Alfafolitropina + Alfalutropina

Alfafolitropina + Alfalutropina é indicado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres com insuficiência grave de LH e FSH. Nos ensaios clínicos, estas pacientes foram definidas por um nível sérico de LH endógeno <1,2 UI/L.

Siga as recomendações do seu médico.

O tratamento com Alfafolitropina + Alfalutropina deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de distúrbios de fertilidade. Alfafolitropina + Alfalutropina deve ser administrado por via subcutânea. O pó deve ser reconstituído imediatamente antes da sua utilização com o solvente fornecido. Alfafolitropina + Alfalutropina é de uso único.

Em mulheres com insuficiência de LH e FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapia com Alfafolitropina + Alfalutropina é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual o ovócito será liberado após a administração de gonadotropina coriônica humana (hCG). Alfafolitropina + Alfalutropina deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Dado que estas pacientes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrógeno endógena, o tratamento pode ser iniciado a qualquer momento.

O tratamento deve ser adaptado à resposta individual da paciente, avaliada pela medição das dimensões do folículo por meio de ecografia e do nível de estrógeno. Um regime posológico recomendado inicia-se com a administração diária de um frasco de Alfafolitropina + Alfalutropina. Caso seja utilizado menos de um frasco diariamente, a resposta folicular pode ser insatisfatória, pois a quantidade de alfalutropina pode ser insuficiente.

Caso um aumento da dose de FSH seja considerado apropriado, o ajuste da dose deve ser efetuado preferencialmente após intervalos de 7-14 dias e com incrementos de 37,5 a 75 UI, utilizando um medicamento contendo alfafolitropina. Pode ser aceitável prolongar a duração da estimulação em qualquer um dos ciclos por até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 5.000 UI a 10.000 UI de hCG, 24 a 48 horas após a última injeção de Alfafolitropina + Alfalutropina. Recomenda-se que a paciente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG e no dia seguinte. Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Pode ser necessário um suporte da fase lútea, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrófica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Caso se obtenha uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e hCG não deve ser administrado. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Nos ensaios clínicos, pacientes com insuficiência grave de FSH e LH foram definidas pelo nível sérico de LH endógeno <1,2 UI/L, determinado num laboratório central. Contudo, deve-se ter em conta a existência de variações entre as determinações de LH efetuadas em diferentes laboratórios. Nestes ensaios, a taxa de ovulação por ciclo foi 70-75%.

Alfafolitropina + Alfalutropina pode ser administrado com alfafolitropina numa injeção única.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Cefaleia .

Exacerbação ou agravamento da asma .

Dor abdominal e sintomas gastrointestinais, tais como náuseas, vômitos , diarreia , cólicas e distensão abdominal.

Tromboembolismo normalmente associado com síndrome de hiperestimulação ovariana grave (OHSS).

Reações leves a graves no local da injeção (dor, rubor, equimose, edema e irritação).

Reações alérgicas sistêmicas leves (formas ligeiras de eritema como o cutâneo, edema, urticária , dificuldades respiratórias). Foram também notificados casos graves de reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas.

Cistos ovarianos.

Dor mamária, dor pélvica, OHSS leve a moderada.

OHSS grave.

Torção do ovário, uma complicação da OHSS.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Alfafolitropina + Alfalutropina não deve ser administrado com outros medicamentos na mesma seringa, exceto com alfafolitropina, para a qual estudos demonstraram que a coadministração não altera significativamente a atividade, estabilidade e as propriedades farmacocinéticas ou farmacodinâmicas das substâncias-ativas.

Nenhuma outra interação medicamentosa clinicamente significativa foi relatada durante o tratamento com Alfafolitropina + Alfalutropina.

Alfafolitropina + Alfalutropina contém substâncias gonadotróficas potentes capazes de causar reações adversas brandas a graves, e deve ser prescrito somente por médicos familiarizados com distúrbios de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotrofinas requer o compromisso de médicos e profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz de Alfafolitropina + Alfalutropina requer monitorização ecográfica regular da resposta ovariana, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a determinação dos níveis séricos de estradiol .

Pode existir um certo grau de variabilidade na resposta individual à administração de FSH/LH, podendo ocorrer uma resposta insuficiente em algumas pacientes.

Deve ser utilizada em mulheres a dose mínima eficaz em relação ao objetivo do tratamento.

A autoadministração de Alfafolitropina + Alfalutropina deverá ser unicamente efetuada por pacientes bem motivadas, adequadamente treinadas e que tenham acesso às recomendações de um especialista. A primeira injeção de Alfafolitropina + Alfalutropina deve ser administrada sob supervisão médica direta.

Pacientes com porfíria ou histórico familiar de porfíria devem ser cuidadosamente monitorizadas durante o tratamento com Alfafolitropina + Alfalutropina. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a suspensão do tratamento.

Alfafolitropina + Alfalutropina contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é essencialmente “livre de sódio”.

Alfafolitropina + Alfalutropina contém 30 mg de sacarose por dose. Esta informação deve ser levada em consideração em pacientes portadores de diabetes mellitus .

