CYP3A4 pode, portanto, levar a uma diminuição da exposição e, consequentemente, um risco de prejudicar a eficácia, particularmente em pacientes tratados com ribociclibe a 400 mg ou 200 mg uma vez por dia.

Ribociclibe é um inibidor de CYP3A4 de moderado a potente e pode interagir com substratos medicinais que são metabolizados via CYP3A4, o que pode levar a aumentos das concentrações séricas do medicamento usado concomitantemente.

A administração concomitante de midazolam (substrato da CYP3A4) com doses múltiplas de Succinato de Ribociclibe (400 mg) aumentou a exposição ao midazolam em 280% (3,80 vezes) em indivíduos saudáveis, em comparação com a administração de midazolam isolado. As simulações de modelos farmacocinéticos com base fisiológica sugeriram que Succinato de Ribociclibe administrado na dose clinicamente relevante de 600 mg deverá aumentar a ASC do midazolam em 5,2 vezes. Portanto, em geral, quando ribociclibe é administrado concomitantemente com outros medicamentos, a bula do outro medicamento deve ser consultada quanto às recomendações d administração concomitante com inibidores da CYP3A4. Recomenda-se precaução quando Succinato de Ribociclibe é administrado com substratos de CYP3A4 com um índice terapêutico estreito. A dose de um substrato sensível de CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita, incluindo, mas não limitado a alfentanil, ciclosporina , everolimo , fentanil, sirolimo e tacrolimo , podem precisar ser reduzidos, uma vez que ribociclibe pode aumentar a sua exposição.

Alfuzosina , amiodarona , cisaprida, pimozida , quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina , lovastatina , sinvastatina , sildenafila, midazolam, triazolam.

A administração concomitante de cafeína (substrato da CYP1A2) com doses múltiplas de Succinato de Ribociclibe (400 mg) aumentou a exposição à cafeína em 20% (1,20 vezes) em indivíduos saudáveis, em comparação com a administração de cafeína isolada. Na dose clinicamente relevante de 600 mg, simulações utilizando modelos PBPK previu apenas efeitos inibitórios fracos do ribociclibe sobre substratos de CYP1A2 (aumento de < 2 vezes na ASC).

Atualmente, não se sabe se Succinato de Ribociclibe pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais de ação sistêmica.

Avaliações in vitro indicam que ribociclibe tem potencial para inibir as atividades dos transportadores do medicamento P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 e BSEP. Recomenda-se precaução e monitorização da toxicidade durante o tratamento concomitante com substratos sensíveis destes transportadores que exibem uma janela terapêutica estreita, incluindo mais não limitado a digoxina , pivastatina, rosuvastatina e metformina.

O ribociclibe exibe uma alta solubilidade a ph 4,5 ou abaixo e em meio biorelevante (em pH 5,0 e 6,5). A administração concomitante de ribociclibe com medicamentos que elevam o pH gástrico não foi avaliada em um estudo clínico; no entanto, a absorção alterada de ribociclibe não foi observada na análise farmacocinética e análises farmacocinéticas não compartimentais.

Dados de um estudo clínico em pacientes com câncer de mama e uma análise farmacocinética da população não indicaram qualquer interação entre ribociclibe e letrozol após a administração concomitante destes medicamentos.

Deve-se evitar a administração concomitante de Succinato de Ribociclibe com medicamentos com um potencial conhecido para prolongar o intervalo QT, tais como medicamentos antiarrítmicos (incluindo, entre outros, amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina e sotalol), e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT (incluindo, entre outros, cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol , metadona , moxifloxacina, bepridil, pimozida e ondansetrona intravenosa).

A eficácia e segurança de ribociclibe não foram estudadas em pacientes com doença visceral crítica.

Com base na gravidade da neutropenia, o tratamento com Succinato de Ribociclibe pode precisar ser interrompido, reduzido ou descontinuado.

Devem ser realizados testes de função hepática antes de iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe. Após iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe, a função hepática deve ser monitorada.

Com base na gravidade da elevação das transaminases, o tratamento com Succinato de Ribociclibe pode precisar ser interrompido, reduzido ou descontinuado. Não foram estabelecidas recomendações para pacientes com níveis elevados de AST/ALT grau ≥ 3 no início do estudo.

