EmicizumabeBula do Princípio Ativo

Emicizumabe - Para que serve?

Emicizumabe é indicado para prevenção de rotina, para prevenir sangramento ou reduzir a frequência de episódios de sangramento em pacientes com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII) com inibidores do fator VIII.

Emicizumabe pode ser utilizado por todas as faixas etárias.

Emicizumabe: Contraindicação de uso

Emicizumabe é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a Emicizumabe ou qualquer um de seus excipientes.

Emicizumabe: Posologia e como usar

Emicizumabe é uma solução estéril, sem conservantes e pronta para uso em injeção subcutânea.

A solução de Emicizumabe não precisa ser diluída.

Os frascos de Emicizumabe solução para injeção destinam-se exclusivamente a uso único.

São necessários uma seringa (ou um adaptador de frasco), uma agulha para transferência e uma agulha para injeção para retirar a solução de Emicizumabe do frasco-ampola e injetá-la por via subcutânea.

Para injeção de até 1 mL de solução de Emicizumabe deve ser utilizada uma seringa de 1 mL. Para a administração de doses maiores de 1 mL e até 2mL de Emicizumabe, utilizar uma seringa de 2 a 3 mL.

O critério de recomendação para seringas, agulhas e adaptadores de frasco é definido para garantir a administração correta e segura de Emicizumabe. Esses critérios são baseados em considerações de manipulação (por exemplo: precisão na administração, injeção subcutânea), características de Emicizumabe (por exemplo: viscosidade) e compatibilidade entre Emicizumabe e materiais do dispositivo.

Seringa de polipropileno ou policarbonato transparente com ponta Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com ponta Luer Slip poderá ser utilizada), graduação 0,01 mL, estéril, exclusivamente para injeção, uso único, isenta de látex e não pirogênica. Quando utilizado em conjunto com o adaptador de frasco, uma seringa de 1 ml com êmbolo de espaço morto baixo que cumpra os requisitos descritos acima deverá ser utilizada.

Seringa de polipropileno ou policarbonato transparente com ponta Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com ponta Luer Slip poderá ser utilizada), graduação 0,1 mL, estéril, exclusivamente para injeção, uso único, isenta de látex e não pirogênica. Quando utilizado em conjunto com o adaptador de frasco, uma seringa de 3 ml com êmbolo com pouco espaço morto que cumpra os requisitos descritos acima deverá ser utilizada.

Critérios para agulha de transferência: agulha de aço inoxidável com conexão Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com conexão Luer Slip poderá ser utilizada), estéril, calibre 18 G, comprimento1 a 1½’’, ponta ocluída ou semiocluída, uso único, isenta de látex e não pirogênica.

Critérios para o adaptador de frasco: conexão de policarbonato com Luer-Lok™, estéril, com diâmetro apropriado ao gargalo do frasco de 15 mm externo, uso único, isento de látex e não pirogênico.

Agulha de aço inoxidável com conexão Luer-Lok™ (em casos de indisponibilidade local, seringas com conexão Luer Slip poderá ser utilizada), estéril, calibre 26 G (intervalo aceitável: 25-27 G), comprimento preferivelmente 3/8" ou no máximo ½’’, uso único, isenta de látex e não pirogênica, preferencialmente incluindo característica de agulha de segurança.

Depois de transferido do frasco para a seringa, o medicamento deve ser usado imediatamente, porque não contém conservante antimicrobiano.

Não existe nenhuma incompatibilidade entre Emicizumabe e as seringas, agulhas e adaptadores de frasco recomendadas.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de hemofilia e/ou outros distúrbios hemorrágicos.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico requer o consentimento do médico prescritor.

O tratamento com agentes de bypass deve ser descontinuado no dia anterior ao início da terapia com Emicizumabe.

Emicizumabe destina-se exclusivamente a uso subcutâneo.

Emicizumabe deve ser administrado usando técnica de assepsia apropriada.

A injeção deve ser restrita aos locais de injeção recomendados: o abdome, parte superior externa dos braços e coxas. Não há dados disponíveis sobre injeção em outros locais do corpo.

A administração da injeção subcutânea Emicizumabe na parte superior externa do braço deve ser realizada por um cuidador ou profissional da saúde.

Alternar o local da injeção pode ajudar a evitar ou reduzir as reações no local da injeção. A injeção subcutânea de Emicizumabe não deve ser feita em áreas nas quais a pele esteja eritematosa, com hematoma, sensível ou endurecida ou em áreas nas quais existam manchas ou cicatrizes.

Durante o tratamento com Emicizumabe, outros medicamentos para administração subcutânea devem, preferivelmente, ser injetados em regiões anatômicas diferentes das utilizadas para a aplicação de Emicizumabe.

Emicizumabe destina-se ao uso sob orientação de um profissional da saúde. Depois de um treinamento adequado na técnica de injeção subcutânea, o paciente pode autoaplicar Emicizumabe ou seu cuidador pode aplicar Emicizumabe, desde que seu médico considere adequado.

O médico e o cuidador devem determinar se uma criança consegue fazer a autoaplicação de Emicizumabe adequadamente. No entanto, a autoaplicação não é recomendada para crianças menores de 7 anos de idade.

Emicizumabe destina-se ao tratamento profilático de longa duração.

Posologia do Emicizumabe

A dose recomendada é de 3 mg/kg, uma vez por semana, nas primeiras quatro semanas, seguida por 1,5 mg/kg, uma vez por semana, administrada por injeção subcutânea.

Não são recomendados ajustes da dose de Emicizumabe.

Se um paciente deixar de receber uma injeção subcutânea semanal programada de Emicizumabe, ele deve ser orientado a fazer a injeção o mais rapidamente possível, antes do dia da próxima dose agendada. O paciente deve então aplicar a próxima dose no dia usualmente programado para a próxima administração. O paciente não deve tomar duas doses no mesmo dia para compensar uma dose perdida.

Não são recomendados ajustes de dose em pacientes pediátricos. Os dados atualmente disponíveis estão descritos.

Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com ≥ 65 anos de idade.

Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal.

Não são recomendados ajustes da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Emicizumabe - Reações Adversas

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reação adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e também podem não refletir as taxas observadas na prática.

