Abciximabe

Abciximab é indicado para adultos como um adjuvante da heparina e do ácido acetilsalicílico para a prevenção de complicações cardíacas isquêmicas em pacientes:

* Angina instável refratária definida por: eletrocardiograma anormal, compatível com isquemia miocárdica ( depressão do segmento ST, elevação do segmento ST ou onda T anormal) e um ou mais episódios de dor típica no peito, ou ambos.

Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abciximabe, a qualquer componente deste produto, a anticorpos monoclonais murinos ou a papaína. Traços de papaína resultantes do processo de fabricação podem estar presentes.

Devido ao fato de haver apenas dados limitados disponíveis, a utilização de Abciximab é contraindicada em pacientes com insuficiência renal grave os quais precisem de hemodiálise .

A dose de Abciximab recomendada para adultos é um bolus intravenoso de 0,25 mg/Kg, seguido imediatamente por uma infusão intravenosa contínua de 0,125 mcg/Kg/min (até uma taxa máxima de 10 mcg/min).

Para a estabilização de pacientes com angina instável, a dose em bolus, seguida pela infusão contínua deve ser iniciada 24 horas antes de uma possível angioplastia transluminal coronária (ATC) e concluída 12 horas após a intervenção (ATC).

Para prevenção de complicações cardíacas isquêmicas em pacientes submetidos à angioplastia transluminal coronária, os quais não estão recebendo infusão do Abciximab, a dose em bolus deve ser administrada 10 a 60 minutos antes da intervenção (ATC) seguida, imediatamente, por uma infusão contínua por 12 horas.

A eficácia e segurança de Abciximab em crianças com idade inferior a 18 anos não foi estabelecida. Não há dados disponíveis.

Abciximab deve ser administrado por via intravenosa em adultos.

Abciximab deve ser administrado apenas em condições de cuidados intensivos por parte da equipe médica e de enfermagem. Além disso, devem ser realizados e permanecer disponíveis os testes laboratoriais da função hematológica e infraestrutura para administração de derivados de sangue.

No estudo EPIC, no qual foi usado um esquema de dose convencional de heparina não ajustada ao peso, a complicação mais comum durante o tratamento com Abciximab foi sangramento durante as primeiras 36 horas. A incidência de sangramento maior¹, sangramento menor² e transfusão de derivados de sangue foi aproximadamente dobrada. Nos pacientes com sangramento maior, 67% tiveram sangramento no local de acesso arterial na virilha.

¹ Decréscimo na hemoglobina > 5 g/dL.
² Hematúria espontânea ou hematêmese, ou perda de sangue observada com um decréscimo > 3 g/dL ou com um decréscimo na hemoglobina > 4 g/dL, sem observação de perda de sangue.

No estudo subsequente, EPILOG, que também utilizou heparina e Abciximab, mas promoveu a remoção precoce do introdutor e o uso de técnicas adequadas para o acesso arterial, a incidência de sangramento maior não associado à cirurgia, nos pacientes tratados com Abciximab (1,1%), não foi diferente da incidência nos pacientes que receberam placebo (1,1%). Também não houve aumento significante na incidência de hemorragia intracraniana.

A redução no sangramento maior, observada no estudo EPILOG, foi obtida sem perda da eficácia. Do mesmo modo, no estudo EPISTENT, a incidência de sangramentos graves não associados à cirurgia em pacientes em uso de Abciximab com angioplastia (0,6%) ou Abciximab com a colocação de stent (0,8%), não foi significativa, diferentemente dos pacientes que receberam placebo com a colocação de stent (1,0%).

No estudo CAPTURE, no qual não foi usado um esquema de dose baixa de heparina, a incidência de sangramento maior, não associado a cirurgia de revascularização do miocárdio (RM), foi maior nos pacientes recebendo Abciximab (3,8%) do que naqueles recebendo placebo (1,9%). Embora os dados sejam limitados, o tratamento com Abciximab não foi associado a excesso de sangramento maior nos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica. Alguns pacientes com tempos de sangramento prolongados receberam transfusões de plaquetas para corrigir o tempo de sangramento antes da cirurgia.