O ECG deve ser avaliado antes de iniciar o tratamento. O tratamento com Succinato de Ribociclibe deve ser iniciado apenas em pacientes com valores de QTcF inferiores a 450 mseg. O ECG deve ser repetido aproximadamente no dia 14 do primeiro ciclo e no início do segundo ciclo, e posteriormente conforme clinicamente indicado.

Deve ser realizado um monitoramento adequado dos eletrólitos séricos (incluindo potássio, cálcio, fósforo e magnésio) antes de iniciar o tratamento, no início dos primeiros 6 ciclos e, em seguida, conforme indicado clinicamente. Qualquer anormalidade deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe.

O uso de Succinato de Ribociclibe deve ser evitado em pacientes que já tenham ou que estejam em risco significativo de desenvolver prolongamento de QTc.

O uso de Succinato de Ribociclibe com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc e/ou inibidores potentes de CYP3A4 devem ser evitados, uma vez que podem levar a um prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTcF. Se o tratamento com um inibidor potente de CYP3A4 não puder ser evitado, a dose deve ser reduzida para 400 mg uma vez por dia.

Com base no prolongamento de QT observado durante o tratamento, o tratamento com Succinato de Ribociclibe pode precisar ser interrompido, reduzido ou descontinuado.

Ribociclibe é um inibidor potente da CYP3A4 na dose de 600 mg e um inibidor moderado da CYP3A4 na dose de 400 mg. Assim, o ribociclibe pode interagir com medicamentos que são metabolizados através da CYP3A4, o que pode levar a um aumento das concentrações séricas de substratos da CYP3A4. Recomenda-se precaução em caso de utilização concomitante com substratos da CYP3A4 sensíveis com uma janela terapêutica estreita e deve ser consultado a bula do outro produto em relação às recomendações relativas à coadministração com inibidores da CYP3A4.

Succinato de Ribociclibe contém lecitina de soja. Os pacientes que possuem hipersensibilidade a amendoim ou soja não devem tomar Succinato de Ribociclibe.

A possibilidade de gravidez deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com Succinato de Ribociclibe.

Com base nos resultados em animais, ribociclibe pode provocar danos fetais quando administrado mulheres grávidas.

O ribociclibe demonstrou fetotoxicidade e teratogenicidade em doses que não apresentaram toxicidade materna em ratos ou coelhos. Em ratos, observaram-se redução do peso dos fetos acompanhados por alterações esqueléticas consideradas transitórias e/ou relacionadas ao baixo peso do feto. Em coelhos, observaram-se efeitos adversos no desenvolvimento embrio-fetal conforme evidenciado pelo aumento de incidência de anomalias fetais (malformações e alterações esqueléticas, viscerais e externas) e desenvolvimento fetal (pesos fetais inferiores).Estes achados incluíram lobos pulmonares reduzidos/pequenos e vasos adicionais no arco aórtico e hérnia diafragmática, lobo acessório ausente ou lobo pulmonares (parcialmente) fundidos e lobo pulmonar acessório reduzido / pequeno (30 e 60 mg/kg), décimas terceiras costelas extra / rudimentares e osso hioide deformado e número reduzido de falanges no polegar. Não houve evidência de mortalidade embriofetal.

O ribociclibe não foi avaliado em estudos de fertilidade. Contudo, estudos de toxicidade crônica em ratos e cães revelaram alterações atróficas dos testículos após avaliação histopatológica. Estes efeitos podem estar ligados a um efeito anti-proliferativo direto sobre as células germinativas celulares resultando em atrofia dos túbulos seminíferos.

Ribociclibe e os seus metabolitos passaram rapidamente para o leite no rato. A exposição a ribociclibe foi maior no leite do que no plasma.

Os estudos de genotoxicidade em sistemas bacterianos in vitro e em sistemas de mamíferos in vitro e in vivo com e sem ativação metabólica não revelaram qualquer evidência de potencial mutagênico de ribociclibe.

Este medicamento pertence à categoria C de risco de gravidez, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Succinato de Ribociclibe pode ter alguma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a serem cautelosos ao conduzir ou utilizar máquinas no caso de apresentarem fadiga durante o tratamento com Succinato de Ribociclibe.

