TeduglutidoBula do Princípio Ativo

Teduglutido - Para que serve?

Teduglutido é indicado para o tratamento de doentes com 1 ano de idade ou mais, com Síndrome do Intestino Curto (SIC). Os doentes devem estar estáveis após um período de adaptação intestinal depois da cirurgia.

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Teduglutido: Contraindicação de uso

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Teduglutido: Posologia e como usar

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da SIC.

O tratamento não deve ser iniciado até ser razoável assumir-se que um doente se encontra estável após um período de adaptação intestinal. A otimização e a estabilização do líquido intravenoso e do suporte nutricional devem ser realizadas antes de se iniciar o tratamento.

A avaliação clínica realizada pelo médico deverá ter em consideração os objetivos individuais do tratamento e as preferências do doente. O tratamento deverá ser interrompido se não se conseguir obter qualquer melhoria global da afeção do doente. A eficácia e a segurança devem ser cuidadosamente monitorizadas de uma forma contínua, em todos os doentes, de acordo com as normas orientadoras para o tratamento clínico.

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Posologia do Teduglutido

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da SIC pediátrica.

A dose recomendada de Teduglutido em crianças e adolescentes (1 a 17 anos de idade) é de 0,05 mg/kg de peso corporal uma vez por dia. O volume de injeção por kg de peso corporal ao utilizar-se o frasco para injetáveis na dosagem de 1,25 mg é apresentado na Tabela 1 abaixo. Para os doentes pediátricos com um peso corporal >20 kg, deve utilizar-se o frasco para injetáveis na dosagem de 5 mg.

Se houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada assim que possível nesse mesmo dia. Recomenda-se um período de tratamento de 12 semanas, após o qual se deverá avaliar o efeito do tratamento. Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos após as 12 semanas.

Tabela 1

A segurança e eficácia de Teduglutido em crianças com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes pediátricos com compromisso renal ligeiro. Em doentes pediátricos com compromisso renal moderado e grave (depuração da creatinina inferior a 50 mL/min) e doença renal em fase terminal, a dose diária deve ser reduzida em 50%.

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes pediátricos com compromisso hepático ligeiro e moderado, com base num estudo realizado em indivíduos adultos classificados como classe B de Child-Pugh.

Teduglutido não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção subcutânea uma vez por dia, alternando os locais de administração entre 1 dos 4 quadrantes do abdómen. Caso não seja possível administrar a injeção no abdómen devido a dor, cicatrização ou endurecimento do tecido, é possível utilizar-se também a coxa. Teduglutido não deve ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração.

A quantidade de dados sobre a utilização de Teduglutido em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Teduglutido durante a gravidez.

Desconhece-se se Teduglutido é excretado no leite humano. Nos ratos, a concentração média de Teduglutido no leite foi inferior a 3% da concentração plasmática materna após a administração de uma injeção subcutânea única de 25 mg/kg. Não pode ser excluído qualquer risco para os recémnascidos/ lactentes. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Teduglutido durante a amamentação.

Não existem dados sobre os efeitos do Teduglutido na fertilidade humana. Os dados obtidos em animais não indicam haver qualquer redução da fertilidade.

Os efeitos de Teduglutido sobre a capacidade de conduzir, andar de bicicleta e utilizar máquinas são reduzidos. Contudo, foram notificados casos de síncope em estudos clínicos. A ocorrência destes acontecimentos poderá influenciar a capacidade de conduzir, andar de bicicleta ou utilizar máquinas.

A dose recomendada de Teduglutido é de 0,05 mg/kg de peso corporal, uma vez por dia. O volume de injeção por peso corporal é apresentado abaixo na Tabela 1. Devido à heterogeneidade da população com SIC, poderá ser considerada uma redução da posologia diária para alguns doentes, a qual deverá ser cuidadosamente monitorizada, a fim de otimizar a tolerabilidade do tratamento. Se houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada o mais rapidamente possível nesse mesmo dia.

O efeito do tratamento deverá ser avaliado após 6 meses. Dados limitados de estudos clínicos demonstraram que alguns doentes poderão demorar mais tempo a responder ao tratamento (i.e., aqueles que continuam a apresentar cólon em continuidade ou íleo distal/terminal); deve reconsiderarse a necessidade de continuar o tratamento se não se atingir uma melhoria global após 12 meses. É recomendada a continuidade do tratamento em doentes que fizeram o desmame da nutrição parentérica.

Tabela 2

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da SIC pediátrica.