As seguintes reações adversas ao medicamento (RAMs) são baseadas em dados agrupados de um estudo clínico randomizado (HAVEN 1), um estudo clínico de braço único (HAVEN 2) e de um estudo clínico de fase I/II, nos quais um total de 189 pacientes do sexo masculino com hemofilia A receberam pelo menos uma dose de Emicizumabe como profilaxia de rotina. Noventa e quatro pacientes (50%) eram adultos (≥ 18 anos de idade), 38 (20%) eram adolescentes (> 12 a < 18 anos de idade), 55 (29%) eram crianças (> 2 a < 12 anos de idade) e 2 eram lactentes (1 mês a ≤ 2 anos). Sete dos 189 pacientes (4%), incluídos na população de segurança, eram pacientes sem inibidores de FVIII do estudo clínico fase I/II. A duração mediana de exposição entre os estudos foi de 38 semanas (intervalo: 0,8 a 177,2 semanas).

As reações adversas notificadas com mais frequência observadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com pelo menos uma dose de Emicizumabe foram reações no local de injeção, cefaleia e artralgia. No total, 4 pacientes (2,1%) que participavam de estudos clínicos de profilaxia com Emicizumabe foram retirados do tratamento por causa das RAMs, que foram microangiopatia trombótica, necrose cutânea, tromboflebite superficial e reação no local da injeção. As reações adversas ao medicamento em estudos clínicos em pacientes que receberam Emicizumabe são listadas pelo Grupo Sistêmico MedDRA (Tabela 11). As categorias de frequência correspondentes para cada RAM são baseadas na seguinte convenção: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a < 1/10) e incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabela 11 – Resumo de reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos agrupados com Emicizumabe

A maioria das reações adversas graves reportadas nos estudos clínicos com Emicizumabe foi microangiopatia trombótica (MAT) e eventos trombóticos, que incluíram trombose do seio cavernoso (TSC) e trombose venosa superficial concomitante com necrose cutânea.

Eventos de microangiopatia trombótica foram reportados em 1,6% dos pacientes (3/189) nos estudos clínicos. Relatouse que cada paciente havia recebido doses cumulativas superiores a 100 U/kg em 24 horas de CCPa, por 24 horas ou mais, enquanto fazia uso da profilaxia com Emicizumabe antes do desenvolvimento de eventos MAT (apresentaram trombocitopenia , anemia hemolítica microangiopática e lesão renal aguda, sem deficiências graves de atividade ADAMTS13). O tratamento dos eventos de MAT incluiu cuidado de suporte com ou sem plasmaferese e hemodiálise . A evidência de melhora foi observada dentro de uma semana após a descontinuação do CCPa. Um paciente continuou o tratamento com Emicizumabe depois da resolução da MAT.

Foram relatados eventos trombóticos sérios em 1,0% dos pacientes (2/189) de estudos clínicos. Relatou-se que cada paciente havia recebido doses cumulativas superiores a 100 U/kg em 24 horas de CCPa enquanto fazia uso da profilaxia com Emicizumabe antes do desenvolvimento de eventos trombóticos. Nenhum dos casos necessitou terapia anticoagulação, diferentemente do tratamento usual de eventos trombóticos. Evidência de melhora ou resolução foi observada após a descontinuação do CCPa. Um paciente continuou o tratamento com Emicizumabe depois da resolução do evento trombótico.

Houve 79 casos de tratamento com CCPa em pacientes que receberam profilaxia com Emicizumabe, dos quais 8 casos (10,1%) consistiram em uma quantidade acumulada média >100U/kg/24 horas de CCPa em 24 horas ou mais; 2 dos 8 foram associados a eventos trombóticos e 3 dos 8 estavam associados à microangiopatia trombótica. Nenhum caso de microangipatia trombótica ou eventos trombóticos foram associados com os demais casos de tratamento com CCPa. De todos os casos de tratamento com CCPa, 67,1% consistiram em apenas uma infusão <100 U/kg.

Reações no local da injeção (RLIs) foram reportadas muito comumente em estudos clínicos. Todas as RLIs observadas em estudos clínicos Emicizumabe foram reportadas como não graves e geralmente de intensidade leve a moderada. A maior parte das RLIs foi resolvida sem tratamento. Os sintomas mais comumente descritos de RLIs foram eritema no local da injeção (7,4%), prurido no local da injeção (5,3%) e dor no local da injeção (5,3%).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – Notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Emicizumabe: Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de interação medicamentosa com Emicizumabe. A experiência clínica sugere a existência de interação medicamentosa entre Emicizumabe e CCPa. Existe uma possibilidade de hipercoagulabilidade com o uso concomitante de rFVIIa ou FVIII com Emicizumabe, com base em experimentos pré-clínicos, embora a relevância clínica desses dados não seja conhecida.

Como o Emicizumabe aumenta o potencial de coagulação, a dose necessária para atingir a hemostasia durante o tratamento com o fator de coagulação pode ser mais baixa, se comparada ao uso na ausência do tratamento profilático com Emicizumabe. A experiência com a administração concomitante de antifibrinolíticos com CCPa ou rFVIIa em pacientes recebendo profilaxia com Emicizumabe é limitada. No entanto, a possibilidade de eventos trombóticos deve ser considerada quando os antifibrinolíticos sistêmicos são usados em combinação com um CCPa ou rFVIIa em pacientes recebendo Emicizumabe.

Emicizumabe: Precauções

A fim de melhorar a rastreabilidade de medicamentos biológicos, a marca e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registrados (ou declarados) no arquivo do paciente.

Oriente os pacientes / cuidadores a registrar o número do lote do produto sempre que Emicizumabe for aplicado fora do ambiente hospitalar.

Foram relatados casos de microangiopatia trombótica (MAT) em um estudo clínico que incluiu pacientes que recebiam a profilaxia com Emicizumabe, quando foram aplicadas doses cumulativas de concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa) superiores a 100 U/kg em 24 horas. O tratamento para os eventos de MAT incluiu tratamento de suporte com ou sem plasmaferese e hemodiálise. Observou-se evidência de melhora da MAT dentro de uma semana após a descontinuação do CCPa e interrupção do tratamento com Emicizumabe. Essa melhora clínica rápida é diferente da evolução clínica habitual observada na síndrome hemolítico-urêmica atípica e MATs clássicas, como púrpura trombocitopênica trombótica.