Succinato de Ribociclibe foi avaliado em um estudo clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, no tratamento de mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado receptor hormonal (RH) positivoe HER2 negativo, que não haviam recebido tratamento anterior para a doença avançada, em combinação com letrozol versus letrozol isoladamente.

No total, 668 pacientes foram randomizados a uma razão de 1:1 para receber Succinato de Ribociclibe 600 mg e letrozol (n = 334) ou placebo e letrozol (n = 334), estratificados de acordo com a presença de metástases hepáticas e/ou pulmonares (Sim [n = 292 (44%)]) vs. Não [n = 376 (56%)]). As características demográficas e basais foram equilibradas e comparáveis entre os braços do estudo. Succinato de Ribociclibe foi administrado oralmente a uma dose de 600 mg por dia por 21 dias consecutivos, seguido de 7 dias sem tratamento, em combinação com letrozol 2,5 mg uma vez por dia por 28 dias. As pacientes não foram autorizadas a mudar de placebo para Succinato de Ribociclibe durante o estudo ou após progressão da doença.

As pacientes recrutadas nesse estudo tinham, em mediana, 62 anos de idade (de 23 a 91). 44,2% das pacientes tinham mais de 65 anos, incluindo 69 pacientes com mais de 75 anos de idade. As pacientes incluídas eram caucasianas (82,2%), asiáticas (7,6%), e negras (2,5%). Todas as pacientes apresentaram um índice de desempenho na ECOG de 0 ou 1. 43,7% das pacientes haviam recebido quimioterapia em condição neoadjuvante ou adjuvante e 52,4% haviam recebido tratamento anti hormonal em condição neoadjuvante ou adjuvante antes de entrar no estudo. 34,1% das pacientes eram pacientes “de novo”, 20,7% das pacientes tinham apenas doença óssea e 59,0% das pacientes tinham doença visceral. Pacientes tratadas previamente com terapia (neo) adjuvante com anastrozol ou letrozol deveriam ter completado este tratamento pelo menos 12 meses antes de serem randomizadas para o estudo.

O desfecho primário do estudo foi alcançado na análise interina planejada, realizada após observação de 80% dos eventos previstos de sobrevida livre de progressão (SLP) por meio do Critério de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), com base na avaliação da população total pelo investigador (todos os pacientes randomizados), e confirmado por uma avaliação radiológica central, independente e mascarada. Os resultados de eficácia demonstraram um aumento estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes que receberam Succinato de Ribociclibe mais letrozol em comparação com pacientes que receberam placebo mais letrozol no conjunto de análise completo (razão de risco de 0,556 IC de 95%: 0,429, 0,720, valor P de teste log-rank estratificado unilateral 0,00000329), com efeito de tratamento clinicamente significante.

Os dados de estado de saúde global / qualidade de vida não apresentaram diferenças relevantes entre o braço de Succinato de Ribociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol.

Uma atualização dos dados de eficácia (corte de 02 de janeiro de 2017) é fornecida nas Tabelas 1 e 2.

A SLP mediana foi de25,3 meses (IC de 95%: 23,0, 30,3) para pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol e 16,0 meses (IC de 95%: 13,4, 18,2) para pacientes tratadas com placebo mais letrozol. 54,7% das pacientes que receberam ribociclibe mais letrozol estavam livres de progressão aos 24 meses em comparação com 35,9% no braço de placebo mais letrozol.

Não houve diferenças estatisticamente relevantes na sobrevida global (SG) entre o braço de Succinato de Ribociclibe mais letrozol e o braço de placebo mais letrozol (RR 0,746 [IC de 95% 0,517, 1,078]). Os dados de SG permanecem imaturos.

Tabela 1 Resultados de eficácia - resultados de eficácia primária do MONALEESA-2 (SLP) com base na avaliação radiológica do investigador (corte de 02 de janeiro de 2017)

Análise atualizada (corte de 02 de janeiro de 2017)

Placebo mais letrozol
N = 334

Sobrevida livre de progressão

SLP Mediana [meses] (IC de 95%)

16,0 (13,4 - 18,2)

Razão de risco (IC de 95%)

Valor P ^a

IC = intervalo de confiança; N = número de pacientes;
^a O valor P é obtido a partir do teste log-rank estratificado unilateral