A dose recomendada de Teduglutido em crianças e adolescentes (1 a 17 anos de idade) é a mesma que nos adultos (0,05 mg/kg de peso corporal uma vez por dia). O volume de injeção por kg de peso corporal ao utilizar-se o frasco para injetáveis na dosagem de 5 mg é apresentado na Tabela 2 abaixo.

Está também disponível um frasco para injetáveis na dosagem de 1,25 mg para utilização pediátrica (doentes com um peso corporal <20 kg).

Se houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada assim que possível nesse mesmo dia.

Recomenda-se um período de tratamento de 12 semanas, após o qual se deverá avaliar o efeito do tratamento. Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos após as 12 semanas.

Tabela 3

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com mais de 65 anos de idade.

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes adultos ou pediátricos com compromisso renal ligeiro. Em doentes adultos ou pediátricos com compromisso renal moderado e grave (depuração da creatinina inferior a 50 mL/min) e doença renal em fase terminal, a dose diária deve ser reduzida em 50%.

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado, com base num estudo realizado em indivíduos classificados como classe B de Child-Pugh. Teduglutido não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

A segurança e eficácia de Teduglutido em crianças com menos de 1 ano de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção subcutânea uma vez por dia, alternando os locais de administração entre 1 dos 4 quadrantes do abdómen. Caso não seja possível administrar a injeção no abdómen devido a dor, cicatrização ou endurecimento do tecido, é possível utilizar-se também a coxa. Teduglutido não deve ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular.

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Teduglutido - Reações Adversas

As reações adversas foram obtidas de 2 estudos clínicos controlados por placebo com Teduglutido realizados em 109 doentes adultos com SIC tratados com doses de 0,05 mg/kg/dia e 0,10 mg/kg/dia até 24 semanas. Aproximadamente 52% dos doentes tratados com Teduglutido tiveram reações adversas ( versus 36% dos doentes tratados com placebo). As reações adversas mais frequentementenotificadas foram dor e distensão abdominal (45%), infeções do trato respiratório (28%) (incluindo nasofaringite, gripe , infeção do trato respiratório superior e infeção do trato respiratório inferior),náuseas (26%), reações no local da injeção (26%), cefaleias (16%) e vómitos (14%).

Aproximadamente 38% dos doentes tratados devido a um estoma tiveram complicações do estoma gastrointestinal. A maioria destas reações foram ligeiras ou moderadas.

Não foram identificados quaisquer sinais de segurança novos em doentes expostos a 0,05 mg/kg/dia de Teduglutido até 30 meses num estudo de extensão, em regime aberto, a longo prazo.

As reações adversas estão listadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e por frequência de acordo com o MedDRA.

Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Todas as reações adversas identificadas na experiência pós-comercialização encontram-se em itálico.

Infeção do trato respiratório*.

Doença tipo gripe.

Hipersensibilidade .

Perda de apetite; Sobrecarga de líquidos.

Ansiedade Insónias; Doenças do sistema nervoso.

Cefaleias.

Insuficiência cardíaca congestiva.

Síncope.

Tosse ; Dispneia.

Distensão abdominal; Dor abdominal; Náuseas ; Vómitos.

Pólipo colorretal; Estenose do cólon; Flatulência ; Obstrução intestinal ; Estenose do ducto pancreático; Pancreatite .

Pólipo no duodeno.

Pólipo gástrico.

Colecistite ; Colecistite aguda.

Reação no local de injeção .

Edema periférico.

Retenção de líquidos.

Complicações relacionadas com estoma gastrointestinal.

*Inclui os seguintes termos preferidos: nasofaringite, gripe, infeção do trato respiratório superior e infeção do trato respiratório inferior.
Inclui os seguintes termos preferidos: pancreatite, pancreatite aguda, e pancreatite crónica.
Inclui os seguintes termos preferidos: hematoma no local de injeção, eritema no local de injeção, dor no local de injeção, inchaço no local de injeção e hemorragia no local de injeção.

A administração de Teduglutido poderá ativar potencialmente o desenvolvimento de anticorpos , o que é consistente com as propriedades potencialmente imunogénicas dos medicamentos que contêm peptídeos. Com base nos dados integrados de dois ensaios em adultos com SIC (um ensaio aleatorizado, controlado com placebo, de 6 meses, seguido de um ensaio aberto de 24 meses), o desenvolvimento de anticorpos antiteduglutido em indivíduos que receberam uma administração por via subcutânea de 0,05 mg/kg de Teduglutido uma vez por dia foi de 3% (2/60) no Mês 3, 17% (13/77) no Mês 6, 24% (16/67) no Mês 12, 33% (11/33) no Mês 24, e 48% (14/29) no Mês 30. Em estudos de fase 3 com doentes com SIC que receberam Teduglutido durante ≥ 2 anos, 28% dos doentes desenvolveram anticorpos contra a proteína de E.coli (proteína residual da célula hospedeira obtida a partir do processo de fabrico). A formação de anticorpos não foi associada a observações de segurança clinicamente relevantes, à redução da eficácia ou à alteração da farmacocinética de Teduglutido.