Os estudos clínicos sugerem que o cumprimento do regime de ajuste do peso de heparina atualmente recomendado é associado a um risco menor de ocorrência de hemorragia intracraniana em relação a protocolos anteriores (quanto maior a dose, menor o ajuste de peso). A incidência total de hemorragia intracraniana e AVC não hemorrágico entre os quatro estudos clínicos foi similar, 9/3.023 (0,30%) para pacientes tratados com placebo e 15/4.680 (0,32%) para pacientes tratados com Abciximab. A incidência de hemorragia intracraniana foi 0,10% para pacientes tratados com placebo e 0,15% para pacientes tratados com Abciximab.

O estudo clínico GUSTO V randomizou 16.588 pacientes com infarto agudo do miocárdio para o tratamento combinado de Abciximab e meia dose de reteplase ou dose total de reteplase. A incidência de sangramento não intracraniano moderado ou grave aumentou em pacientes recebendo Abciximab e meia dose de reteplase em comparação aos pacientes que receberam apenas o reteplase (4,6 versus 2,3%, respectivamente).

Pacientes tratados com Abciximab estiveram mais sujeitos a experimentar a trombocitopenia (contagem de plaquetas inferior a 100.000 células/mcL), que os pacientes do grupo placebo. A incidência, nos estudos EPILOG e EPISTENT, nos quais Abciximab foi usado com heparina ajustada para o peso e em baixa dose, foi de 2,8% e 1,1% respectivamente, em pacientes no grupo placebo. A trombocitopenia foi observada em níveis mais elevados após a readministração.

Anticorpos antiquiméricos humanos (HACA) apareceram, geralmente com um baixo título, em aproximadamente 5% a 6% dos pacientes, 2 a 4 semanas após receberem a primeira administração de Abciximab em estudos de fase III.

A readministração de Abciximab foi avaliada em 1.286 pacientes num estudo que incluiu 1.342 tratamentos. A maioria dos pacientes estava recebendo Abciximab pela segunda vez; 15% deles estavam recebendo o produto pela terceira vez ou mais. A taxa geral de HACA positivo, que antes da readministração era de 6%, aumentou para 27% posteriormente.

Em um estudo de readministração em pacientes recebendo duas ou mais doses de Abciximab, a incidência de qualquer nível de trombocitopenia foi de 5%, com uma incidência de trombocitopenia profunda de 2% (< 20.000 células/mm3). Os fatores associados ao aumento do risco de trombocitopenia foram: histórico de trombocitopenia em administração anterior de Abciximab, readministração dentro de 30 dias e dosagem de HACA positiva previamente à readministração.

Sangramento, dor nas costas , hipotensão , náusea, dor no peito , vômito , cefaleia , bradicardia, pirexia, dor no local da punção e trombocitopenia. O tamponamento cardíaco, hemorragia pulmonar (principalmente alveolar) e síndrome de desconforto respiratória do adulto foram relatados raramente.

As reações adversas listadas abaixo foram baseadas na experiência dos estudos clínicos e em dados de pós-comercialização do produto no mundo:

Cefaleia, bradicardia, sangramento, hipotensão, edema periférico, hemorragia gastrointestinal, náusea, vômito e dor nas costas.

Hemorragia intracraniana.

Reação anafilática, reações de hipersensibilidade ou alérgicas, tamponamento cardíaco, sangramento fatal, hemorragia pulmonar e síndrome de desconforto respiratória do adulto.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Abciximab foi formalmente estudado como um adjuvante do tratamento com heparina e ácido acetilsalicílico . Na presença de Abciximab, a heparina é associada ao aumento na incidência de sangramento. Experiências limitadas com Abciximab em pacientes que receberam trombolíticos sugerem um aumento no risco de sangramento.