Deve-se ter cautela ao tratar pacientes que correm alto risco de TMA (por exemplo, ter um histórico médico prévio ou história familiar de TMA), ou aqueles que estão recebendo medicações concomitantes conhecidas como um fator de risco para o desenvolvimento de TMA (por exemplo, ciclosporina , quinina, tacrolimus).

Pacientes que recebem profilaxia com Emicizumabe devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de MAT quando recebem CCPa. O médico deve descontinuar imediatamente o CCPa e interromper a terapia com Emicizumabe se ocorrerem sintomas clínicos e/ou achados laboratoriais compatíveis com MAT e tratar conforme indicação clínica. Os médicos e pacientes / cuidadores devem ponderar sobre os benefícios e riscos de reiniciar a profilaxia com Emicizumabe depois da completa resolução de MAT, caso a caso. Se houver indicação de um agente de bypass em um paciente que está fazendo uso de profilaxia com Emicizumabe, consulte a seguir as recomendações de dose para uso dos agentes de bypass .

Foram relatados eventos trombóticos em um estudo clínico com pacientes que recebiam profilaxia com Emicizumabe quando doses cumulativas superiores a 100 U/kg em 24 horas de CCPa foram aplicadas. Nenhum dos casos precisou de terapia de anticoagulação, diferentemente dos tratamentos habituais de eventos trombóticos. Foi observada evidência de melhora ou resolução após a descontinuação do CCPa.

Pacientes que recebem a profilaxia com Emicizumabe devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de tromboembolismo quando aplicam o CCPa. O médico deve descontinuar imediatamente o CCPa e interromper a terapia com Emicizumabe se ocorrerem sintomas clínicos, resultados de exames de imagem e/ou achados laboratoriais compatíveis com eventos trombóticos e tratar conforme indicação clínica. Os médicos e pacientes / cuidadores devem ponderar sobre os benefícios e riscos de reiniciar a profilaxia com Emicizumabe depois da completa resolução dos eventos trombóticos, caso a caso. Se houver indicação de um agente de bypass em um paciente em uso da profilaxia com Emicizumabe, consulte a seguir as recomendações de dose para uso dos agentes de bypass .

O tratamento com agentes de bypass deve ser descontinuado no dia anterior ao início da terapia com Emicizumabe.

Os médicos devem discutir com todos os pacientes e/ou cuidadores a dose exata e o esquema dos agentes de bypass a serem utilizados, se necessário, enquanto fazem uso da profilaxia com Emicizumabe.

Emicizumabe aumenta o potencial de coagulação dos pacientes. A dose necessária do agente de bypass pode, portanto, ser menor que a utilizada sem a profilaxia com Emicizumabe. A dose e a duração do tratamento com agentes de bypass vai depender da localização e extensão do sangramento e da condição clínica do paciente. Evite o uso de CCPa, a menos que não existam outras opções / alternativas de tratamento disponíveis. Se houver indicação do CCPa a paciente em uso de profilaxia com Emicizumabe, a dose inicial não deve exceder 50 U/kg e o monitoramento laboratorial é recomendado (incluindo, mas não restringindo ao monitoramento da função renal, avaliações plaquetárias, e avaliação para trombose).

Se a hemorragia não for controlada com a dose inicial de CCPa até 50 U/kg, devem ser administradas doses adicionais de CCPa sob orientação ou supervisão médica, tendo em consideração a monitorização laboratorial para o diagnóstico de MAT ou tromboembolismo e verificação de hemorragias antes da administração repetida. A dose total de CCPa não deve exceder 100 U/kg nas primeiras 24 horas de tratamento. Os médicos assistentes precisam ponderar cuidadosamente sobre o risco de MAT e tromboembolismo (TE) frente o risco de sangramento ao considerar um tratamento com CCPa acima da dose máxima de 100 U/kg nas primeiras 24 horas.

Nos estudos clínicos, não foram observados casos de microangiopatia trombótica ou eventos trombóticos com o uso de FVII humano recombinante ativado (rFVIIa) isoladamente em pacientes em uso de profilaxia com Emicizumabe.

A orientação para administração de agentes de bypass deve ser seguida durante, pelo menos, seis meses depois da descontinuação da profilaxia com Emicizumabe.

Emicizumabe restaura a atividade perdida do cofator tenase do fator VIII ativado (FVIIIa). Exames laboratoriais de coagulação baseados em coagulação intrínseca (por exemplo, TTPA) medem o tempo total de coagulação, e isso inclui o tempo necessário para ativação de FVIII para FVIIIa pela trombina. Esses testes baseados na via intrínseca fornecerão tempos de coagulação evidentemente encurtados com Emicizumabe, que não precisa de ativação pela trombina. O tempo de coagulação intrínseca excessivamente encurtado vai então afetar todos os ensaios de fator único baseados em TTPA, como o ensaio de atividade de FVIII em um estágio.

No entanto, ensaios de fator único que utilizam métodos cromogênicos ou de base imunológica não são afetados por Emicizumabe e podem ser usados para monitorar parâmetros de coagulação durante o tratamento, com considerações específicas para ensaios de atividade cromogênica de FVIII, como descrito a seguir. Testes cromogênicos de atividade de fator VIII podem ser produzidos com proteínas de coagulação humanas ou bovinas. Ensaios que contêm fatores de coagulação humanos são responsivos a Emicizumabe, mas podem superestimar o potencial hemostático clínico de Emicizumabe. De forma inversa, os ensaios que contêm fatores de coagulação bovinos são insensíveis a Emicizumabe (sem atividade medida) e podem ser usados para monitorar a atividade de fator VIII endógeno ou infundido ou para medir inibidores anti-FVIII. Emicizumabe permanece ativo na presença de inibidores do fator VIII e assim produzirá um resultado falso negativo em ensaios Bethesda baseados em coagulação para inibição funcional de fator VIII. Entretanto, um ensaio Bethesda cromogênico que aplica um teste cromogênico de fator VIII de base bovina, que é insensível a Emicizumabe, pode ser utilizado.

Em resumo, os resultados dos testes laboratoriais baseados em coagulação intrínseca em pacientes tratados com Emicizumabe não devem ser usados para monitorar sua atividade, determinar a dosagem para a reposição de fator ou anticoagulação, ou medir os títulos dos inibidores do fator VIII. Recomenda-se precaução na utilização de testes laboratoriais com base na coagulação intrínseca, uma vez que a interpretação errônea dos resultados pode levar a um tratamento insuficiente de doentes com episódios de hemorragia, que podem resultar em hemorragias potencialmente graves ou fatais. Por causa da extensa meia-vida de Emicizumabe, efeitos sobre ensaios de coagulação podem persistir por até seis meses após a última dose. Testes laboratoriais afetados ou não pelo tratamento com Emicizumabe são mostrados na Tabela 10 abaixo.

