Princípio/forma ativa - Bula - Sulfametoxazol + Trimetoprima
Sulfametoxazol + Trimetoprima somente deve ser usado quando o benefício do tratamento superar qualquer risco possível; considerações devem ser feitas quanto ao agente bacteriano efetivo.
Como a suscetibilidade da bactéria in vitro varia geograficamente e com o tempo, a situação local deve ser considerada quando se seleciona uma antibioticoterapia.
Sulfametoxazol + Trimetoprima está contraindicado nos casos de lesões graves do parênquima hepático e a pacientes com insuficiência renal grave, caracterizada pela depuração de creatinina < 15 mL/min.
Da mesma forma, Sulfametoxazol + Trimetoprima está contraindicado a pacientes com história de hipersensibilidade à sulfonamida ou trimetoprima ou a qualquer um dos componentes da formulação.
Sulfametoxazol + Trimetoprima não deve ser utilizado em combinação com dofetilida.
Este medicamento é contraindicado para uso por prematuros e recém-nascidos durante as primeiras seis semanas de vida.
As doses de Sulfametoxazol + Trimetoprima comprimidos e suspensões devem ser administradas por via oral, pela manhã e à noite, de preferência após uma refeição, e com quantidade suficiente de líquido.
Os frascos das suspensões de Sulfametoxazol + Trimetoprima devem ser agitados antes da administração.
Os esquemas abaixo para crianças são aproximadamente equivalentes à dose diária de 6 mg de trimetoprima e 30 mg sulfametoxazol por kg de peso.
Para infecções graves, a dose apresentada para crianças pode aumentar em até 50%.
Tabela 2. Dose normal para crianças até 12 anos de idade
Idade
Dose da suspensão a cada 12 horas (volume)
Suspensão (400mg + 80mg)
6 semanas a 5 meses
6 meses a 5 anos
2,5 mL
6 anos a 12 anos
5 mL
Crianças – profilaxia de pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii.
Para crianças a dose recomendada é de 150 mg/m 2 /dia TMP com 750 mg/m 2 /dia SMZ administrada por via oral em doses iguais divididas em duas vezes ao dia, durante três dias consecutivos por semana. A dose diária total não deve exceder 320 mg dia TMP e 1600 mg SMZ.
A tabela seguinte fornece orientação relativa à dose recomendada de acordo com a superfície corpórea, em crianças, para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii.
Tabela 3. Orientação relativa à dose recomendada para crianças para a profilaxia da pneumonia causada por Pneumocystis jirovecii
Superfície corpórea
Dose – a cada 12 horas
m 2
Comprimidos
0,26
0,53
1/2
1,06
1
2 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 1 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) ou 20 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 200mg + 40mg) ou 10 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 400mg + 80mg) a cada 12 horas.
1 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 1/2 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) ou 10 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 200mg + 40mg) ou 5 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 400mg + 80mg) a cada 12 horas.
3 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 1 e 1/2 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) ou 30 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 200mg + 40mg) ou 15 mL de Sulfametoxazol + Trimetoprima (suspensão 400mg + 80mg) a cada 12 horas.
Em infecções agudas, Sulfametoxazol + Trimetoprima deve ser administrado por pelo menos cinco dias, ou até que o paciente esteja assintomático por pelo menos dois dias. Se a melhora clínica não for evidente após sete dias de tratamento, o paciente deve ser reavaliado.
2 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 1 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg), duas vezes ao dia. Se não ocorrer cicatrização aparente após sete dias, um curso adicional de sete dias de tratamento deve ser considerado. Entretanto, o médico deve estar ciente de que a falha na resposta pode indicar que a doença é causada por um microrganismo resistente.
5 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 400mg + 80mg) ou 2 e 1/2 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) duas vezes ao dia, pela manhã e à noite, em um único dia de tratamento.
Para mulheres com infecções urinárias não complicadas, recomenda-se dose única de 3 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg). Os comprimidos devem ser tomados, se possível à noite, após a refeição ou antes de deitar.
Recomenda-se até 20 mg/kg de trimetoprima e 100 mg/kg de sulfametoxazol nas 24 horas (doses iguais, fracionadas a cada seis horas), durante 14 dias.
A tabela seguinte fornece a orientação relativa ao limite superior de dosagem, por peso corpóreo, para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii.