Apesar de não ter sido estudado sistematicamente, o uso de Abciximab com outras drogas cardiovasculares de uso comum no tratamento de angina, infarto do miocárdio ou hipertensão não produziu reações adversas, nem com as soluções comuns para infusão intravenosa. Esses medicamentos incluem varfarina (antes e após, porém não durante), bloqueador de receptor beta-adrenérgico, antagonistas do canal de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina e nitrato intravenoso e oral.

Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de investigar a possível interação entre Abciximab e fitoterápicos , nicotina , álcool, alimentos, exames laboratoriais e não laboratoriais.

Uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser feita em cada paciente antes de iniciar o tratamento com Abciximab. Um resultado favorável na relação risco/benefício não foi estabelecido em pacientes de baixo risco com idade superior a 65 anos de idade.

Abciximab tem o potencial de aumentar o risco de sangramento, particularmente na presença de anticoagulantes, por exemplo: heparina, outros anticoagulantes ou trombolíticos.

O tratamento com Abciximab pode aumentar o risco de sangramentos maiores nos pacientes que estão recebendo trombolíticos. Deve-se considerar o risco/benefício antes do uso nessa situação. Se ocorrer sangramento grave não controlável com compressão, a infusão concomitante de Abciximab e heparina deve ser interrompida.

Abciximab deve ser usado como um adjuvante à terapia com ácido acetilsalicílico e heparina.

Deve ser administrado por via oral em uma dose diária aproximadamente, mas não inferior a 300 mg.

Se o tempo de coagulação ativado (TCA) do paciente for inferior a 200 segundos antes do início da ATC, um bolus inicial de heparina deve ser administrado após o estabelecimento do acesso arterial, de acordo com o seguinte algoritmo:

A dose inicial de heparina em bolus não deve exceder 7.000 U.

O TCA deve ser verificado, aguardando-se pelo menos 2 minutos após o bolus de heparina. Se o TCA for < 200 segundos, devem ser administrados bolus adicionais de heparina de 20 U/Kg, antes do início da intervenção até que seja alcançado um TCA terapêutico (> 200 segundos). Podem ocorrer situações em que doses altas de heparina são consideradas clinicamente necessárias, mesmo que o risco de sangramento seja aumentado, recomenda-se que a heparina seja cuidadosamente titulada em bolus ajustados ao peso e que o valor de TCA não exceda 300 segundos.

Durante a ATC deve ser verificado o TCA a cada 30 minutos. Se o TCA for < 200 segundos, devem ser administrados bolus adicionais de heparina de 20 U/Kg até que seja alcançado um TCA terapêutico (> 200 segundos). Para verificar o TCA, deve-se aguardar um período mínimo de 2 minutos após cada bolus de heparina.

Como alternativa à administração de bolus adicionais (como descrito acima), uma infusão contínua de heparina pode ser iniciada após o bolus de heparina inicial até que se atinja um TCA ≥ 200. A infusão contínua, neste caso, deve ocorrer a 7 U/Kg/h e assim permanecer enquanto durar o procedimento.

Recomenda-se veementemente a interrupção da heparina imediatamente após o término do procedimento e a remoção precoce do introdutor arterial em seis horas. Nos casos dos pacientes utilizarem heparinização prolongada após a ATC ou da remoção tardia do introdutor arterial, recomenda-se, então, uma infusão com velocidade inicial de 7 U/Kg/hora. Em todas as circunstâncias, a heparina deve ser interrompida pelo menos duas horas antes da remoção do introdutor arterial.

A anticoagulação deve ser iniciada com heparina até o valor de TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada) de 60-85 segundos. A infusão de heparina deve ser mantida durante a infusão de Abciximab. Após a angioplastia, o tratamento com heparina segue as recomendações do item 1. Angioplastia Transluminal Coronária (ATC).