Tabela 10– Resultados de coagulograma afetados e não afetados por Emicizumabe

Resultados afetados por Emicizumabe

Resultados não afetados por Emicizumabe

Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ,Ensaios Bethesda (baseados em coagulação) para títulos de inibidor de FVIII, Ensaios de fator único de um estágio baseados em TTPA (por exemplo, atividade de fator VIII), Resistência de proteína C ativada baseada em TTPA (RPCA), Tempo de coagulação ativada (TCA)

Ensaios Bethesda (cromogênicos bovinos) para títulos de inibidor FVIII, Tempo de trombina (TT), Ensaios de fator único de um estágio baseados em Tempo de protrombina (TP), Ensaios de fator único de base cromogênica exceto FVIII*, Ensaios de base imunológica (por exemplo, ELISA, métodos turbidimétricos), Testes genéticos de fatores de coagulação (por exemplo , Factor V Leiden, Prothrombin 20210)

* Para considerações importantes relativas aos ensaios de atividade cromogênica de FVIII.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Não há estudos clínicos sobre o uso de Emicizumabe em gestantes. Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com Emicizumabe. Não se sabe se Emicizumabe pode provocar danos ao feto quando administrado à gestante ou se afeta a capacidade reprodutiva. Emicizumabe deve ser utilizado durante a gravidez somente se o potencial benefício para a mãe exceder o potencial risco ao feto.

O uso seguro de Emicizumabe durante o parto e trabalho de parto não foi estabelecido. Deve-se levar em conta que durante a gravidez e após o parto, o risco de trombose é aumentado e que várias complicações da gravidez estão associadas a um aumento do risco de coagulação intravascular disseminada (CIVD).

Não se sabe se Emicizumabe é excretado no leite humano. Não foi conduzido nenhum estudo para avaliar o impacto de Emicizumabe sobre a produção de leite ou sua presença no leite materno. Sabe-se que a IgG humana está presente no leite materno. Os benefícios da amamentação no desenvolvimento e na saúde do lactente devem ser considerados, juntamente com a necessidade clínica de Emicizumabe pela mãe, além de qualquer potencial efeito adverso sobre o lactente decorrente de Emicizumabe D ou da condição subjacente materna.

Mulheres férteis em uso de Emicizumabe devem usar contracepção efetiva durante e por, pelo menos, seis meses depois da interrupção do tratamento com Emicizumabe.

Foram coletados dados farmacocinéticos, de segurança e eficácia de Emicizumabe de 95 pacientes pediátricos < 18 anos de idade. Os resultados de segurança e eficácia foram compatíveis com os observados em adultos.

A segurança e a eficácia de Emicizumabe não foram testadas especificamente em uma população geriátrica. Estudos clínicos de Emicizumabe não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se existem diferenças na segurança ou eficácia, em comparação com indivíduos mais jovens.

A segurança e a eficácia de Emicizumabe não foram testadas especificamente em pacientes com insuficiência renal. Os dados disponíveis sobre o uso de Emicizumabe em pacientes com insuficiência renal leve a moderada são limitados. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Emicizumabe em pacientes com insuficiência renal grave. Como Emicizumabe é um anticorpo monoclonal e é eliminado por catabolismo e não por excreção renal, não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência renal.

A segurança e a eficácia de Emicizumabe não foram testadas especificamente em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada foram incluídos em estudos clínicos. Não existem dados disponíveis sobre o uso de Emicizumabe em pacientes com insuficiência hepática grave. Como Emicizumabe é um anticorpo monoclonal e é eliminado por catabolismo e não por metabolismo hepático, não se espera que seja necessária alteração da dose para pacientes com insuficiência hepática.

Emicizumabe não tem potencial para abuso e dependência.

Não há evidências de que o tratamento com Emicizumabe resulte em aumento das reações adversas que possam levar à diminuição da capacidade de conduzir e usar máquinas.

Emicizumabe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia de Emicizumabe para profilaxia de rotina em pacientes com hemofilia A com inibidores de FVIII foi avaliada em dois ensaios clínicos: um estudo em pacientes adultos e adolescentes (HAVEN 1) e um estudo pediátrico (HAVEN 2).

O estudo HAVEN 1, estudo clínico randomizado, multicêntrico, aberto que incluiu 109 adolescentes e adultos do sexo masculino (idade ≥12 anos e > 40kg) com hemofilia A com inibidores do fator VIII que tinham recebido previamente tratamento episódico ou profilático com agentes de bypass . No estudo, os pacientes receberam profilaxia semanal com Emicizumabe (braços A, C e D) – doses de 3 mg/kg, uma vez por semana durante quatro semanas, seguido por doses de 1,5 mg/kg, uma vez por semana subsequentemente – ou nenhuma profilaxia (braço B). Os pacientes randomizados para o braço B puderam trocar para profilaxia com Emicizumabe após completarem pelo menos 24 semanas sem profilaxia.

Foi permitido aumento de dosagem para 3 mg/kg, uma vez por semana, depois de 24 semanas sob profilaxia com Emicizumabe para pacientes que apresentaram dois ou mais sangramentos qualificados, em caso de eficácia abaixo da ideal (isto é, ≥ dois sangramentos espontâneos e clinicamente significativos que ocorreram no estado de equilíbrio). Durante o estudo, cinco pacientes foram submetidos ao aumento de sua dose de manutenção para 3 mg/kg, uma vez por semana.

Cinquenta e três pacientes previamente tratados com agentes de bypass de forma episódica foram randomizados em uma razão de 2:1 para receberem profilaxia com Emicizumabe (braço A) ou nenhuma profilaxia, (braço B), com estratificação pela taxa de sangramento nas últimas 24 semanas (< 9 ou ≥ 9).

Quarenta e nove pacientes previamente tratados com agentes de bypass profiláticos foram incluídos no braço C para receberem profilaxia com Emicizumabe. Sete pacientes previamente tratados de forma episódica com agentes de bypass que tinham participado de estudo não intervencional (ENI) antes do recrutamento, mas não puderam ser incluídos no estudo HAVEN 1 antes do fechamento dos braços A e B, foram incluídos no braço D, para receberem profilaxia com Emicizumabe.