Figura 1 Curva de Kaplan-Meier da SLP baseada na avaliação do investigador - MINALEESA-2 (análise completa do corte de 02 de janeiro de 2017)

Uma série de análises de SLP de subgrupos pré-especificados foi realizada com base em fatores prognósticos e características basais para investigar a consistência interna do efeito do tratamento. Foi observada uma redução do risco de progressão da doença ou morte em favor do braço de ribociclibe mais letrozol em todos os subgrupos individuais de pacientes em idade, etnia, quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante prévia ou terapias hormonais, envolvimento hepático e/ou pulmonar e doença metastática exclusivamente óssea. Isto foi evidente em pacientes com metástase hepática e/ou pulmonar (RR de 0,561 [IC de 95%: 0,424, 0,743], com mediana de sobrevida livre de progressão [mSLP] de 24,8 meses para ribociclibe mais letrozol versus 13,4 meses para letrozol em monoterapia) ou sem metástases hepáticas/pulmonares (RR de 0,597 [IC de 95%: 0,426, 0,837], com mSLP de 27,6 meses versus 18,2 meses).

Os resultados atualizados para a resposta global e as taxas de benefício clínico são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia do MONALEESA-2 (TRG, TBC) com base na avaliação do investigador (corte de 02 de janeiro de 2017)

^a TRG: Taxa de resposta global = proporção de pacientes com resposta completa + resposta parcial
^b TBC: Taxa de benefício clínico = proporção de pacientes com resposta completa + resposta parcial (+
doença estável ou resposta incompleta / doença não progressiva ≥24 semanas)
^c Valores P são obtidos a partir do teste qui-quadrado unilateral de Cochran-Mantel-Haenszel

Referências Bibliográficas

Hortobagyi GN et al . Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J
Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748.
Resultados de eficácia do MONALEESA-2 (corte de 02 de janeiro de 2017) - Data on file
Updated results from MONALEESA-2, a phase 3 trial of first-line ribociclib + letrozole in hormone receptorpositive
(HR+), HER2-negative (HER2–), advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1038)

Grupo farmacoterapêutico - inibidores da proteína quinase. Código ATC - L01XE42

Estudos de segurança cardíaca in vivo em cães demonstraram prolongamento do intervalo QTc relacionado com a dose e a concentração a uma exposição que seria esperada ser alcançada em pacientes que seguem a dose recomendada de 600 mg. Existe também potencial para induzir incidências de contrações ventriculares prematuras (CVP) em exposições elevadas (aproximadamente 5 vezes a Cmáx clínica antecipada).

Estudos de toxicidade de dose repetida (esquema de 3 semanas em tratamento / 1 semana sem tratamento) de até 27 semanas de duração em ratos e até 39 semanas de duração em cães revelaram o sistema hepatobiliar (alterações proliferativas, colestase, cálculos da vesícula biliar semelhantes a areia e bile espessada) como o principal órgão-alvo primário da toxicidade do ribociclibe. Os órgãos alvo associados à ação farmacológica do ribociclibe em estudos de dose repetida incluem medula óssea (hipocelularidade), sistema linfoide (depleção linfoide), mucosa intestinal (atrofia), pele (atrofia), osso (diminuição da formação óssea), rim (degeneração e regeneração concomitante das células epiteliais tubulares) e testículos (atrofia). Além das alterações atróficas observadas nos testículos, que mostraram uma tendência à reversibilidade, todas as outras alterações foram totalmente reversíveis após um período de 4 semanas sem tratamento.A exposição ao ribociclibe em animais nos estudos de toxicidade foi geralmente menor ou igual à observada em pacientes que receberam doses múltiplas de 600 mg/dia (com base na ASC).

O ribociclibe é um inibidor seletivo da quinase dependente de ciclina (CDK) 4 e 6, resultando em valores de inibição de 50% (IC50) de 0,01 (4,3 ng/ml) e 0,039 μM (16,9 ng/ml) em ensaios bioquímicos, respectivamente.

Estas quinases são ativadas por ligação às D-ciclinas e desempenham um papel crucial nas vias de sinalização que conduzem à progressão do ciclo celular e à proliferação celular. O complexo ciclina D CDK4/6 regula a progressão do ciclo celular através da fosforilação da proteína retinoblastoma (pRb).