Este medicamento contém Sacarose.

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal e as possíveis contraindicações de uma gravidez.

Pacientes submetidas à estimulação do crescimento folicular possuem um risco aumentado de desenvolvimento de hiperestimulação ovariana devido a uma possível resposta estrogênica excessiva e desenvolvimento folicular múltiplo.

Nos ensaios clínicos, a alfalutropina combinada com alfafolitropina demonstrou aumentar a sensibilidade ovariana às gonadotrofinas. Se um aumento da dose de FSH for considerado apropriado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e com incrementos de 37,5-75 UI, utilizando um medicamento contendo alfafolitropina.

A síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) é uma situação clínica distinta da hipertrofia ovariana assintomática. A OHSS é uma síndrome que pode se manifestar em graus crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do olume ovariano, elevados níveis séricos de esteroides sexuais e um aumento da permeabilidade vascular, o que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por embolia pulmonar , acidente vascular cerebral isquêmico e infarto do miocárdio.

Uma resposta excessiva ovariana ao tratamento com gonatropinas raramente origina uma OHSS, exceto quando se administra hCG para induzir a ovulação. Portanto, em casos de hiperestimulação ovariana é prudente não administrar hCG e recomendar à paciente que se abstenha de ter relações sexuais ou utilize métodos anticoncepcionais de barreira, durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (dentro de 24 horas até vários dias) até se tornar severa, devendo as pacientes, portanto, ser acompanhadas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Para minimizar o risco de OHSS ou de gravidez múltipla, recomenda-se a monitorização ecográfica, bem como doseamentos de estradiol. Na anovulação, o risco da OHSS é aumentado por um nível de estradiol sérico > 900 pg/ml (3300 pmol/L) e pela presença de mais de 3 folículos de 14 mm ou mais de diâmetro.

A adesão à posologia recomendada e ao esquema de administração de Alfafolitropina + Alfalutropina e FSH, assim como uma cuidadosa monitorização do tratamento, minimizam a incidência de hiperestimulação ovariana e de gravidez múltipla.

A OHSS pode ser mais grave e mais prolongada caso ocorra gravidez. Na maior parte das vezes, a OHSS ocorre após a suspensão do tratamento hormonal e atinge o seu máximo cerca de sete a dez dias após o tratamento.

Geralmente, a OHSS cessa espontaneamente, com o início do fluxo menstrual.

Se ocorrer OHSS grave, deve-se suspender o tratamento com gonadotrofinas. A paciente deverá ser hospitalizada para tratamento específico da OHSS. Esta síndrome apresenta maior incidência em mulheres com doença do ovário policístico.

Em mulheres submetidas à indução da ovulação, a incidência de gravidez e nascimentos múltiplos é aumentada quando comparada à concepção natural. A maioria das concepções múltiplas é de gêmeos. A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se monitorização cuidadosa da resposta ovariana. As pacientes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento.

A incidência de perda da gravidez por aborto é mais elevada em pacientes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação do que na população normal.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de OHSS ou de gravidez múltipla.

Mulheres com histórico de doença tubária apresentam risco de gravidez ectópica , quer a gravidez ocorra por concepção espontânea ou com tratamentos de infertilidade. A prevalência de gravidez ectópica após uma FIV apresentou valores de 2 a 5%, quando comparada com 1 a 1,5% na população em geral.

Foram relatadas neoplasias no ovário e em outros órgãos do sistema reprodutor, benignos e malignos, em mulheres submetidas a regimes terapêuticos múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se sabe se o tratamento com gonadotrofinas aumenta o risco basal destes tumores em mulheres inférteis.

A prevalência de malformações congênitas após técnicas de reprodução assistida pode ser levemente superior quando comparada às concepções espontâneas. Acredita-se que isto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (como idade materna e características do esperma) e por gravidez múltipla.

Em mulheres com risco conhecido de eventos tromboembólicos, como as que apresentem antecedentes familiares, o tratamento com gonadotrofinas pode aumentar o risco. Nestes casos, deverá ser analisada a relação risco/benefício da administração de gonadotrofinas. Deve ser observado, no entanto, que a própria gravidez aumenta o risco de eventos tromboembólicos.

Não há indicação relevante para o uso de Alfafolitropina + Alfalutropina na população pediátrica.

Não há indicação relevante para o uso de Alfafolitropina + Alfalutropina na população idosa. A segurança e a eficácia de Alfafolitropina + Alfalutropina nesta população não foi estabelecida.

A segurança, eficácia e farmacocinética de Alfafolitropina + Alfalutropina não foram estabelecidas para pacientes com insuficiência renal/hepática.

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Alfafolitropina + Alfalutropina não deve ser administrado durante a gravidez ou o aleitamento.

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

Em estudos clínicos, a eficácia da combinação de 75 UI de r-hLH e 150 UI de r-hFSH foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico. Pacientes com deficiência grave de FSH e LH foram definidos por níveis séricos endógenos de LH inferiores a 1,2 UI/L e de FSH inferiores a 5 UI/L, de acordo com o dosado em laboratório central. (No entanto, deve-se considerar que existem variações entre as dosagens de LH realizadas em laboratórios diferentes).