Tabela 4. Orientação relativa ao limite superior de dose para pacientes com pneumonia causada pelo Pneumocystis jirovecii
Peso corporal
Dose – a cada 6 horas
kg
Comprimidos (800mg + 160mg)
-
-
-
1
2 1/2
1 1/2
2
80
2 1/2
Para a profilaxia da pneumonia por Pneumocistis jirovecii , a dose recomendada para adolescentes e adultos é de 1 comprimido de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg) ao dia.
A dose diária recomendada para pacientes adultos com nocardiose é de 3 – 4 comprimidos de Sulfametoxazol + Trimetoprima (comprimido 800mg + 160mg), durante pelo menos três meses. Essa dose requer ajustes de acordo com a idade do paciente, o peso e função renal, bem como a gravidade da doença. Foi relatada a duração de tratamento de 18 meses.
Pacientes idosos com função renal normal devem receber as mesmas doses que um adulto mais jovem.
A tabela a seguir apresenta o esquema de dose recomendada para pacientes com insuficiência renal.
Tabela 5. Dose recomendada para pacientes com insuficiência renal
Depuração de creatinina
Esquema posológico recomendado
Acima de 30 mL/min
Dose padrão
15 – 30 mL/min
Metade da dose padrão
Menos de 15 mL/min
Sulfametoxazol + Trimetoprima não deve ser usado
Inicialmente, os pacientes em hemodiálise devem receber uma dose normal de TMP-SMZ, seguido de meia dose adicional após cada sessão de hemodiálise.
Diálise peritoneal resulta em depuração mínima do TMP e SMZ administrados. O uso de SMZ-TMP em pacientes recebendo diálise peritoneal não é recomendado.
Nas doses recomendadas, Sulfametoxazol + Trimetoprima é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais mais comuns são as erupções cutâneas e os distúrbios gastrintestinais.
Classe de sistema orgânico
Desconhecido
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Distúrbios cardíacos
Distúrbios congênitos e gravidez, puerpério e condições perinatais
Aborto espontâneo
Distúrbios do ouvido e labirinto
Distúrbios oculares
Vasculite retiniana
Desordens gastrintestinais
Pancreatite aguda
Distúrbios hepatobiliares
Síndrome do desaparecimento do ducto biliar
Distúrbios do sistema imunológico
Infecções e infestações
Investigações
Hipercalemia , hiponatremia
Distúrbios de nutrição e metabolismo
Distúrbios do tecido conectivo e musculoesquelético
Artralgia, mialgia
Distúrbios do sistema nervoso
Vasculite cerebral
Transtornos psiquiátricos
Distúrbios renais e urinários
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Vasculite pulmonar
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo
Erupção medicamentosa fixa, dermatite esfoliativa, erupção cutânea, exantema maculo-papular, exantema morbiliforme, eritema, prurido
Eritema multiforme, fotossensibilidade , síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos, pustulose exantemática generalizada aguda
Distúrbios vasculares
Vasculite, vasculite necrotizante, granulomatose com poliangeíte, poliarterite nodosa
A maioria das alterações hematológicas observadas tem sido leve, assintomática e reversível na retirada da terapia.
Como com qualquer outro medicamento, reações alérgicas podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. As reações de pele mais comuns observadas com Sulfametoxazol + Trimetoprima foram geralmente leves e rapidamente reversíveis após a retirada da medicação.
Infiltrações pulmonares relatadas no contexto da alveolite alérgica ou eosinofílica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar.
Altas doses de TMP, como usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii , induzem a um progressivo, mas reversível, aumento de concentração sérica de potássio em um número substancial de pacientes. Mesmo em doses recomendadas, TMP pode causar hipercalemia quando administradas a pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal, ou que estão recebendo medicamentos que induzem hipercalemia.
Foram notificados casos de hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com SMZ-TMP, geralmente após alguns dias de terapia. Pacientes com deficiência de função renal, doença hepática ou desnutrição ou recebendo altas doses de TMP-SMZ estão particularmente em risco.
Vários dos pacientes com pancreatite aguda tinham doenças graves, incluindo a aids (síndrome de imunodeficiência adquirida).
Os pacientes portadores de HIV têm o espectro de possíveis eventos adversos similar ao espectro dos pacientes não infectados. Entretanto, alguns eventos adversos podem ocorrer com frequência maior e com quadros clínicos diferenciados.