A administração de Abciximab pode estar associada com um aumento nos eventos hemorrágicos, raramente, incluindo aqueles com um resultado fatal.

Locais potenciais de sangramento: deve-se ter cuidadosa atenção com todos os locais potenciais de sangramento, inclusive os locais de punção venosa e arterial, locais de inserção de cateter, locais de dissecção venosa (flebotomia) e locais de inserção de agulhas.

Local de acesso à artéria femoral: Abciximab está relacionado com um aumento no índice de sangramento, particularmente no local da incisão de acesso arterial para colocação de introdutor na artéria femoral. São as seguintes recomendações específicas de cuidados com o local de incisão para acesso arterial:

No caso de sangramento na incisão na virilha com ou sem formação de hematoma, os seguintes procedimentos são recomendados:

manter o acesso intravenoso se o introdutor houver sido removido.

Se o sangramento na incisão da virilha continuar ou o hematoma se expandir durante a infusão de Abciximab, a despeito das medidas acima, a infusão de Abciximab deve ser suspensa imediatamente e o introdutor arterial removido de acordo com as instruções acima. Após a remoção do introdutor arterial, o acesso venoso deve ser mantido até que o sangramento seja controlado.

Abciximab foi relacionado com um aumento no risco de sangramento retroperitoneal associado com punção vascular femoral. O uso de introdutores venosos é desaconselhado e nos casos necessários somente a parede anterior da artéria ou veia deve ser puncionada quando se efetuar o acesso vascular.

Abciximab foi raramente associado à hemorragia pulmonar (principalmente alveolar). As situações a seguir podem ocorrer com uma ou em todas as situações relacionadas à administração de Abciximab: hipoxemia, infiltração alveolar demonstrada por radiografia de tórax, hemoptise ou queda inexplicável no nível de hemoglobina. Se confirmado, Abciximab e todos os outros medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários devem ser imediatamente interrompidos.

Para evitar sangramento GI espontâneo, recomenda-se que os pacientes sejam pré-tratados com antagonistas de receptor histamínico H2 ou antiácidos líquidos. Devem ser administrados antieméticos quando necessário para prevenir vômito.

Deve-se evitar punções arteriais e venosas desnecessárias, injeções intramusculares, uso rotineiro de catéteres vesicais, intubação nasotraqueal, tubos nasogástricos e manguitos de aparelhos automáticos de pressão arterial. Para obtenção de acesso venoso, deve-se evitar locais não compressíveis (por exemplo: veias subclávia ou jugular). O uso de catéteres ou venóclise heparinizados para retirada do sangue deve ser considerado. Os locais de punção vascular devem ser documentados e monitorados. Deve-se ter cuidado quando da remoção de curativos .

Antes da administração de Abciximab, deve ser feita a contagem de plaquetas e as medidas de TCA, tempo de protrombina (TP) e TTPA, para se identificar coagulopatias preexistentes. Devem ser feitas contagens adicionais de plaquetas de 2 a 4 horas e depois em 24 horas após a administração em bolus de Abciximab. As medidas de hemoglobina e de hematócrito devem ser feitas antes e em 12 e 24 horas após a administração do bolus de Abciximab.

Deve-se obter eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações antes da injeção em bolus de Abciximab, repetido quando o paciente retornar da hemodinâmica para o leito e 24 horas após o bolus de Abciximab. Os sinais vitais (incluindo pressão arterial e pulso) devem ser medidos de hora em hora nas primeiras 4 horas e daí por diante em 6, 12, 18 e 24 horas após o bolus de Abciximab.

Trombocitopenia, incluindo trombocitopenia severa tem sido associada à administração de Abciximab. Em estudos clínicos, a maioria dos casos de trombocitopenia severa (< 50.000 células/mcL) ocorreu dentro das primeiras 24 horas após a administração.