As reações no local da injeção ocorreram em 26% dos doentes com SIC tratados com Teduglutido, em comparação com 5% dos doentes no braço do placebo. As reações incluíram hematoma no local de injeção, eritema no local de injeção, dor no local de injeção, inchaço no local de injeção e hemorragia no local de injeção. A maioria das reações foram moderadas em termos de gravidade e não houve ocorrências que tivessem levado à descontinuação do fármaco.

Foram observados aumentos moderados da proteína C reativa de, aproximadamente, 25 mg/l nos primeiros sete dias de tratamento com Teduglutido, os quais diminuíram continuamente com o decorrer das injeções diárias. Após 24 semanas de tratamento com Teduglutido, os doentes apresentaram um pequeno aumento global da proteína C reativa de, aproximadamente, 1,5 mg/l em média. Estas alterações não estavam associadas a quaisquer alterações noutros parâmetros laboratoriais nem a quaisquer sintomas clínicos notificados. Não houve quaisquer aumentos médios clinicamente significativos da proteína C reativa em relação ao início do tratamento, após o tratamento a longo prazo com Teduglutido durante um período de até 30 meses.

Num estudo clínico concluído foram incluídos 37 indivíduos pediátricos (1 a 14 anos de idade) e os mesmos foram expostos ao Teduglutido durante um período de 12 semanas. Nenhum indivíduo descontinuou o estudo devido a um acontecimento adverso. Em termos globais, o perfil de segurança de Teduglutido em crianças e adolescentes (1-17 anos de idade) foi similar ao dos adultos. Os seguintes acontecimentos foram notificados com uma frequência mais elevada em indivíduos pediátricos em comparação com os adultos: fadiga (muito frequente), defecação dolorosa (muito frequente) e tonturas (frequente). Contudo, a base de dados de segurança nas crianças e adolescentes é limitada. Não estão ainda disponíveis dados de segurança a longo prazo para esta população pediátrica. Não existem dados para crianças com menos de 1 ano de idade.

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.

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Teduglutido: Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos clínicos de interação farmacológica. Um estudo in vitro indica que Teduglutido não inibe as enzimas do citocromo P450 responsáveis pelo metabolismo dos fármacos. Com base no efeito farmacodinâmico de Teduglutido, existe um potencial para o aumento da absorção de medicamentos administrados concomitantemente.

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Teduglutido: Precauções

Recomenda-se vivamente que sempre que Teduglutido seja administrado a um doente, se registe o nome e o número do lote do medicamento, de modo a manter um elo entre o doente e o lote do medicamento.

Deve ser realizada uma colonoscopia com remoção dos pólipos ao iniciar-se o tratamento com Teduglutido. Recomenda-se a realização de colonoscopias de seguimento anuais (ou outro exame imagiológico alternativo) durante os primeiros dois anos de tratamento com Teduglutido. Recomenda-se a realização de colonoscopias subsequentes em intervalos mínimos de cinco anos. Deve ser realizada uma avaliação individual para determinar se é necessário aumentar a frequência da vigilância com base nas características do doente (por exemplo, idade, doença subjacente).

Se for detetado um pólipo, recomenda-se o cumprimento das normas orientadoras atuais sobre seguimento de pólipos. Em caso de doença maligna, a terapêutica com Teduglutido tem de ser interrompida.

No estudo de carcinogenicidade em ratos, foram encontrados tumores benignos no intestino delgado e nos canais biliares extra-hepáticos. Estas observações não foram confirmadas em estudos clínicos com uma duração superior a um ano. Se for detetada uma neoplasia, esta deverá ser removida. Em caso de doença maligna, o tratamento com Teduglutido tem de ser interrompido.

Foram notificados casos de colecistite, colangite e colelitíase em estudos clínicos. Se ocorrerem sintomas relacionados com a vesícula biliar ou com o canal biliar, deve reavaliar-se a necessidade de se continuar o tratamento com Teduglutido.