Classe de sistema orgânico
Incomum
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Distúrbios gastrintestinais
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Distúrbios hepatobiliares
Investigações
Hiponatremia
Distúrbios de nutrição e metabolismo
Hipoglicemia
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Trimetoprima é um inibidor do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), e um inibidor fraco do CYP2C8. Sulfametoxazol é um inibidor fraco do CYP2C9.
A exposição sistêmica aos medicamentos transportados por OCT2 pode aumentar quando administrados com TMP-SMZ. Exemplos incluem a dofetilida, amantadina,memantina, e lamivudina .
Trimetoprima e sulfametoxazol não devem ser administrados em combinação com dofetilida.
Há evidências de que trimetoprima inibe a excreção renal de dofetilida. Trimetoprima 160 mg em combinação com sulfametoxazol 800 mg, duas vezes ao dia, coadministrado com dofetilida 500 µg, duas vezes ao dia, durante quatro dias, resultou em 103% de aumento na área sob a curva concentração-tempo (ASC) de dofetilida e 93% de aumento na concentração plasmática máxima (C máx ). Dofetilida pode causar arritmias ventriculares sérias associadas com prolongamento do intervalo QT, incluindo torsades de pointes , que são diretamente relacionadas com a concentração plasmática de dofetilida.
Delírio tóxico tem sido relatado após ingestão concomitante de SMZ-TMP e amantadina. Os pacientes que receberam a amantadina ou memantina podem ter risco aumentado de efeitos adversos neurológicos, como delírios e mioclonia.
A exposição sistêmica a medicamentos metabolizados pelo CYP2C8 pode aumentar quando administrado com TMP e SMZ. Exemplos incluem paclitaxel , amiodarona , dapsona , repaglinida , rosiglitazona e pioglitazona.
Paclitaxel e amiodarona apresentam um estreito índice terapêutico, portanto, a administração concomitante com TMP-SMZ não é recomendada.
Tanto dapsona como TMP-SMZ podem causar metahemoglobinemia, e, portanto, há potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os pacientes que recebem tanto dapsona quanto TMP-SMZ devem ser monitorados quanto à ocorrência de metahemoglobinemia. Outras opções terapêuticas devem ser consideradas, se possível.
Os pacientes que receberam repaglinida, rosiglitazona ou pioglitazona devem ser monitorados regularmente em relação à ocorrência de hipoglicemia.
A taxa de incidência e a gravidade das reações adversas mielotóxicas e nefrotóxicas podem aumentar quando TMP-SMZ é administrado concomitantemente com outros medicamentos mielosupressores ou associados à disfunção renal, como análogos de nucleosídeos, tacrolimus, azatioprina ou mercaptopurina . Pacientes que recebem TMP-SMZ concomitantemente com tais medicamentos devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica e/ou renal.
A administração em conjunto com a clozapina , uma substância conhecida por ter um grande potencial para causar agranulocitose, deve ser evitada. Diuréticos : aumento da incidência de trombocitopenia foi observado em pacientes idosos que recebiam concomitantemente certos diuréticos, principalmente tiazídicos. Nesses pacientes, as plaquetas devem ser monitoradas regularmente.
As sulfonamidas, incluindo SMZ, podem competir com a ligação proteica e também com o transporte renal de metotrexato, aumentando, portanto, a fração do metotrexato livre e sua exposição sistêmica. Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes tratados com a combinação de trimetoprima com metotrexato. A trimetoprima apresenta baixa afinidade para a deidrofolato-redutase humana, mas pode aumentar a toxicidade do metotrexato, especialmente na presença de fatores de risco, tais como idade avançada, hipoalbuminemia, insuficiência renal e reserva da medula óssea diminuída, e em pacientes que receberam altas doses de metotrexato. Pacientes de risco devem ser tratados com ácido fólico ou folinato de cálcio , para contrabalançar os efeitos do metotrexato sobre a hematopoiese.
A eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com TMP-SMZ.
Relatos ocasionais sugerem que os pacientes recebendo pirimetamina, como na profilaxia da malária , em doses que excedam 25 mg semanalmente podem desenvolver anemia megaloblástica , se TMP-SMZ for prescrito concomitantemente.
Devido aos efeitos poupadores de potássio de TMP-SMZ, cuidado deve ser tomado quando TMP-SMZ é coadministrado com outros agentes que aumentam o potássio sérico, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina, diuréticos poupadores de potássio e prednisolona.