Para avaliar a possibilidade de trombocitopenia, a contagem de plaquetas deve ser monitorada antes do tratamento, 2 a 4 horas e 24 horas após administração do bolus de Abciximab. Se o paciente apresentar uma plaquetopenia súbita, devem ser determinadas contagens adicionais de plaquetas. Essas contagens de plaquetas devem ser feitas em tubos contendo ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), citrato e heparina para excluir pseudo-trombocitopenia devido à interação com anticoagulante in vitro. Se for verificada trombocitopenia verdadeira, deve-se suspender imediatamente o Abciximab, monitorar e tratar apropriadamente a situação.

Deve-se fazer uma contagem de plaquetas diariamente até que esta retorne ao normal. Se a contagem de plaquetas do paciente cair abaixo de 60.000 células/mm ³ , a heparina e o ácido acetilsalicílico devem ser suspensos. Se a contagem de plaquetas do paciente cair abaixo de 50.000 células/mm³, a transfusão de plaquetas deve ser considerada, especialmente se o paciente estiver sangrando e/ou se estiverem planejados procedimentos invasivos ou se os procedimentos estiverem em andamento. Se a contagem de plaquetas do paciente cair abaixo de 20.000 células/mm³, deve-se realizar uma transfusão de plaquetas. A decisão de se fazer a transfusão de plaquetas deve ser baseada no julgamento clínico de cada caso.

No caso de sangramento grave de difícil controle ou necessidade de cirurgia, Abciximab deve ser interrompido. Na maioria dos pacientes, o tempo de sangramento retorna ao normal dentro de 12 horas. Se o tempo de sangramento permanecer prolongado ou houver inibição acentuada da função plaquetária ou se for necessária hemostasia rápida ou nos casos em que a hemostasia não for adequadamente restabelecida, deve-se considerar buscar a opinião de um hematologista experiente em diagnóstico e tratamento de disfunções hemorrágicas. A transfusão de plaquetas demonstrou restaurar a função plaquetária após a administração de Abciximab em estudos em animais.

Transfusões de plaquetas frescas foram administradas experimentalmente para restaurar a função plaquetária em humanos. Quando considerar a necessidade de transfusão, o volume intravascular do paciente deve ser monitorado. Se hipovolêmico, o volume intravascular deve ser adequadamente restabelecido com soluções hidroeletrolíticas. Em pacientes assintomáticos, a anemia normovolêmica (hemoglobina 7-10 g/dL) pode ser bem tolerada; a transfusão não é indicada a menos que a diminuição nos sinais vitais seja visível ou o paciente apresente sinais e sintomas.

Em pacientes sintomáticos (por exemplo: síncope , dispneia, hipotensão postural e taquicardia), devem ser usadas soluções hidroeletrolíticas para repor o volume intravascular. Se os sintomas persistirem, o paciente deve receber transfusões com concentrado de hemácias ou sangue total na base de um para um, uma unidade deve ser suficiente. Se for necessária uma hemostasia rápida, doses terapêuticas de plaquetas podem ser administradas (pelo menos 5,5 x 1011 plaquetas). Pode haver redistribuição de Abciximab dos receptores plaquetários endógenos para as plaquetas transfundidas. Uma única transfusão pode ser suficiente para reduzir o bloqueio do receptor em 60-70%, a partir dos quais a função plaquetária é restaurada. Pode ser necessário repetir as transfusões de plaquetas para manter a hemostasia.

Dado que Abciximab inibe a agregação plaquetária, deve-se ter cuidado quando for usado com outras drogas que afetam a hemostasia, tais como a heparina ou dextranos de baixo peso molecular, anticoagulantes orais , tais como a varfarina, drogas trombolíticas e antiplaquetárias que não o ácido acetilsalicílico, tais como inibidores do P2Y12 (por exemplo: ticlopidina, clopidogrel , prasugrel e ticagrelor ) e dipiridamol .