O objetivo primário do estudo foi avaliar, entre pacientes previamente tratados de forma episódica com agentes de bypass , o efeito do tratamento profilático semanal com Emicizumabe, em comparação com ausência de profilaxia (braço A versus braço B) sobre o número de sangramentos com necessidade de tratamento com fatores de coagulação ao longo do tempo (mínimo de 24 semanas ou data de descontinuação). Outros objetivos secundários da comparação randomizada dos braços A e B foram a eficácia da profilaxia com Emicizumabe semanal na redução do número de todos os sangramentos, dos sangramentos espontâneos, sangramentos articulares e sangramentos em articulações-alvo, bem como avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde dos pacientes (QVRS) e seu estado de saúde.

A eficácia da profilaxia com Emicizumabe semanal, em comparação com agentes de bypass profiláticos prévios também foi avaliado em pacientes que tinham participado do ENI antes da inclusão (braço C). Apenas pacientes do ENI foram incluídos nessa comparação, porque os dados de sangramento e tratamento foram coletados com o mesmo grau de granularidade que o usado no estudo HAVEN 1.

Os resultados de eficácia da profilaxia com Emicizumabe comparados com nenhuma terapia profilática, relacionados à taxa de sangramentos tratados, todos os sangramentos, sangramentos espontâneos tratados, sangramento articular tratado e sangramento das articulações alvo tratadas são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1 – HAVEN 1: Taxa de sangramento anualizada com braço de profilaxia com Emicizumabe versus braço com ausência de profilaxia em pacientes ≥ 12 anos de idade com inibidores ao fator VIII

Endpoint

Braço A - Emicizumabe 1,5 mg/kg semanal

n = 35

Sangramentos tratados

TSA (IC de 95%)

2,9 (1,69; 5,02)

% de redução (IC de 95%), valor de p

% de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%)

62,9 (44,9; 78,5)

TSA mediana (IQR)

0 (0; 3,73)

Todos os sangramentos

TSA (IC de 95%)

5,5 (3,58; 8,60)

% de redução (IC de 95%), valor de p

% de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%)

37,1 (21,5; 55,1)

Mediana de TSA (IQR)

2 (0; 9,9)

Sangramentos espontâneos tratados

TSA (IC de 95%)

1,3 (0,73; 2,19)

% de redução (IC de 95%), valor de p

% de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%)

68,6 (50,7; 83,1)

Mediana de TSA (IQR)

0 (0; 3,3)

Sangramentos articulares tratados

TSA (IC de 95%)

0,8 (0,26; 2,20)

% de redução (IC de 95%), valor de p

% de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%)

85,7 (69,7; 95,2)

Mediana de TSA (IQR)

0 (0;0)

Sangramentos de articulações-alvo tratados

TSA (IC de 95%)

0,1 (0,03; 0,58)

% de redução (IC de 95%), valor de p

% de pacientes com 0 sangramento (IC de 95%)

94,3 (80,8; 99,3)

Mediana de TSA (IQR)

0 (0;0)

Intervalo de confiança derivam do modelo de regressão binomial negativa (NBR) e o valor de p do teste estratificado de Wald, comparando a taxa de sangramento entre os braços especificados.
Braço B: inclui apenas período sem profilaxia.
Definições de sangramento adaptadas com base nos critérios ISTH.
Sangramentos tratados = sangramentos tratados com agentes de bypass .
Todos os sangramentos = sangramentos tratados e não tratados com agentes de bypass .
Inclui apenas dados antes do aumento da dose para os pacientes cuja dose foi aumentada por titulação.
Pacientes expostos a Emicizumabe começaram com uma dose de ataque de 3 mg/kg/semana, durante quatro semanas TSA = taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º.

Análises adicionais foram realizadas para o estudo HAVEN 1 a fim de avaliar o controle a longo prazo dos sangramentos em pacientes tratados profilaticamente com o Emicizumabe usando o intervalo de tratamento de 12 semanas até a semana 72. Quando a TSA para hemorragias tratadas foi avaliada em intervalos de 12 semanas, as TSAs médias diminuíram ao longo do tempo e a melhoria durou até a semana 72, enquanto a mediana permaneceu consistentemente em zero (ver Tabela 2). Estes dados demonstram a eficácia a longo prazo da profilaxia com o Emicizumabe. As médias e medianas de TSA foram calculadas para hemorragias tratadas, conforme mostrado na Tabela 2.

T abela 2 – HAVEN 1: Taxa de sangramento anualizada de profilaxia com Emicizumabe por intervalo de 12 semanas em pacientes ≥ 12 anos de idade com inibidores de fator VIII

Na análise intrapaciente do estudo clínico HAVEN 1, a profilaxia com Emicizumabe resultou em uma redução estatisticamente significativa (p = 0,0003) (79%) na taxa de sangramento para sangramentos tratados em comparação com a profilaxia do agente de bypass anteriormente coletada no ENI antes do recrutamento (Tabela 3).

Tabela 3 – HAVEN 1: Comparação intrapaciente da taxa de sangramento anualizada (sangramentos tratados) para profilaxia com Emicizumabe, versus profilaxia prévia com agente de bypass

Endpoint

Braço C - Emicizumabe 1,5 mg/kg semanal

n = 24

Mediana do período de eficácia (semanas)

30,1

Sangramentos Tratados

TSA (IC de 95%)

3,3 (1,33; 8,08)

% redução (IC de 95%), valor de p

% pacientes com zero sangramento (95% IC)

70,8 (48,9; 87,4)

Mediana de TSA (IQR)

0,0 (0,00; 2,23)

Intervalo de confiança derivam do modelo de regressão binomial negativa (NBR) e o valor de p do teste estratificado de Wald, comparando a taxa de sangramento entre os braços especificados.
Dados comparativos intrapaciente a partir do estudo não intervencional (ENI) BH29768.
Apenas pacientes que participaram do ENI BH29768 e do estudo BH29884 foram incluídos.
Inclui apenas dados antes do aumento da dose para os pacientes cuja dose foi aumentada por titulação.
Sangramentos tratados: sangramentos tratados com agentes de bypass.
Definições de sangramento adaptadas com base nos critérios ISTH.
TSA = taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º.