Deterioração reversível da função renal foi observada em pacientes tratados com TMP-SMZ e ciclosporina após transplante renal.
TMP-SMZ, especialmente o componente trimetoprima, pode interferir na determinação sérica do metotrexato, utilizando a técnica de ligação proteica competitiva, quando a diidrofolato redutase bacteriana for utilizada como proteína de ligação. Não ocorre nenhuma interferência, entretanto, se o metotrexato for dosado por radioimunoensaio. A presença de TMP e SMZ também pode interferir na reação de picrato alacalino de Jaffé, usada na determinação de creatinina, que resultam em aumento dos valores normais em cerca de 10%.
Para diminuir o risco de reações indesejáveis, a duração do tratamento com Sulfametoxazol + Trimetoprima deve ser a menor possível, especialmente em pacientes idosos.
Embora raro, já foi descrito caso fatal relacionado com reações graves, tais como: discrasias sanguíneas, reações cutâneas graves adversas a drogas (RCGAD) – como eritema exsudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), pustulose exantemática generalizada aguda e necrose hepática fulminante.
O tratamento deve ser descontinuado imediatamente ao primeiro sinal de aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outra reação adversa grave.
Sulfametoxazol + Trimetoprima deve ser administrado com cautela a pacientes com história de alergia grave e asma brônquica.
Infiltrações pulmonares relatadas no contexto de alveolite eosinofílica ou alérgica podem se manifestar através de sintomas como tosse ou falta de ar. Caso esses sintomas apareçam ou se agravem inesperadamente, o paciente deve ser reavaliado e a descontinuação da terapia com Sulfametoxazol + Trimetoprima deve ser considerada.
Sulfonamidas, incluindo Sulfametoxazol + Trimetoprima, podem induzir aumento da diurese, particularmente em pacientes com edema de origem cardíaca.
Uma monitorização do potássio sérico e da função renal é necessária em pacientes que recebem altas doses de Sulfametoxazol + Trimetoprima, como é usado em pacientes com pneumonia por Pneumocystis jirovecii , ou em pacientes com doenças subjacentes de metabolismo do potássio ou insuficiência renal e que receberam a dose padrão de Sulfametoxazol + Trimetoprima ou que estão recebendo medicações que induzem hipercalemia.
Existe maior risco de reações adversas graves em pacientes idosos ou em pacientes que apresentem as seguintes condições: insuficiência hepática, insuficiência renal ou uso concomitante de outros fármacos (nesse caso, o risco pode ser relacionado à dosagem ou duração do tratamento).
Em caso de comprometimento renal, a dose deve ser ajustada. Pacientes com insuficiência renal grave (ou seja, com depuração da creatinina 15-30 mL/min) que estão recebendo SMZ-TMP devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de toxicidade, tais como náuseas, vômitos e hipercalemia.
A não ser em casos excepcionais, Sulfametoxazol + Trimetoprima não deve ser administrado a pacientes com alterações hematológicas graves.
Foram relatados casos de pancitopenia em pacientes que receberam a combinação trimetoprima com metotrexato.
Em pacientes idosos ou em pacientes com história de deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal, podem ocorrer alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico. Essas alterações são reversíveis administrando-se ácido folínico.
Devido à possibilidade de hemólise, Sulfametoxazol + Trimetoprima não deve ser administrado a pacientes portadores de deficiência de G6PD (desidrogenase de glicose-6-fosfato), a não ser em casos de absoluta necessidade e em doses mínimas.
Como com todos os fármacos com sulfonamidas, é aconselhável ter cuidado com pacientes com porfiria ou disfunção da tireoide .
Pacientes que são acetiladores lentos podem ser mais suscetíveis a reações idiossincráticas às sulfonamidas.
Pacientes em uso prolongado de Sulfametoxazol + Trimetoprima devem fazer controle regular de hemograma. Caso surja redução significativa de qualquer elemento figurado do sangue, o tratamento com Sulfametoxazol + Trimetoprima deve ser descontinuado.
Pacientes em uso prolongado de Sulfametoxazol + Trimetoprima devem fazer exame de urina e avaliação da função renal (em particular, pacientes com insuficiência renal) regularmente. É necessário o monitoramento da ingestão adequada de líquidos e diurese durante o tratamento, para evitar cristalúria. Notou-se que o TMP prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não é significativo em pacientes fenilcetonúricos com restrição dietética apropriada.