Existem dados sobre o uso de Abciximab em pacientes recebendo drogas trombolíticas. Contudo, esses dados sugerem um aumento no risco de sangramento quando Abciximab é administrado a pacientes tratados com trombolíticos em doses suficientes para produzir um estado fibrinolítico sistêmico. Por isso, a utilização terapêutica de Abciximab como adjuvante na angioplastia em pacientes que tenham recebido tratamento trombolítico sistêmico deve ser considerada somente após cuidadosa avaliação do risco/benefício para cada paciente.

O risco de sangramento e hemorragia intracraniana parece ser maior quando Abciximab é administrado mais rapidamente após a administração de um trombolítico. Se for necessária intervenção urgente para sintomas refratários em um paciente recebendo Abciximab (ou que tenha recebido o medicamento nas 48 horas prévias), recomenda-se que se tente primeiro a angioplastia para controlar a situação. Antes de intervenções cirúrgicas, deve-se determinar o tempo de sangramento e este deve ser de 12 minutos ou menos. Se a angioplastia ou qualquer outro procedimento adequado falhar, e a angiografia sugerir que a etiologia é devido à trombose , deve-se considerar a administração de terapia trombolítica adjuvante, por via intracoronária. Deve-se evitar um estado fibrinolítico sistêmico.

As reações de hipersensibilidade podem ser antecipadas quando soluções de proteína, tais como Abciximab, são administradas. Adrenalina, dopamina , teofilina , anti- histamínicos e corticoides devem estar disponíveis para uso imediato. Se os sintomas de uma reação alérgica ou anafilaxia aparecerem, a infusão deve ser interrompida imediatamente. A administração subcutânea de 0,3 a 0,5 mL de solução aquosa de adrenalina (diluição 1:1.000) e uso de corticoides, assistência respiratória e outras medidas de ressuscitação são essenciais. As reações de hipersensibilidade ou alérgicas têm sido raramente observadas após o tratamento com Abciximab. Reações anafiláticas (às vezes fatais) foram reportadas muito raramente e podem potencialmente ocorrer a qualquer momento durante a administração.

A administração de Abciximab pode resultar na formação de anticorpos antiquiméricos humanos (HACA) que podem causar reações alérgicas potenciais ou hipersensibilidade (incluindo anafilaxia), trombocitopenia ou diminuição do efeito da droga, em caso de readministração. Evidências disponíveis sugerem que anticorpos humanos a outros anticorpos monoclonais não reagem cruzadamente com Abciximab. Trombocitopenia foi observada em taxas maiores no estudo de readministração comparado aos estudos de fase III de primeira administração do produto, sugerindo que a readministração pode estar associada ao aumento da incidência e da gravidade de trombocitopenia.

Pacientes com doenças renais podem ter benefícios reduzidos. O uso de Abciximab em pacientes com insuficiência renal grave deve ser considerado somente após uma avaliação cuidadosa dos riscos/benefícios. Devido ao potencial do risco de sangramento em pacientes com doenças renais graves, os pacientes devem ser monitorados mais frequentemente para o risco de ocorrer sangramento. Na eventualidade da ocorrência de sangramentos graves, deve-se considerar transfusão de plaquetas. Além disso, as precauções com sangramentos descritas acima devem ser consideradas. O uso de Abciximab em pacientes de hemodiálise é contraindicado.

Categoria C.

Não se sabe se Abciximab pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida.

Abciximab só deve ser administrado a uma mulher grávida se extremamente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A amamentação deve ser interrompida pelas mães lactantes uma vez que a excreção de Abciximab no leite humano ou de animais não foi estudada.

Não foram efetuados estudos de reprodução animal com Abciximab. Também não se sabe se Abciximab pode afetar a capacidade de reprodução.