No estudo HAVEN 1, a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes com 18 anos de idade ou mais foi avaliada na semana 25, com base no questionário para adultos Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL) (consulte a Tabela 4).

Tabela 4 – HAVEN 1: Mudança nos escores de saúde física Haem-A-QoL para profilaxia com Emicizumabe versus sem profilaxia na semana 25 em pacientes (> 18 anos) com inibidores ao Fator VIII

Escores Haem-A-QoL na semana 25

Braço A - Emicizumabe 1,5 mg/kg semanal

(n = 16)

(n = 31)

Pontuação total (faixa 0 – 100)

N

25 a

Média ajustada

43,21

Diferença nas médias ajustadas (IC de 95%)

43,21

Valor de p

0,0019

Saúde física

N

25 a

Média ajustada

32,61

Diferença nas médias ajustadas (IC de 95%)

Valor de p

0,0029

Braço B: inclui apenas período sem profilaxia.
Inclui apenas dados antes do aumento da dose para os pacientes cuja dose foi aumentada por titulação.
Pacientes expostos a Emicizumabe começaram com uma dose de ataque de 3 mg/kg/semana, durante quatro semanas.
Os escores menores refletem melhor HRQoL.
Diferença clinicamente significativa: pontuação total: 7 pontos; saúde física: 10 pontos.
a Apenas pacientes ≥ 18 anos completaram o questionário Haem-A-QoL.

No estudo HAVEN 1, o estado de saúde dos pacientes foi avaliado de acordo com o EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L), que é uma medida válida e confiável de estado de saúde (consulte a Tabela 5).

Tabela 5 – HAVEN 1: escores EQ-5D-5L na semana 25

Escores EQ-5D-5L na semana 5

Braço A - Emicizumabe 1,5 mg/kg semanal

(n = 18)

(n = 35)

Escala de analogia visual (EAV)

N

29

Média ajustada

84,08

Diferença nas médias ajustadas (IC de 95%) -

Valor de p

0,0171

Pontuação de utilidade do índice

N

29

Média ajustada

0,81

Diferença nas médias ajustadas (IC de 95%)

-0,16 (-0,25; -0,07)

Valor de p

0,0014

Braço B: inclui apenas período sem profilaxia.
Inclui apenas dados antes do aumento da dose para os pacientes cuja dose foi aumentada por titulação.
Pacientes expostos a Emicizumabe começaram com uma dose de ataque de 3 mg/kg/semana, durante quatro semanas.
As pontuações mais altas indicam melhor qualidade de vida.
Diferença clinicamente significativa: EAV: 7 pontos; pontuação de utilidade do índice: 0,07 ponto.

A profilaxia semanal com Emicizumabe foi avaliada em um estudo clínico aberto, de braço único, multicêntrico que incluía pacientes pediátricos (idade < 12 anos ou de 12 a 17 anos com peso < 40 kg) com hemofilia A com inibidores do fator VIII. Os pacientes receberam profilaxia com Emicizumabe na dose de 3 mg/kg, uma vez por semana, durante as primeiras quatro semanas, seguidos por 1,5 mg/kg, uma vez por semana subsequentemente.

O estudo avaliou a farmacocinética, a segurança e a eficácia, que incluía a eficácia da profilaxia semanal com Emicizumabe, em comparação com o tratamento episódico e o tratamento profilático com agentes de bypass em pacientes que tinham participado do ENI antes do recrutamento (comparação intrapaciente).

No momento da análise interina, a eficácia foi avaliada em 59 pacientes pediátricos com idade <12 anos e recebendo profilaxia semanal com o Emicizumabe por pelo menos 12 semanas, incluindo 38 pacientes com idade entre 6 e <12 anos; 17 pacientes com idade entre 2 e <6 anos e quatro pacientes <2 anos de idade.

A taxa de sangramento anualizada e a porcentagem de pacientes sem sangramentos foram calculadas para 59 pacientes. A mediana do período de observação para estes pacientes foi de 29,6 semanas (intervalo: 18,4 - 63).

Tabela 6 – HAVEN 2: Taxa de sangramento anualizada de profilaxia com Emicizumabe em pacientes pediátricos <12 anos de idade (análise interina)

a Calculado com modelo de regressão binomial negativa (NBR).
b Resultados de eficácia de pacientes tratados com < 12 anos, que estiveram no estudo HAVEN 2 por pelo menos 12 semanas (n = 59), considerando que o estudo visou investigar primariamente o efeito do tratamento com base na idade.
c TSA calculada.
Definições de sangramento adaptadas com baseadas nos critérios ISTH.
Sangramentos tratados: sangramentos tratados com agentes de bypass.
Todos os sangramentos: sangramentos tratados e não tratados com agentes de bypass.
Pacientes expostos a Emicizumabe iniciaram com dose de ataque de 3 mg/kg/semana por 4 semanas.
TSA = taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IQR = intervalo interquartis, percentil 25º até percentil 75º.

Na análise interina intrapaciente, a profilaxia semanal com Emicizumabe resultou em redução clinicamente significativa (98%) na taxa de sangramentos tratados em dezoito pacientes pediátricos que tiveram, pelo menos, 12 semanas de tratamento profilático com Emicizumabe, em comparação com sua taxa de sangramento coletada no ENI antes do recrutamento.

Tabela 7 – HAVEN 2: Comparação intrapaciente da taxa de sangramento anualizada (sangramentos tratados) para profilaxia com Emicizumabe versus profilaxia prévia com agente de bypass

Endpoint

Emicizumabe 1,5 mg/kg semanal

n = 18

Sangramentos Tratados

TSA (IC de 95%)

0,4 (0,15; 0,88)

% redução (IC de 95%)

98% (95,7%; 99,2%)

% pacientes com zero sangramento (IC de 95%)

77,8 (52,4; 93,6)

Mediana de TSA (IQR)

0,0 (0,00; 0,00)

Intervalos de confiança derivam do modelo de regressão binomial negativa (NBR).
Dados comparativos intrapaciente a partir do estudo não intervencional (ENI).
Apenas pacientes < 12 anos que participaram do ENI e do estudo HAVEN por pelo menos 12 semanas são incluídos.
Sangramentos tratados: sangramentos tratados com agentes de bypass.
Definições de sangramento adaptadas com base nos critérios ISTH.
TSA = taxa de sangramento anualizada; IC = intervalo de confiança; IR = índice de redução.
Nota: 15 dos 18 pacientes receberam profilaticamente o agente de bypass profilático previamente; 3 pacientes receberam o agente de bypass antes dos episódios.

