Princípio/forma ativa - Bula - Acetato de Terlipressina
Acetato de Terlipressina está destinado ao tratamento de urgência das hemorragias digestivas por varizes esofágicas 1 e ao tratamento da síndrome hepatorrenal do tipo 1, caracterizada por insuficiência renal aguda em pacientes com cirrose severa e ascite .
O tratamento com Acetato de Terlipressina durante a gravidez é contraindicado. Foi demonstrado que Acetato de Terlipressina causa contrações uterinas e aumento da pressão intrauterina no início da gravidez pode reduzir o fluxo sanguíneo uterino. Acetato de Terlipressina pode apresentar efeitos nocivos à gravidez e ao feto.
Estudos em coelhas demonstraram a ocorrência de abortos e malformação após o tratamento com Acetato de Terlipressina.
Este medicamento está classificado na categoria X conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação.
A concentração de Acetato de Terlipressina 1mg após a reconstituição com a ampola de diluente é de 0,2 mg de acetato de Acetato de Terlipressina / mL e o volume final da solução reconstituída é de cerca de 5 mL.
A reconstituição deve ser feita utilizando-se o líquido diluente que acompanha a embalagem.
Pode-se realizar uma diluição adicional de até 10 mL com solução de cloreto de sódio isotônica estéril.
Para evitar necrose no local da injeção, esta deve ser administrada por via intravenosa.
Acetato de Terlipressina 0,1mg/mL deve ser inspecionado visualmente antes da administração, para detectar se existe qualquer variação do aspecto físico.
A administração deve ser realizada por via intravenosa.
Acetato de Terlipressina não deve ser administrados por bolsa de infusão.
Inicialmente, uma dose intravenosa por injeção em bolus de 1,0 a 2,0 mg de Acetato de Terlipressina 1mg administrada lentamente e com o controle da pressão sanguínea e da frequência cardíaca.
A dose de manutenção é de 1,0 a 2,0 mg de Acetato de Terlipressina 1mg, de acordo com a variação do peso do paciente: 1,0 mg de Acetato de Terlipressina 1mg para pacientes com até 50 kg, 1,5 mg para pacientes entre 50 a 70 kg ou 2,0 mg para pacientes com mais de 70 kg.
O valor padrão da dose diária máxima de Acetato de Terlipressina 1mg é de 120 a 150 mcg/kg do peso corpóreo. Para uma pessoa adulta de 70 kg de peso corpóreo, isto corresponde a uma dose de 8 a 9 frascos por dia, para ser administrada em intervalos de 4 horas.
O tratamento é continuado até que o sangramento tenha sido controlado por 24 horas e a duração do tratamento poderá estender-se por 2 a 3 dias, se necessário.
Antes de iniciar o tratamento com Acetato de Terlipressina 1mg assegurar-se que a insuficiência renal aguda do paciente é devido à falência renal funcional e que o paciente não responde a um tratamento de reposição de volume plasmático apropriado.
Injeção em bolus de 0,5 a 2,0 mg de Acetato de Terlipressina 1mg a cada 4 horas, administrada por via intravenosa em velocidade lenta.
A suspensão do uso de Acetato de Terlipressina 1mg pode ser considerada se, ao final de 3 dias de tratamento, não ocorrer a diminuição da creatinina sérica (um componente da urina presente no sangue). Para as demais situações, o tratamento com Acetato de Terlipressina 1mg deverá continuar até obtenção da creatinina sérica inferior a 130 mcmol/litro ou de uma diminuição de pelo menos 30% da creatinina sérica em relação ao valor medido no momento do diagnóstico da síndrome hepatorrenal. Em média, o tratamento tem a duração de 10 dias.
Estudos clínicos comprovaram que o tratamento de urgência da síndrome hepatorrenal possui uma resposta mais adequada quando Acetato de Terlipressina 1mg é administrado concomitantemente com a albumina.
Os efeitos adversos mais comuns reportados nos estudos clínicos (frequencia de 1-10%) são palidez, aumento na pressão cardíaca, dor abdominal, nausea, diarreia e dor de cabeça .
O efeito antidiurético do Acetato de Terlipressina pode causar hiponatremia , a não ser que o balanço de fluidos seja controlado.
Classificação Sistema-Orgão - MedDRA
Não-comuns (≥1/1.000 para < 1/100)
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Distúrbios do Sistema Nervoso
Distúrbios Cardíacos
Distúrbios Vasculares
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e no Mediastino
Dispneia
Distúrbios Gastrointestinais
Nausea Transitória; Vômito Transitório
Distúrbios cutâneos e subcutâneos
Condições de Gravidez, puerpério e perinatal
Distúrbios gerais e condições em local de administração
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
O efeito hipotensor dos betabloqueadores não seletivos sobre a veia porta é incrementado pelo Acetato de Terlipressina. O tratamento concomitante com indutores de bradicardia como, por exemplo, propofol e sufentanil, poderá causar bradicardia severa e insuficiência cardíaca .