Nos estudos clínicos, abciximabe demonstrou efeitos marcantes na redução de complicações trombóticas de intervenções coronárias tais como: angioplastia com balão, aterectomia e stent coronário. Esses efeitos foram observados dentro de horas após a intervenção e mantidas por 30 dias nos estudos EPIC, EPILOG, EPISTENT e CAPTURE. No estudo EPIC, que incluiu pacientes de angioplastia de alto risco, e em dois estudos clínicos intervencionistas que envolveram em sua maioria pacientes de angioplastia de alto risco – EPILOG (36% de baixo risco e 64% de alto risco) e EPISTENT (27% de baixo risco e 73% de alto risco) a dose de infusão foi mantida por 12 horas após o procedimento e a redução da taxa de eventos combinados [morte, infarto do miocárdio (IM) ou repetição da intervenção] foi mantida pelo período de seguimento, 3 anos (EPIC), 1 ano (EPILOG) e 1 ano (EPISTENT).

No estudo EPIC, a redução da taxa de eventos combinados foi derivada primariamente do efeito sobre o IM e sobre a necessidade de revascularização urgente e não urgente. No estudo EPILOG e EPISTENT, a redução da taxa de eventos combinados foi derivada primariamente do efeito IM não-Q (identificado pelo aumento das enzimas cardíacas) e revascularização de urgência.

No estudo CAPTURE, em pacientes com angina instável refratária à terapia convencional, abciximabe foi administrado em bolus seguido de infusão contínua por 24 horas antes do início do procedimento de angioplastia e mantido por 1 hora após o término do mesmo. Este esquema demonstrou estabilização dos pacientes pré-angioplastia, como evidenciado pelas taxas de redução do infarto do miocárdio, sendo que a redução das complicações trombóticas foi mantida aos 30 dias, mas não aos 6 meses.

O abciximabe é o fragmento Fab do anticorpo monoclonal murino-humano 7E3 quimérico. O abciximabe liga-se ao receptor glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) das plaquetas humanas e inibe a agregação plaquetária.

O anticorpo 7E3 quimérico é produzido por perfusão contínua em cultura de células de mamífero.

O fragmento Fab 47.615 daltons é purificado a partir do sobrenadante da cultura de células, através de uma série de fases envolvendo inativação viral específica, procedimentos de extração e digestão com papaína e cromatografia por coluna.

O abciximabe liga-se ao receptor glicoproteína GPIIb/IIIa plaquetário, que é um membro da família integrinas (receptores de adesão) e o principal receptor de superfície da plaqueta envolvido na agregação plaquetária. O abciximabe inibe a agregação plaquetária evitando a ligação do fibrinogênio , fator von Willebrand e outras moléculas de adesão ao receptor GPIIb/IIIa de plaquetas ativadas. O abciximabe também se liga ao receptor vitronectina (αvβ3) encontrado nas plaquetas e nas células endoteliais.

Os receptores de vitronectina são mediadores das propriedades pró-coagulantes das plaquetas e das propriedades proliferativas nas células das paredes dos vasos e dos músculos lisos. Devido a esta dupla especificidade, abciximabe bloqueia a geração de trombina após a ativação das plaquetas mais eficientemente, em comparação com um inibidor do GPIIb/IIIa administrado isoladamente. Acredita-se que o mecanismo de ação envolve o bloqueio espacial ou conformacional do acesso de grandes moléculas ao receptor, ao invés de interagir diretamente com o RGD (sequência arginina-glicina-ácido aspártico) do local de ligação do GPIIb/IIIa.

Foi observada inibição máxima da agregação plaquetária in vivo quando > 80% dos receptores GPIIb/IIIa estavam bloqueados pelo abciximabe. Em primatas, o abciximabe em bolus de 0,25 mg/Kg alcançou geralmente um bloqueio de pelo menos 80% dos receptores de plaquetas e inibiu totalmente a agregação plaquetária. A inibição da função plaquetária foi temporária após uma dose em bolus, porém o bloqueio do receptor pode ser mantido em > 80% por infusão intravenosa contínua.