Foram notificados acontecimentos pancreáticos, tais como pancreatite crónica e aguda, estenose do ducto pancreático, infeção do pâncreas e aumento da amílase e lípase sanguíneas em estudos clínicos. Em caso de acontecimentos pancreáticos, deve reavaliar-se a necessidade de se continuar o tratamento com Teduglutido.

Os doentes com SIC devem ser cuidadosamente monitorizados de acordo com as normas orientadoras para o tratamento clínico. Normalmente, isto inclui a monitorização da função do intestino delgado, da vesícula biliar e dos canais biliares, e do pâncreas para deteção de sinais e sintomas, e, caso hajaindicação, exames laboratoriais adicionais e técnicas de imagiologia adequadas.

Foram notificados casos de obstrução intestinal em estudos clínicos. Em caso de obstruções intestinais recorrentes, deve reavaliar-se a necessidade de se continuar o tratamento com Teduglutido.

Foi observada uma sobrecarga de líquidos em ensaios clínicos. Os acontecimentos adversos por sobrecarga de líquidos ocorreram com maior frequência durante as 4 primeiras semanas de terapêutica e diminuíram ao longo do tempo.

Devido ao aumento da absorção de líquidos, os doentes com doenças cardiovasculares, tais como insuficiência cardíaca e hipertensão, devem ser monitorizados no que diz respeito à sobrecarga de líquidos, particularmente durante o início da terapêutica. Os doentes devem ser aconselhados a consultar o seu médico em caso de aumento súbito de peso, inchaço dos tornozelos e/ou dispneia. Em geral, a sobrecarga de líquidos pode ser prevenida através de uma avaliação adequada e atempada das necessidades nutricionais parentéricas. Esta avaliação deve ser realizada mais frequentemente nos primeiros meses de tratamento

Foi observada insuficiência cardíaca congestiva em ensaios clínicos. Em caso de uma deterioração significativa da doença cardiovascular , deve reavaliar-se a necessidade de um tratamento continuado com Teduglutido.

Em doentes a receberem Teduglutido, o suporte parentérico deve ser reduzido de forma cuidadosa e não deve ser descontinuado de forma abrupta. O nível de fluidos do doente deve ser avaliado após a redução do suporte parentérico e deve proceder-se ao ajuste correspondente, conforme necessário.

Os doentes que estão a receber medicamentos orais concomitante, que requeiram ajuste posológico ou que apresentam um índice terapêutico estreito, devem ser cuidadosamente monitorizados devido a um potencial aumento da absorção.

Teduglutido não foi estudado em doentes com doenças concomitantes graves e clinicamente instáveis (por exemplo, doenças cardiovasculares, respiratórias, renais, infecciosas, endócrinas, hepáticas ou do SNC) ou em doentes com doenças malignas nos últimos cinco anos. Recomenda-se precaução ao prescrever-se Teduglutido.

Teduglutido não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave. Os dados decorrentes da utilização em indivíduos com compromisso hepático moderado não sugerem a necessidade de uma utilização restrita.

Devido ao risco de desidratação , a descontinuação do tratamento com Teduglutido deve ser cuidadosamente controlada.

Ver também precauções gerais em adultos.

Antes de se iniciar o tratamento com Teduglutido, deve efetuar-se uma análise de sangue oculto nas fezes em todas as crianças e adolescentes. Devem conduzir-se análises subsequentes anualmente enquanto estiverem a receber Teduglutido.

Antes de se iniciar o tratamento com Teduglutido, as crianças e adolescentes com 12 anos de idade ou mais devem ser submetidas a uma colonoscopia/sigmoidoscopia, a menos que a mesma tenha sido efetuada no último ano. As crianças com menos de 12 anos de idade também devem efetuar o procedimento se tiverem sangue inexplicado nas fezes. Recomenda-se uma colonoscopia para todas as crianças e adolescentes após um ano de tratamento e, pelo menos de 5 em 5 anos daí em diante, com o tratamento contínuo com Teduglutido.

É necessário tomar precauções ao administrar-se Teduglutido a pessoas com hipersensibilidade conhecida à tetraciclina .

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Teduglutido: Ação da substância no organismo

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e do metabolismo, vários produtos do trato alimentar e do metabolismo, código ATC: A16AX08.

O peptídeo 2 semelhante ao glucagon humano (GLP-2) que ocorre naturalmente é um peptídeo secretado por células L do intestino, o qual é conhecido por aumentar o fluxo sanguíneo intestinal e portal, inibir a secreção de ácido gástrico e diminuir a motilidade intestinal. O Teduglutido é um análogo do GLP-2. Em vários estudos não clínicos, o Teduglutido demonstrou preservar a integridade da mucosa, promovendo a reparação e o crescimento normal do intestino através de um aumento da altura das vilosidades e da profundidade das criptas.