No HAVEN 2, o QVRS para pacientes entre ≥ 8 a < 12 anos foi avaliado na semana 25, com base no Haemo-QoL-SF questionnaire para crianças. O Haemo-QoL-SF é uma medida confiável e válida do QVRS.

Tabela 8 – HAVEN 2: Mudança da linha basal do escore de saúde física Haemo-QoL-SF de pacientes (≥ 8 a < 12 anos) após o tratamento de profilaxia com Emicizumabe

Haemo-QoL-SF

Escore de saúde física (intervalo: 0 a 100) a

-

Escore médio da linha basal (IC de 95%) (n=18)

29,51 (16,38-42,65)

Mudança média da linha basal (IC de 95%) (n= 15)

-21,67 (- 37,08 - -6,25)

a Escores baixos (escore com mudança negativa) refletem o melhor do funcionamento.

No HAVEN 2, o QVRS para pacientes < 12 anos também foi avaliado na semana 25, com base no questionário Adapted InhibQoL, completados pelos cuidadores, com aspectos relacionados a carga do cuidador. O Adapted InhibQoL é uma medida confiável e válida para avaliação da QVRS.

Tabela 9 - HAVEN 2: Mudança da linha basal no escore de saúde física relatada pelo cuidador dos pacientes (<12 anos de idade) após o tratamento de profilaxia com Emicizumabe

Adapted InhibQoL com aspectos de carga do cuidador

Escore de saúde física (intervalo: 0 a 100) a

Escore médio da linha basal (IC de 95%) (n=54)

37,2 (31,5 - 42,8)

Mudança média da linha basal (IC de 95%) (n= 43)

-32,4 (- 38,6 - -26,2)

Escore lidando com inibidores (intervalo: 0 a 100) a

Escore médio da linha basal (95% IC) (n=54)

57,7 (53,3 -62,1

Mudança média da linha basal (n= 43)

- 24,6 (-30,1 - -19,1)

Escore de persistência de tratamento (intervalo: 0 a 100) a

Escore médio da linha basal (95% IC) (n=54)

44,5 (40,4 - 48,6)

Mudança média da linha basal (n= 43)

- 16,9 (-23,1 - -10,6)

Referências bibliográficas:

1. Clinical Study Report - BH29884 (HAVEN 1) – A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of prophylactic emicizumab versus no prophylaxis in hemophilia A patients with inhibitors to factor VIII. Report No. 1070071. May 2017.
2. Interim Clinical Study Report – BH29992 (HAVEN 2) – A single arm, multicenter, open-label, phase III study to evaluate the efficacy, safety and pharmacokinetics of once weekly subcutaneous administration of emicizumab in hemophilia A pediatric patients with inhibitors to factor VIII. Report No.1074617. May 2017.
3. 90 Day Safety Update Report (CDS version 2.0).
4. Supplemental Results Report (BH29992) (CDS version 2.0).
5. Update Interim Clinical Study Report - BH29992 (HAVEN 2) - A single arm, multicenter, open-label, phase III study to evaluate the efficacy, safety and pharmacokinetics of once weekly subcutaneous administration of emicizumab in hemophilia A pediatric patients with inhibitors to factor VIII. Report No. 1083442. March 2018. (CDS version 3.0).
6. Update Clinical Study Report - BH29884 (HAVEN 1) - A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of prophylactic emicizumab versus no prophylaxis in hemophilia A patients with inhibitors to factor VIII. Report No. 1082758. March 2018. (CDS version 3.0).

Características Farmacológicas

Emicizumabe é um anticorpo tipo imunoglobulina G4 (IgG4) monoclonal humanizado com estrutura de anticorpo específica dupla, que liga o fator IXa ao fator X, produzido por tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês (CHO).

O Emicizumabe liga o fator IX ativado ao fator X, restaurando a função faltante do fator VIII ativado, necessária para a hemostasia efetiva.

O Emicizumabe não tem relação estrutural nem homologia sequencial com o fator VIII e, como tal, não induz nem reforça o desenvolvimento de inibidores diretos para o fator VIII.

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao cromossomo X, decorrente de uma deficiência da função do fator VIII, que resulta em sangramento nas articulações, músculos ou órgãos internos, espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. A terapia profilática com Emicizumabe encurta o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e aumenta a atividade de fator VIII avaliada (usando um ensaio cromogênico com fatores de coagulação humanos). Esses dois marcadores farmacodinâmicos não refletem o verdadeiro efeito hemostático de Emicizumabe in vivo (o TTPA é excessivamente encurtado, e a atividade de fator VIII pode ser superestimada), mas fornecem uma indicação relativa do efeito pró-coagulante de Emicizumabe.

A farmacocinética do Emicizumabe foi determinada através de uma análise não compartimental em indivíduos saudáveis e usando uma análise farmacocinética populacional em um banco de dados composto de 141 pacientes com hemofilia A. Dados descritivos adicionais da concentração plasmática mínima em pacientes pediátricos com hemofilia A no estudo BH29992 (HAVEN 2) foram coletados após a análise farmacocinética da população.

Depois da administração subcutânea em pacientes com hemofilia A, a meia-vida de absorção foi de 1,7 dia.

Depois de múltiplas administrações subcutâneas de 3 mg/kg, uma vez por semana, durante as primeiras quatro semanas, em pacientes com hemofilia A, a média (± DP) de concentrações plasmáticas mínimas de Emicizumabe aumentou até atingir 54,6 ± 14,3 μg/mL na semana 5. Concentrações plasmáticas mínimas de aproximadamente 50 μg/mL foram mantidas a partir de então com a administração semanal de 1,5 mg/kg (consulte a Figura 1).

Figura 1 – HAVEN 1 (Estudo em adultos e adolescentes) e HAVEN 2 (Estudo pediátrico): média das concentrações plasmáticas mínimas de Emicizumabe (μg/mL

As médias previstas (± DP) da Cmín e da Cmax em estado de equilíbrio estável foram 52,2 ± 13,5 μg/mL e 56,5 ± 13,5 μg/mL, respectivamente. A razão das médias (± DP) de Cmax/Cmín em estado de equilíbrio foi de 1,07 ± 0,03.

Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade absoluta depois de administração subcutânea de 1 mg/kg foi entre 80,4% e 93,1%, dependendo do local da injeção. Perfis farmacocinéticos semelhantes foram observados depois da administração subcutânea no abdome, parte superior do braço e coxa. Emicizumabe pode ser administrado de forma intercambiável nessas regiões anatômicas.

Depois de dose intravenosa única de 0,25 mg/kg de Emicizumabe em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi 106 mL/kg (isto é, 7,4 L para um adulto de 70 kg). Emicizumabe não se destina a uso intravenoso.

O volume de distribuição aparente (V/F), estimado a partir da análise de farmacocinética populacional, em pacientes com hemofilia A, depois de múltiplas doses subcutâneas de Emicizumabe, foi de 11,4 L.

O metabolismo de Emicizumabe não foi estudado. Os anticorpos IgG são catabolizados principalmente por proteólise lisossomal e depois eliminados ou reutilizados pelo organismo.

Depois da administração intravenosa de 0,25 mg/kg em indivíduos saudáveis, a depuração total de Emicizumabe foi de 3,26 mL/kg/dia (isto é, 0,228 L/dia para um adulto de 70 kg), e a meia-vida terminal média foi de 26,7 dias.

Depois de injeção subcutânea única em indivíduos saudáveis, a meia-vida de eliminação foi de, aproximadamente, quatro a cinco semanas.

Depois de múltiplas injeções subcutâneas em pacientes com hemofilia A, a depuração aparente foi de 0,244 L/dia, e a meia-vida aparente de eliminação foi de 27,8 dias.

Emicizumabe apresentou farmacocinética proporcional à dose em pacientes com hemofilia A em um intervalo de dose de 0,3 a 3 mg/kg, uma vez por semana, depois de administração subcutânea.

Nenhum estudo dedicado ao efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética de Emicizumabe foi conduzido.

Nenhum paciente apresentava insuficiência renal grave.

Nenhum estudo dedicado ao efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de Emicizumabe foi conduzido. A maioria dos pacientes com hemofilia A na análise de farmacocinética populacional tinha função hepática normal (bilirrubina e AST ≤ LSN, n = 114) ou insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN ou bilirrubina < 1,0 a 1,5 x LSN e qualquer AST, n = 17). Insuficiência hepática leve não afetou a farmacocinética de Emicizumabe. O comprometimento hepático foi definido pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer (NCI) de disfunção hepática.

O efeito da idade sobre a farmacocinética de Emicizumabe foi avaliado em uma análise de farmacocinética populacional que incluiu 19 crianças (< 12 anos) e 36 adolescentes (12 a 17 anos) com hemofilia A. Uma análise descritiva adicional de dados farmacocinéticos coletados do estudo BH29992 foi realizada em 55 crianças (≥ 2 anos a ≤ 12 anos de idade) e 2 lactentes (1 mês a ≤ 2 anos de idade). A idade não afetou a farmacocinética de Emicizumabe em pacientes pediátricos.

Não há dados em crianças <1 ano de idade. O desenvolvimento do sistema hemostático em neonatos e lactentes é dinâmico e evolutivo, e as concentrações relativas de proteínas pró e anticoagulantes nesses pacientes devem ser levadas em consideração ao se fazer uma avaliação risco-benefício, incluindo risco potencial de trombose (por exemplo, trombose relacionada a cateter venoso central).

O efeito da idade sobre a farmacocinética de Emicizumabe foi avaliado em uma análise de farmacocinética populacional que incluiu três indivíduos com 65 anos e mais de 65 anos (nenhum dos indivíduos tinha mais que 75 anos de idade). A depuração foi ampliada com o aumento da idade, mas não foram observadas diferenças clinicamente importantes na farmacocinética de Emicizumabe entre indivíduos < 65 anos e indivíduos > 65 anos.

As análises de farmacocinética populacional em pacientes com hemofilia A mostraram que a raça não afetou a farmacocinética de Emicizumabe. Não é necessário nenhum ajuste de dose para esse fator demográfico.

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos com base nos estudos de toxicidade com dose aguda e doses repetidas, que incluíam desfechos de segurança farmacológica e desfechos de toxicidade reprodutiva.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial de carcinogenicidade de Emicizumabe.

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial de mutagenicidade de Emicizumabe.

Emicizumabe não causou nenhuma alteração toxicológica nos órgãos reprodutivos de macacos cynomolgus machos ou fêmeas em doses de até 30 mg/kg/semana nos estudos de toxicidade geral subcutânea de até 26 semanas de duração e em doses de até 100 mg/kg/semana em um estudo de toxicidade geral intravenosa de quatro semanas.

Não há dados disponíveis em relação aos possíveis efeitos colaterais de Emicizumabe no desenvolvimento embriofetal.

Em um estudo in vitro de liberação de citocinas que utilizou sangue total de adultos saudáveis, os níveis de citocinas induzidos por Emicizumabe foram comparáveis aos induzidos por anticorpos de referência de baixo risco.

Os dados refletem o número de pacientes cujos resultados de exames foram considerados positivos para anticorpos contra Emicizumabe ao ser utilizado o ensaio enzimático por imunoabsorbância (ELISA). Os resultados de ensaios de imunogenicidade podem ser influenciados por diversos fatores, e isso inclui sensibilidade e especificidade do ensaio, manipulação da amostra, momento da coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente.

Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Emicizumabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode induzir a equívocos. A imunogenicidade do Emicizumabe foi avaliada utilizando um ensaio imunoenzimático (ELISA) ou um ensaio de eletroquimioluminescência (ECL). Quatro pacientes foram positivos para anticorpos anti-Emicizumabe no estudo de determinação da dose (n = 18).

Apesar de nenhum paciente testado ter apresentado anticorpos anti-Emicizumabe nos estudos HAVEN1 e HAVEN 2 (n = 171), quatro pacientes no Estudo HAVEN 1 apresentaram perfis farmacocinéticos potencialmente indicativos da geração de anticorpos anti-Emicizumabe, com declínios consideráveis e consistentes nas concentrações plasmáticas de Emicizumabe. Desta forma, a taxa positiva de anticorpos anti-Emicizumabe pode ter sido subrelatada devido à limitação do ensaio. Em caso de sinais clínicos de perda de eficácia, uma mudança de tratamento deve ser considerada.

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