Nesses ensaios o endpoint primário foi a taxa de desenvolvimento folicular por ciclo, que variou de 65 a 87%. O desenvolvimento folicular foi definido como sendo pelo menos um folículo maduro, produção adequada de estradiol na fase folicular e produção adequada de progesterona na fase lútea média.

Em um estudo clínico (Estudo 6253) de mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico e uma concentração endógena de LH sérico inferior a 1,2 UI/L, a dose apropriada de r-hLH foi investigada. Uma dose diária de 75 UI de r-hLH (em combinação com 150 UI de r-FSH) resultou em desenvolvimento folicular adequado, como definido acima, em 80% dos pacientes. Uma dose diária de 25 UI de r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente, pois somente 33% dos pacientes obtiveram o desenvolvimento folicular.

Consequentemente, a administração diária inferior a 75 UI de Alfafolitropina + Alfalutropina pode fornecer atividade de LH insuficiente para garantir o desenvolvimento folicular satisfatório.

A segurança e a eficácia da dose de 75 UI de r-hLH coadministrado com 150 UI de rhFSH para indução de desenvolvimento folicular e ovulação em pacientes com LH inferior a 1,2 UI/L foi confirmado no estudo 21008. Dos 24 pacientes que receberam 75 UI de r-hLH por dia, 66,7% obtiveram desenvolvimento folicular adequado, conforme acima definido, enquanto 2 dos 10 pacientes (20%) que receberam placebo obtiveram o mesmo endpoint .

No Estudo 21415, trinta e uma pacientes foram tratadas com 75 UI de r-hLH e até 225 UI de r-hFSH em um total de 54 ciclos. A taxa acumulada do desenvolvimento folicular foi de 87,1%. Durante o 1º Ciclo, 21 (67,7%) das 31 pacientes obtiveram o desenvolvimento folicular. Das 15 pacientes que continuaram em tratamento no 2º Ciclo, 12 (80,0%) obtiveram o desenvolvimento folicular, enquanto 6 ou 8 pacientes (75%) obtiveram o endpoint no 3º Ciclo.

Dezesseis de 31 pacientes (51,6%) obtiveram gravidez clínica e 14 destas gravidezes resultaram em nascimento vivo (87,5%). Assim, o estudo 21415 confirmou a eficácia da dose de 75 UI de r-hLH em mulheres inférteis com deficiência grave de LH e FSH.

Grupo farmacoterapêutico: Gonadotrofinas.

Código ATC: G03GA05 / G03GA07.

Alfafolitropina + Alfalutropina é uma preparação de hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante produzida por células geneticamente modificadas de Ovário de Hamster Chinês (CHO).

Em ensaios clínicos, a eficácia da combinação da alfafolitropina e alfalutropina foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrópico.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de alfalutropina consiste num aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pelo FSH.

Em um ensaio clínico em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico e níveis séricos endógenos de LH inferiores a 1,2 UI/L, foi determinada a dose adequada de rhLH (alfalutropina). A dose diária de 75 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de alfafolitropina (r-hFSH)) resultou em desenvolvimento folicular e produção de estrógeno adequados.

Uma dose diária de 25 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de alfafolitropina) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente. Portanto, a administração diária inferior a um frasco de Alfafolitropina + Alfalutropina poderá resultar em atividade de LH insuficiente para assegurar um desenvolvimento folicular adequado.

Alfafolitropina e alfalutropina demonstraram o mesmo perfil farmacocinético que a alfafolitropina e alfalutropina separadamente.

Após administração intravenosa, a alfafolitropina distribui-se no fluído do espaço extracelular com uma meia-vida inicial de cerca de 2 horas e é eliminada do organismo com uma meia-vida final de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no steady-state e o clearance total são de 10 L e 0,6 L/h, respectivamente. Um oitavo da dose de alfafolitropina é excretado na urina.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%.

Após administração repetida, a alfafolitropina triplica a acumulação, atingindo o steady-state em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotrofinas endógenas se encontra suprimida, a alfafolitropina mostrou, no entanto, estimular de modo eficaz o desenvolvimento folicular e a esteroidogênese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

Após a administração intravenosa, a alfalutropina é rapidamente distribuída com uma meia-vida inicial de aproximadamente uma hora e eliminada do organismo com uma meia-vida final de cerca de 10-12 horas. O volume de distribuição em steady-state é de cerca de 10-14 L. A alfalutropina mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliado pela área sob a curva (AUC), a qual é diretamente proporcional à dose administrada.

O clearance total é de cerca de 2 L/h e menos de 5% da dose é excretada na urina. O tempo médio de permanência é de aproximadamente 5 horas.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 60%; a meia-vida final é levemente prolongada. A farmacocinética da alfalutropina, após administração única e repetida de alfalutropina, é comparável e a taxa de acumulação da alfalutropina é mínima.

Não há interação farmacocinética com a alfafolitropina quando administrada simultaneamente.