De forma semelhante ao GLP-2, o Teduglutido é constituído por 33 aminoácidos com uma substituição do aminoácido alanina pela glicina na segunda posição do terminal N. A substituição de um único aminoácido em relação ao GLP-2 que ocorre naturalmente resulta na resistência à degradação in vivo pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), resultando num aumento do tempo de semivida. O Teduglutido aumenta a altura das vilosidades e a profundidade das criptas do epitélio intestinal. Com base nos achados derivados dos estudos pré-clínicos (ver secções 4.4 e 5.3) e no mecanismo de ação proposto com os efeitos tróficos na mucosa intestinal, parace que existe um risco de promoção de neoplasias do intestino delgado e/ou do cólon. Os estudos clínicos realizados não puderam excluir nem confirmar o aumento de tal risco. Ocorreram vários casos de pólipos colorretais benignos durante o decorrer dos ensaios. No entanto, a frequência não aumentou comparativamente com os doentes tratados com placebo. Além da necessidade de uma colonoscopia com remoção dos pólipos aquando do início do tratamento (ver secção 4.4.), todos os doentes devem ser avaliados quanto à necessidade de um programa de monitorização melhorado com base nas características do doente (por exemplo, idade e doença subjacente, ocorrência prévia de pólipos, etc.).

O Teduglutido foi estudado num estudo clínico de 12 semanas, sem ocultação, em 42 indivíduos pediátricos com 1 a 14 anos de idade com SIC dependentes de nutrição parentérica. Os objetivos do estudo consistiam em avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de Teduglutido em comparação com os cuidados padrão. Estudaram-se três (3) doses de Teduglutido, 0,0125 mg/kg/dia (n=8), 0,025 mg/kg/dia (n=14) e 0,05 mg/kg/dia (n=15) durante 12 semanas. Foram incluídos cinco (5) indivíduos numa coorte de cuidados padrão.

Três indivíduos (3/15, 20%) a fazerem a dose recomendada de Teduglutido fizeram o desmame da nutrição parentérica ao fim da semana 12. Após um período de eliminação de 4 semanas, dois destes doentes tinham reiniciado nutrição parentérica de suporte.

A alteração média do volume de nutrição parentérica desde o início do estudo até à semana 12 na população de ITT, com base nos dados prescritos pelo médico, foi de -2,57 (± 3,56) l/semana, correlacionada com uma diminuição média de -39,11% (± 40,79), em comparação com 0,43 (± 0,75) l/semana, correlacionada com um aumento de 7,38% (±12,76) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16 (4 semanas após o fim do tratamento), as reduções do volume de nutrição parentérica eram ainda evidentes mas menores ao que foi observado na semana 12 quando os indivíduos estavam ainda a fazer Teduglutido (diminuição média de -31,80% (± 39,26) em comparação com um aumento de 3,92% (±16,62) no grupo de cuidados padrão).

Na semana 12, houve uma alteração média de -35,11% (± 53,04) desde o início do estudo no consumo de calorias de nutrição parentérica na população de ITT com base nos dados de prescrição do médico.

A alteração correspondente na coorte de cuidados padrão foi de 4,31% (± 5,36). Na semana 16, o consumo de calorias de nutrição parentérica continuou a diminuir com alterações percentuais médias, desde o início do estudo, de -39,15% (± 39,08) em comparação com -0,87% (± 9,25) para a coorte de cuidados padrão.

Com base nos dados prescritos, a alteração percentual média do volume entérico desde o início do estudo até à semana 12 na população de ITT foi de 25,82% (± 41,59) em comparação com 53,65% (± 57,01) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16, tanto a coorte do teglutido como a de cuidados padrão revelou um aumento no volume entérico.

Os aumentos do volume nutricional entérico correspondeu a aumentos das calorias entéricas, as quais eram mais elevadas com a dose recomendada. O aumento percentual desde o início do estudo nas calorias entéricas prescritas na população de ITT, na semana 12, foi de 58,80% (± 64,20) em comparação com 57,02% (± 55,25) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16, o consumo de calorias entéricas continuou a aumentar com aumentos percentuais desde o início do estudo de 64,57% (± 57,53) em comparação com 59,63% (± 52,62) na coorte de cuidados padrão.