In vitro , o ribociclibe diminuiu a fosforilação de pRb, levando à detenção na fase G1 do ciclo celular, e reduziu a proliferação celular em linhas celulares de câncer de mama. In vivo , o tratamento com o fármaco ribociclibe isoladamente levou a regressões tumorais que se correlacionaram com a inibição da fosforilação de pRb.

Estudos in vivo utilizando combinações do modelo de xenoenxerto de câncer de mama positivo para estrogênio derivado do paciente de ribociclibe e antiestrogênios (ou seja, letrozol) resultaram em uma inibição de crescimento tumoral superior com regressão tumoral sustentada e novo crescimento do tumor depois de interromper a administração em comparação com cada substância isolada.

Quando testado em um painel de linhas celulares de câncer de mama com estado de RE conhecido, o ribociclibe demonstrou ser mais eficaz em linhas celulares de câncer de mama RE+ do que nos RE-.

Foram coletados ECG em série, triplicados, após uma única dose e em estado estacionário, para avaliar o efeito do ribociclibe no intervalo QTc em pacientes com câncer avançado. Uma análise farmacocinéticafarmacodinâmica incluiu um total de 267 pacientes tratados com ribociclibe em doses variando de 50 a 1200 mg, incluindo 193 pacientes tratados com ribociclibe 600 mg. A análise sugeriu que o ribociclibe provoca aumentos dependentes da concentração no intervalo QTc. A variação mmediana estimada em relação à linha basal no QTcF foi de 22,87 msec (IC de 90%: 21,6, 24,1) na Cmáx mediana observada em uma Cmáx de estado estacionário (2.237 ng/ml) após a administração da dose recomendada de 600 mg.

A farmacocinética do ribociclibe foi investigada em pacientes com câncer avançado após doses diárias de 50 mg a 1200 mg por via oral. Os indivíduos saudáveis receberam doses orais únicas variando de 400 mg a 600 mg ou doses diárias repetidas (8 dias) de 400 mg.

A biodisponibilidade absoluta do ribociclibe é desconhecida.

O tempo para atingir a Cmáx (Tmáx) após a administração oral de ribociclibe foi entre 1 e 4 horas. O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de dose testado (50 a 1.200 mg). Após administração repetida uma vez por dia, o estado estacionário foi geralmente alcançado após 8 dias e o ribociclibe acumulado com uma mediana geométrica de razão de acumulação de 2,51 (intervalo: 0,97 a 6,40).

Em comparação com o estado de jejum, a administração oral de uma dose única de 600 mg de ribociclibe em comprimidos revestidos com uma refeição rica em gordura e calorias não teve qualquer efeito sobre a taxa e a extensão da absorção de ribociclibe.

A ligação do ribociclibe às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de aproximadamente 70% e foi independente da concentração (10 a 10000 ng/ml). O ribociclibe foi igualmente distribuído entre glóbulos vermelhos e plasma com uma relação mediana sangue-plasma in vivo de 1,04. O volume aparente de distribuição no estado estacionário (Vss/F) foi de 1.090 L com base na análise farmacocinética da população.

Estudos in vitro e in vivo indicaram que o ribociclibe sofre metabolismo hepático extensivo principalmente via CYP3A4 em seres humanos. Após a administração oral de uma única dose de 600 mg de [14C] ribociclibe a seres humanos, as principais vias metabólicas para o ribociclibe envolveram oxidação (desalquilação, C e/ou N-oxigenação, oxidação (-2H)) e suas combinações. Os conjugados de fase II de metabolitos de ribociclibe de fase 1 envolveram N-acetilação, sulfatação, conjugação de cisteína, glicosilação e glucuronidação. O ribociclibe foi a principal entidade derivada do medicamento circulante no plasma (43,5%). Os principais metabolitos circulantes incluíram o metabolito M13 (CCI284, N hidroxilação), M4 (LEQ803, N-desmetilação) e M1 (glucuronido secundário). A atividade clínica (farmacológica e de segurança) do ribociclibe deveu-se principalmente ao medicamento original, com uma contribuição insignificante dos metabolitos circulantes.