Esses efeitos são devido à inibição reflexa da atividade cardíaca pelo nervo vago, devido à alta pressão sanguínea.
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Acetato de Terlipressina com alimentos e álcool.
Durante o tratamento com Acetato de Terlipressina, a pressão sanguínea, a frequência cardíaca e o balanço de fluidos devem ser monitorados. Em caso de emergência, devem-se considerar os sintomas de hipovolemia antes da hospitalização.
Para evitar a necrose no local da injeção, Acetato de Terlipressina deve ser administrado por via intravenosa.
Deve-se tomar cuidado no tratamento de pacientes que possuem pressão alta ou doenças cardíacas.
Assegurar-se que a insuficiência renal aguda do paciente é devida à falência renal funcional e que o paciente não responde a um tratamento de reposição de volume plasmático apropriado.
Acetato de Terlipressina deve ser utilizados com cautela e sob cuidadoso monitoramento no caso das seguintes doenças: asma brônquica, hipertensão e doenças coronarianas e vasculares (arterioesclerose avançada, doenças cardiovasculares, insuficiência coronariana e arritmia), insuficiência renal.
Também deve-se ter cautela no tratamento de idosos, visto que a experiência nesse grupo é pequena. Não há dados disponíveis a respeito de doses recomendadas para essa categoria especial de pacientes.
Estudos em coelhas demonstraram a ocorrência de abortos espontâneos e malformação após o tratamento com Acetato de Terlipressina.
Qualquer informação sobre a transferência de Acetato de Terlipressina para o leite materno é insuficiente, embora a possibilidade de aleitamento materno seja pouco provável em vista da condição médica da paciente.
A excreção pelo leite ainda não foi estudada em animais, porém não se pode excluir a possibilidade de risco para a criança amamentada. A decisão de continuar/descontinuar a amamentação ou continuar/descontinuar o tratamento com Acetato de Terlipressina deve ser tomada analisando o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mãe.
Atenção: Uma ampola de Acetato de Terlipressina 0,1mg/mL contém 30,7 mg de sódio. Isso deve ser levado em consideração para pacientes em dietas com restrição de sódio.
Este medicamento está classificado na categoria X conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação.
Não foram feitos estudos para avaliar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Em razão das condições médicas do paciente, acredita-se que o paciente não tenha condições de dirigir veículos e operar máquinas.
Tendo como base uma redução de 34% na redução do risco relativo de mortalidade, o Acetato de Terlipressina deve ser considerada como eficaz no tratamento de sangramento agudo de varizes esofágicas. Além disso, já que nenhum outro agente vasoativo demonstrou reduzir a mortalidade em estudos isolados ou metanálises, o Acetato de Terlipressina deve ser considerada como agente vasoativo de escolha em casos de tratamento de sangramento agudo de varizes esofágicas. 1
O Acetato de Terlipressina é o único agente vasoativo que sempre demonstrou reduzir a mortalidade em sangramento agudo de varizes esofágicas. 1
Estudos clínicos têm demonstrado que o Acetato de Terlipressina possui eventos adversos menos frequentes e menos severos do que a vasopressina , até mesmo quando a vasopressina é administrada em associação à nitroglicerina . 2
A octreotida reduziu o fluxo e a pressão portal por um curto espaço de tempo, enquanto que, os efeitos do Acetato de Terlipressina foram mantidos. Estes resultados sugerem que o Acetato de Terlipressina pode manter os efeitos hemodinâmicos por mais tempo em pacientes com sangramentos por varizes. 3
Referências Bibliográficas:
1 Ioannou G, Doust J, Rockey DC. Terlipressin for acute esophageal variceal hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD002147. Review.
2 D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis. 1999;19(4):475-505.
3 Baik SK et al. Acute hemodynamic effects of octreotide and terlipressin in patients with cirrhosis: a randomized comparison. Am J Gastroenterol. 2005 Mar;100(3):631-5.
Os pacientes com cirrose e síndrome hepatorrenal do tipo 1 tratados com Acetato de Terlipressina tiveram uma melhora significativa na sua função renal. 1 e 2
Foi também demonstrado que o Acetato de Terlipressina está apta a reverter à síndrome hepatorrenal em 60% dos pacientes estudados e esta reversão também está associada a uma melhora na sobrevida do paciente. 2 e 3
Estudos clínicos têm demonstrado que o Acetato de Terlipressina é bem tolerada na maioria dos pacientes, sendo que, deve ser utilizada na síndrome hepatorrenal do tipo 1 até que o fígado do paciente seja transplantado. 3
Referências Bibliográficas:
1 Colle I et al. Clinical course, predictive factors and prognosis in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome treated with Terlipressin: a retrospective analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2002 Aug;17(8):882-8.