A diminuição média na semana 12, em relação ao início do estudo, do número de dias/semanas com nutrição parentérica na população de ITT, com base nos dados de prescrição do médico, foi de -1,36 (± 2,37) dias/semana correspondente a uma diminuição percentual de -24,49% (± 42,46). Não houve alteração desde o início do estudo na coorte de cuidados padrão. Quatro indivíduos (26,7%) a fazerem a dose recomendada de Teduglutido atingiram uma redução de pelo menos três dias em termos de necessidades de nutrição parentérica.

Com base nos registos individuais, os indivíduos apresentaram reduções percentuais médias de 35,55% (± 35,23) horas por dia na semana 12, em comparação com o início do estudo, o que corresponde a reduções nas horas/dia de utilização de nutrição parentérica de -4,18 (± 4,08), enquanto que os indivíduos na coorte de cuidados padrão revelaram uma alteração mínima neste parâmetro no mesmo ponto temporal.

Não foram observados quaisquer sinais inesperados novos de segurança neste ensaio.

O Teduglutido foi estudado em 17 doentes com SIC distribuídos por cinco grupos de tratamento, utilizando doses de 0,03, 0,10 ou 0,15 mg/kg de Teduglutido administradas uma vez por dia ou doses de 0,05 ou 0,075 mg/kg administradas duas vezes por dia num estudo aberto, multicêntrico e de determinação da dose de 21 dias. O tratamento resultou num aumento da absorção de líquido gastrointestinal de, aproximadamente, 750-1000 ml/dia com melhorias na absorção de macronutrientes e eletrólitos, na diminuição do líquido do estoma ou fecal e da excreção de macronutrientes, e promoveu importantes adaptações funcionais e estruturais na mucosa intestinal. As adaptações estruturais foram de natureza transitória, tendo sido atingidos os valores iniciais no período de três semanas após a descontinuação do tratamento.

No estudo de referência de fase 3, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em doentes com SIC que necessitavam de nutrição parentérica, 43 doentes foram aleatorizados para receber uma dose de 0,05 mg/kg/dia de Teduglutido e 43 doentes foram aleatorizados para receber placebo durante um período de até 24 semanas.

A proporção de indivíduos tratados com Teduglutido com uma diminuição de 20% a 100% da nutrição parentérica na semana 20 e 24 foi diferente, em termos estatisticamente significativos, relativamente ao grupo a receber placebo (27 de entre os 43 indivíduos, 62,8% versus 13 de entre os 43 doentes, 30,2%, p=0,002). O tratamento com Teduglutido resultou numa redução de 4,4 l/semana relativamente à necessidade de administração de nutrição parentérica (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 12,9 litros) versus 2,3 l/semana (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 13,2 litros) para o grupo a receber placebo, às 24 semanas. Vinte e um (21) doentes tratados com Teduglutido (48,8%) versus 9 doentes a receber placebo (20,9%) atingiram, pelo menos, um dia de redução na administração de nutrição parentérica (p=0,008).

Noventa e sete por cento (97%) dos doentes (37 de entre os 39 doentes tratados com Teduglutido) que concluíram o estudo controlado por placebo entraram num estudo de extensão a longo prazo em que todos os doentes receberam 0,05 mg/kg de Teduglutido administrado diariamente durante um período adicional de 2 anos. No total, 88 doentes participaram neste estudo de extensão, de entre os quais 39 foram tratados com placebo e 12 foram recrutados, mas não foram aleatorizados no estudo anterior; 65 dos 88 doentes concluíram o estudo de extensão. Continuou a existir evidência de um aumento dos índices de resposta ao tratamento durante um período de até 2,5 anos em todos os grupos expostos a Teduglutido relativamente à redução do volume de nutrição parentérica, à obtenção de dias adicionais sem nutrição parentérica por semana e ao desmame do suporte parentérico.

Trinta (30) dos 43 doentes tratados com Teduglutido do estudo de referência que participaram no estudo de extensão concluíram um total de 30 meses de tratamento. Destes, 28 doentes (93%) atingiram uma redução de 20% ou superior do suporte parentérico. Dos doentes com resposta no estudo de referência que concluíram o estudo de extensão, 21 de 22 (96%) mantiveram a resposta ao Teduglutido após um período adicional de tratamento contínuo de 2 anos.