Os efeitos inibitórios do abciximabe foram diminuídos substancialmente pela transfusão de plaquetas em macacos. A eficácia antitrombótica de anticorpos protótipos [Fab 7E3 murino e F(ab')2] e abciximabe, foi avaliada em modelos de trombose em artéria coronária, carótida e femoral de cão, macaco e bugio. Doses da versão murina de 7E3 ou de abciximabe suficiente para produzir um alto grau (> 80%) de bloqueio no receptor GPIIb/IIIa, preveniu a trombose aguda e produziu taxas mais baixas de trombose quando comparada com ácido acetilsalicílico e/ou heparina.

Após a administração de bolus intravenoso, a concentração de abciximabe livre no plasma diminui rapidamente com uma meia-vida inicial inferior a 10 minutos e uma meia-vida de segunda fase de cerca de 30 minutos, provavelmente relacionada à rápida ligação aos receptores plaquetários GPIIb/IIIa. A função plaquetária geralmente se recupera em 48 horas, apesar do abciximabe permanecer na circulação por até 15 dias ou mais ligado à plaqueta.

A administração intravenosa de um bolus com uma dose de 0,25 mg/Kg de abciximabe, seguida por infusão contínua de 10 mcg/min (ou um ajuste da infusão pelo peso de 0,125 mcg/Kg/min, a uma taxa máxima de 10 mcg/min) proporciona concentrações plasmáticas livres relativamente constantes durante toda a infusão. No término do período de infusão, as concentrações plasmáticas livres caem rapidamente por aproximadamente 6 horas e daí por diante declinam em uma velocidade mais baixa.

Agentes antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária, excluindo heparina.

Em um estudo clínico de Fase I, a administração intravenosa em humanos de doses únicas em bolus de 0,15 a 0,30 mg/Kg de abciximabe, produziu rápida inibição dose dependente da função plaquetária, medida pela agregação plaquetária in vitro da resposta à adenosina difosfato (ADP) ou pelo prolongamento do tempo de sangramento. Nas duas doses mais altas (0,25 e 0,30 mg/Kg) em 2 horas após a injeção, mais de 80% dos receptores GPIIb/IIIa foram bloqueados e a agregação plaquetária em resposta a 20 mcM de ADP foi quase abolida. Dados publicados mostraram que os níveis de inibição de plaquetas foram estabilizados dentro de 10 minutos da administração. Em estudo clínico Fase I, o tempo de sangramento médio aumentou para mais de 30 minutos em ambas as doses quando comparado com um valor inicial de aproximadamente 5 minutos. O bloqueio de 80% dos receptores foi selecionado como um alvo para a eficácia farmacológica, porque em modelos animais com estenose coronária grave, demonstrou-se que a inibição plaquetária, associada com este grau de bloqueio, previne trombose plaquetária.

A administração intravenosa em humanos de uma dose única em bolus de 0,25 mg/Kg seguida por uma infusão contínua de 10 mcg/min por períodos de 12 a 96 horas manteve alto grau de bloqueio do receptor GPIIb/IIIa (> 80%) e inibição da função plaquetária (agregação plaquetária in vitro em resposta a 20 mcM de ADP menor do que 20% do valor basal e tempo de sangramento maior do que 30 minutos) durante a infusão na maior parte dos pacientes. Resultados similares foram obtidos quando a dose de infusão ajustada ao peso (0,125 mcg/Kg/min, a uma taxa máxima de 10 mcg/min) foi utilizada em pacientes com peso > 80 Kg. Os resultados em pacientes que receberam o bolus de 0,25 mg/Kg seguido por uma infusão de 5 mcg/min por 24 horas, mostraram um bloqueio do receptor como também inibição na agregação plaquetária semelhantes ao inicial, porém a resposta não foi mantida durante todo o período de infusão. Embora baixos níveis de receptores GPIIb/IIIa bloqueados estejam presentes por mais de 10 dias após o término da infusão, a função plaquetária retorna gradualmente ao normal, no período de 24 a 48 horas.