2 Ortega R et al.Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology. 2002 Oct;36(4 Pt 1):941-8.
3 Moreau R et al.Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology. 2002 Apr;122(4):923-30.
Grupo farmacoterapêutico: Hormônios hipofisários de lobo posterior (vasopressina e análogos). Código ATC: H01B A04
Inicialmente, o Acetato de Terlipressina apresenta ação por si mesma, porém é convertida por clivagem enzimática em lisina-vasopressina. Doses de 1 e 2 mg reduzem efetivamente a hipertensão portal e causam vasoconstrição. A redução da hipertensão portal e do fluxo sanguíneo é dose-dependente. O efeito de baixas doses é reduzido após 3 horas, enquanto dados hemodinâmicos mostram que 2 mg é mais efetivo que 1 mg, uma vez que a dose maior produz um efeito dependente durante todo o período do tratamento (4 horas).
O Acetato de Terlipressina diminui a hipertensão portal, reduzindo a circulação na zona vascular resultando numa vasoconstrição no território esplâncnico, contraindo os músculos esofágicos levando a compressão das varizes esofágicas. O agente bioativo lisina vasopressina é liberado pelo Acetato de Terlipressina, permanecendo a concentração dentro da faixa terapêutica por um período entre 4 a 6 horas. As ações específicas do Acetato de Terlipressina devem ser avaliadas da seguinte forma:
O Acetato de Terlipressina aumenta o tônus das células musculares lisas. Devido ao aumento da resistência dos vasos arteriais terminais há redução do fluxo esplâncnico, que acarreta na diminuição da circulação portal. A contração concomitante da musculatura lisa do intestino leva ao aumento do peristaltismo, enquanto, segundo demonstrações experimentais, a contração dos músculos esofágicos promove constrição das varizes.
O Acetato de Terlipressina possui apenas 3% da ação antidiurética da vasopressina natural, o que torna esta atividade irrelevante do ponto de vista clínico. A circulação renal não é alterada de forma significativa se houver normovolemia, sendo aumentada no caso de hipovolemia instalada.
O uso do Acetato de Terlipressina provoca efeito hemodinâmico lento, de 2 a 4 horas. Há discreto aumento de pressão arterial sistólica e diastólica. Somente em casos de aterosclerose sistêmica e renal que foi observado aumento mais expressivo da pressão sanguínea.
Determinou-se que o uso de Acetato de Terlipressina não possui efeito cardiotóxico até mesmo com a dosagem mais alta. Raramente podem ocorrer arritmias, bradicardia e insuficiência coronariana.
Com o uso do Acetato de Terlipressina, a circulação sanguínea do miométrio e do endométrio é muito diminuída.
Devido ao efeito vasoconstritor o Acetato de Terlipressina torna a circulação sanguínea da pele diminuída o que ocasiona palidez no corpo e na face do paciente.
O efeito hemodinâmico e o efeito sobre a musculatura lisa são os principais fatores da farmacologia do Acetato de Terlipressina. O efeito central na condição de hipovolemia é um evento adverso desejável em pacientes com hemorragias de varizes esofágicas.
A farmacocinética segue um modelo de dois compartimentos. O tempo de meia vida é aproximadamente 40 minutos, o clearance metabólico é aproximadamente 9 mL/kg/min e o volume de distribuição é aproximadamente 0,5 L/kg.
A concentração desejada de lisina-vasopressina no plasma é encontrada após aproximadamente 30 minutos e alcança seu pico em 60 à 120 minutos após a administração de Acetato de Terlipressina 1mg. Devido à 100% de reação cruzada entre Acetato de Terlipressina e lisina-vasopressina, não há nenhum método de radioimunoensaio específico para essas substâncias.
O Acetato de Terlipressina possui pouca atividade farmacológica. O metabólito farmacológico ativo lisina-vasopressina é liberado do Acetato de Terlipressina por protease após a injeção intravenosa. O resto do radical glicil do triglicilnanopeptídeo é liberado sucessivamente.
A média da meia-vida plasmática do Acetato de Terlipressina é de 24 ± 2 minutos. Após uma injeção em bolus o Acetato de Terlipressina é eliminada de acordo com a cinética de segunda ordem. Para a fase de distribuição (até 40 minutos), determinou-se a meia-vida plasmática de 12 minutos. O hormônio lisina-vasopressina é liberado lentamente e atinge o pico de concentração após 120 minutos. Apenas 1% do Acetato de Terlipressina injetada pode ser detectada na urina. Isto indica uma degradação quase completa pelas endo e exopeptidases do fígado e do rim.
Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Glypressin ® .