A redução média na nutrição parentérica (n=30) foi de 7,55 l/semana (uma redução de 65% desde o início do tratamento). Dez (10) indivíduos foram desmamados do suporte parentérico enquanto estavam a fazer o tratamento com Teduglutido durante 30 meses. Os indivíduos foram mantidos no tratamento com Teduglutido mesmo se já não necessitassem de nutrição parentérica. Estes 10 indivíduos necessitaram de suporte com nutrição parentérica durante 1,2 a 15,5 anos, e antes do tratamento com Teduglutido necessitaram de suporte com nutrição parentérica de 3,5 l/semana e 13,4 l/semana. No fim do estudo, 21 (70%), 18 (60%) e 18 (60%) dos 30 indivíduos que concluíram o estudo atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana com suporte parentérico, respetivamente.

Dos 39 indivíduos que estavam a receber placebo, 29 concluíram 24 meses de tratamento com Teduglutido. A redução média da nutrição parentérica foi de 3,11 l/semana (uma redução adicional de 28,3%).

Dezasseis (16, 55,2%) dos 29 indivíduos que concluíram o estudo atingiram uma redução de 20% ou superior da nutrição parentérica. No fim do estudo, 14 (48,3%), 7 (24,1%) e 5 (17,2%) doentes atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana com suporte parentérico, respetivamente. Dois (2) indivíduos foram desmamados do suporte parentérico enquanto estavam a receber Teduglutido.

Dos 12 indivíduos não aleatorizados no estudo de referência, 6 concluíram 24 meses de tratamento com Teduglutido. A redução média na nutrição parentérica foi de 4,0 l/semana (uma redução de 39,4% desde o início do tratamento – o início do estudo de extensão) e 4 dos 6 doentes que concluíram o estudo (66,7%) atingiram uma redução de 20% ou superior do suporte parentérico. No fim do estudo, 3 (50%), 2 (33%) e 2 (33%) atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana na nutrição parentérica, respetivamente. Um indivíduo foi desmamado do suporte parentérico enquanto estava a receber Teduglutido.

Num outro estudo de fase 3, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em doentes com SIC que necessitavam de nutrição parentérica, os doentes receberam uma dose de 0,05 mg/kg/dia (n=35), uma dose de 0,10 mg/kg/dia (n=32) de Teduglutido ou placebo (n=16) durante um período de até 24 semanas.

A análise primária da eficácia dos resultados do estudo não demonstrou qualquer diferença estatisticamente significativa entre o grupo tratado com Teduglutido 0,10 mg/kg/dia e o grupo a receber placebo, enquanto que a proporção de indivíduos a receber a dose recomendada de Teduglutido de 0,05 mg/kg/dia que obteve uma redução de, pelo menos, 20% da nutrição parentérica nas semanas 20 e 24 apresentou uma diferença estatisticamente significativa versus o placebo (46% versus 6,3%, p<0,01). O tratamento com Teduglutido resultou numa redução de 2,5 l/semana da necessidade de administração de nutrição parentérica (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 9,6 litros) versus 0,9 l/semana (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 10,7 litros) para o grupo a receber placebo, às 24 semanas.

O tratamento com Teduglutido induziu a expansão do epitélio de absorção através de um aumento significativo da altura das vilosidades no intestino delgado. Sessenta e cinco (65) doentes participaram num estudo de seguimento de SIC durante um período adicional de 28 semanas de tratamento. Os doentes tratados com Teduglutido mantiveram a sua dose anterior ao longo da fase de extensão, enquanto que os doentes a receber placebo foram aleatorizados para o tratamento ativo, para receber 0,05 ou 0,10 mg/kg/dia.

Dos doentes que obtiveram uma redução de, pelo menos, 20% da nutrição parentérica nas semanas 20 e 24 no estudo inicial, 75% mantiveram esta resposta com Teduglutido após um período de até 1 ano de tratamento contínuo.

A redução média do volume de nutrição parentérica semanal foi de 4,9 l/semana (redução de 52% desde o início do tratamento) após um ano de tratamento contínuo com Teduglutido.

Dois (2) doentes a receber a dose recomendada de Teduglutido foram desmamados da nutrição parentérica na semana 24. Um outro doente no estudo de seguimento foi desmamado da nutrição parentérica.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Teduglutido em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da SIC.

O Teduglutido foi rapidamente absorvido dos locais de injeção subcutânea atingindo níveis plasmáticos máximos aproximadamente 3-5 horas após a administração da dose com todos os níveis de doses. A biodisponibilidade absoluta de Teduglutido administrado por via subcutânea é elevada (88%). Não foi observada qualquer acumulação de Teduglutido após a administração subcutânea repetida.

Após a administração subcutânea, o Teduglutido apresenta um volume aparente de distribuição de 26 litros em doentes com SIC.

O metabolismo de Teduglutido não é totalmente conhecido. Visto que o Teduglutido é um peptídeo, é provável que siga o mecanismo principal do metabolismo peptídeo.