O ribociclibe foi extensivamente metabolizado com o medicamento inalterado responsável por 17,3% e 12,1% da dose nas fezes e urina, respectivamente. O metabolito LEQ803 foi um metabolito significativo nas excreções e representou aproximadamente 13,9% e 3,74% da dose administrada nas fezes e urina, respectivamente. Muitos outros metabolitos foram detectados em fezes e urina em pequenas quantidades (≤ 2,78% da dose administrada).

A mediana geométrica da meia-vida plasmática efetiva (baseada na taxa de acumulação) foi de 32,0 horas (63% CV) e a mediana geométrica de eliminação oral aparente (CL/F) foi de 25,5 l/hr (66% CV) em estado estacionário a 600 mg em pacientes com câncer avançado. A mediana geométrica da meia-vida plasmática aparente (T1/2) do ribociclibe variou de 29,7 a 54,7 horas e a mediana geométrica CL/F do ribociclibe variou de 39,9 a 77,5 l/h a 600 mg entre os estudos em indivíduos saudáveis.

Ribociclibe e seus metabólitos são eliminados, principalmente, através de fezes, com uma pequena contribuição da via renal. Em 6 indivíduos saudáveis do sexo masculino, após uma única dose oral de [14C] ribociclibe, 91,7% da dose radioativa total administrada foi recuperada dentro de 22 dias; a principal via de excreção foi através das fezes (69,1%), com 22,6% da dose recuperada na urina.

O ribociclibe apresentou aumentos ligeiramente excessivos na exposição (Cmáx e ASC) em todo o intervalo de 50 a 1200 mg, após dose única e doses repetidas. Esta análise é limitada pelos pequenos tamanhos de amostra para a maioria das coortes de dose, com a maioria dos dados provenientes da coorte de dose de 600 mg.

Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 77 pacientes com função renal normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), 76 pacientes com insuficiência renal leve (eGFR 60 a < 90 ml/min/1,73 m2) e 35 pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/ 1,73 m2), insuficiência renal leve e moderada não tiveram qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A farmacocinética de ribociclibe em pacientes com insuficiência renal grave não foi estudada.

Com base em um estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência hepática, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na exposição de ribociclibe. A mediana de exposição ao ribociclibe foi aumentada menos de 2 vezes em pacientes com insuficiência hepática moderada (razão de mediana geométrica [GMR]: 1,50 para Cmáx, 1,32 para ASCinf) e grave (GMR: 1,34 para Cmáx e 1,29 para ASCinf). Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 160 pacientes com câncer de mama com função hepática normal e 47 pacientes com insuficiência hepática leve, a insuficiência hepática leve não teve qualquer efeito na exposição de ribociclibe, apoiando ainda mais os resultados do estudo de insuficiência hepática dedicada.

A análise farmacocinética da população mostrou que não há efeitos clinicamente relevantes da idade, peso corporal ou sexo na exposição sistêmica de ribociclibe que necessite de um ajuste de dose. Os dados sobre as diferenças na farmacocinética devido à etnia são muito limitados para tirar conclusões.

In vitro , ribociclibe é um inibidor reversível da CYP1A2, CYP2E1 e CYP3A4/5 e um inibidor dependente do tempo da CYP3A4/5, em concentrações clinicamente relevantes. Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe não tem potencial para inibir as atividades da CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Ribociclibe não tem potencial para inibição tempo-dependente da CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6.

Os dados in vitro indicam que ribociclibe não tem potencial para induzir enzimas UGT ou as enzimas CYP, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 via PXR. Assim, é pouco provável que Succinato de Ribociclibe afete os substratos destas enzimas. Os dados in vitro não são suficientes para excluir o potencial de ribociclibe para induzir a CYP2B6 via CAR.

Ribociclibe é um substrato para P-gp in vitro , mas com base nos dados de equilíbrio de massa a inibição de Pgp ou BCRP é improvável que afete a extensão da absorção oral de ribociclibe em doses terapêuticas. Ribociclibe não é um substrato para os transportadores da absorção hepática OATP1B1, OATP1B3 ou OCT- 1 in vitro .

Avaliações in vitro indicaram que ribociclibe tem potencial para inibir as atividades dos transportadores P gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1 OCT2, MATE1 e BSEP. Ribociclibe não inibiu OAT1, OAT3 ou MRP2 em concentrações clinicamente relevantes in vitro .

Succinato de Ribociclibe pode ser administrado com ou sem alimentos.