O Teduglutido tem uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 2 horas. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática do Teduglutido foi de, aproximadamente, 127 ml/h/kg, a qual equivale à taxa de filtração glomerular (TFG). A eliminação renal foi confirmada num estudo que investigou a farmacocinética em indivíduos com compromisso renal. Não foi observada qualquer acumulação de Teduglutido após administrações subcutâneas repetidas.

A taxa e a extensão de absorção do Teduglutido são proporcionais à dose em doses subcutâneas únicas e repetidas de até 20 mg.

Após a administração subcutânea, demonstrou-se uma C máx do Teduglutido semelhante em todos os grupos etários através de um modelo de farmacocinética populacional. Contudo, observou-se uma menor exposição (AUC) e uma semivida mais curta em doentes pediátricos com 1 a 17 anos de idade em comparação com os adultos. O perfil farmacocinético do Teduglutido nesta população pediátrica, conforme avaliada pela depuração e pelo volume de distribuição, foi diferente daquilo que se observou em adultos após correção dos pesos corporais. Especificamente, a depuração diminui com o aumento da idade de 1 ano até à idade adulta. Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos com compromisso renal moderado a grave e com doença renal em fase terminal (DRT).

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre géneros em estudos clínicos.

Num estudo de fase 1, não foi possível detetar qualquer diferença na farmacocinética do Teduglutido entre indivíduos saudáveis com idade inferior a 65 anos versus indivíduos com idade superior a 65 anos. A experiência em indivíduos com idade superior ou igual a 75 anos é limitada.

Num estudo de fase 1, foi investigado o efeito do compromisso hepático na farmacocinética do Teduglutido após a administração subcutânea de 20 mg de Teduglutido. A exposição máxima e a extensão global de exposição ao Teduglutido após a administração de doses subcutâneas únicas de 20 mg foram inferiores (10-15%) em indivíduos com compromisso hepático moderado relativamente aos respetivos grupos de controlo de indivíduos saudáveis.

Num estudo de fase 1, foi investigado o efeito do compromisso renal na farmacocinética de Teduglutido após a administração subcutânea de 10 mg de Teduglutido. Na presença de compromisso renal progressivo até e incluindo a doença renal em fase terminal, os parâmetros farmacocinéticos principais do Teduglutido aumentaram até a um fator de 2,6 (AUCinf) e 2,1 (Cmáx) em comparação com indivíduos saudáveis.

Foi observada hiperplasia na vesícula biliar, nos canais biliares hepáticos e nos ductos pancreáticos em estudos toxicológicos subcrónicos e crónicos. Estas observações foram potencialmente associadas à farmacologia prevista de Teduglutido e foram reversíveis, em graus variáveis, num período de recuperação de 8-13 semanas após a administração crónica.

Em estudos pré-clínicos, as inflamações granulomatosas graves foram associadas aos locais de injeção.

O Teduglutido apresentou um resultado negativo quando testado no conjunto padronizado de testes de genotoxicidade.

Num estudo de carcinogenicidade em ratos, as neoplasias benignas associadas ao tratamento incluíram tumores do epitélio do canal biliar em homens expostos a concentrações plasmáticas de Teduglutido, aproximadamente, 32 e 155 vezes superiores às concentrações obtidas em doentes aos quais foi administrada a dose diária recomendada (incidência de 1 em 44 e de 4 em 48, respetivamente). Foram observados adenomas da mucosa do jejuno num em 50 homens e 5 em 50 homens expostos a concentrações plasmáticas de Teduglutido de, aproximadamente, 10 e 155 vezes superiores às concentrações obtidas com os doentes aos quais foi administrada a dose diária recomendada.

Adicionalmente, foi observado um adenocarcinoma do jejuno num rato macho, ao qual foi administrada a dose mais baixa testada (margem de exposição plasmática animal:ser humano de aproximadamente 10 vezes).

Foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento que avaliaram o Teduglutido em ratos e coelhos com doses de 0, 2, 10 e 50 mg/kg/dia administradas por via subcutânea. O Teduglutido não foi associado a efeitos na função reprodutiva, in utero ou com os parâmetros de desenvolvimento determinados em estudos para investigar a fertilidade, o desenvolvimento embrionário e fetal e o desenvolvimento pré- e pós-natal. Os dados farmacocinéticos demonstraram que a exposição de fetos de coelhos e crias de ratos em período de amamentação ao Teduglutido foi muito baixa.

Fonte: conteúdo extraído Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.

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