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
O risco de malformações no nascimento não foi consistentemente demonstrado com terapia com cotrimoxazol (componente do Sulfametoxazol + Trimetoprima) em mulheres durante o começo da gravidez. Dois grandes estudos observacionais sugeriram um aumento de 2 a 3,5 vezes do risco de aborto espontâneo em mulheres tratadas apenas com TMP e em combinação com SMZ durante o primeiro trimestre em comparação com nenhuma exposição a antibióticos ou exposição a penicilinas.
Estudos em animais mostraram que doses muito elevadas de cotrimoxazol produziram malformações fetais típicas de antagonismo de ácido fólico.
Uma vez que tanto TMP como SMZ atravessam a barreira placentária e podem, portanto, interferir no metabolismo do ácido fólico, Sulfametoxazol + Trimetoprima somente deverá ser utilizado durante a gravidez se os possíveis riscos para o feto justificarem os benefícios terapêuticos esperados. Recomenda-se que todas as gestantes, ou mulheres que pretendem engravidar recebam concomitantemente 5 a 10 mg de ácido fólico diariamente durante o tratamento com Sulfametoxazol + Trimetoprima. Deve-se evitar o uso de Sulfametoxazol + Trimetoprima durante o último estágio da gravidez, tanto quanto possível, devido ao risco de kernicterus no neonato.
Tanto TMP como SMZ são excretados no leite materno. Embora a quantidade ingerida pelo lactente seja pequena, possíveis riscos para o lactente (kernicterus, hipersensibilidade) devem ser ponderados frente aos benefícios terapêuticos esperados para a mãe.
Atenção: Sulfametoxazol + Trimetoprima suspensão (5mL) de 200 mg + 40 mg contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes .
Até o momento, não há informações de que Sulfametoxazol + Trimetoprima possa causar doping.
Sulfametoxazol + Trimetoprima mostra-se eficaz no tratamento de inúmeras infecções. Nas infecções respiratórias superiores e inferiores, em crianças e adultos, com eficáciaº comparável à eritromicina e amoxicilina (Bottone et al ., 1982; Davies et al .,1983).
Na otite média aguda sua eficácia é similar à amoxicilina, cefaclor e ceftriaxona (Feldman et al ., 1988; Blumer et al ., 1984; Shurin et al ., 1980; Barnett et al ., 1997), e é opção nas infecções causadas por H. influenzae resistente à ampicilina ou em pacientes com hipersensibilidade à penicilina (Shurin et al ., 1980). Pode ser usado na profilaxia da otite média recorrente e otite média crônica (Gaskins et al ., 1982; Krause et al ., 1982). Na sinusite aguda, pode ser considerado agente de primeira linha (Fagnan, 1998).
No tratamento das pneumonias mostra eficácia similar ao cefadroxil, à penicilina G procaína e cefalexina (Phadtare & Rangnekar, 1988; Castro, 1986; Keeley et al .,1990) e pode ser uma opção em casos leves a moderados; contudo, deve-se sempre considerar a resistência local (Nierdman et al ., 1993). Sulfametoxazol + Trimetoprima também se mostra eficaz na bronquite crônica agudizada (Pines et al ., 1969).
Sulfametoxazol + Trimetoprima é considerado medicamento de escolha na profilaxia e no tratamento da pneumonia por P. jirovecii em adultos e em crianças HIV positivo (Anon, 1992; Schneider et al ., 1992). Nesses pacientes, seu uso mostrase também eficaz na profilaxia primária da toxoplasmose cerebral (Carr et al ., 1992).
Nas infecções agudas, não complicadas, do trato urinário inferior, Sulfametoxazol + Trimetoprima tem eficácia similar a ofloxacino e a ciprofloxacino no tratamento com duração de três dias (McCarty et al ., 1999), similar a norfloxacino e nitrofurantoína em estudos que avaliaram o tratamento por sete dias (Anon,1987; Spencer et al ., 1994) e, similar a ciprofloxacino, no tratamento por dez dias (Henry et al ., 1986). Também é efetivo na profilaxia de infecções recorrentes do trato urinário (Anon, 1987; Stamm et al ., 1980). No tratamento da pielonefrite aguda não complicada, Sulfametoxazol + Trimetoprima tem eficácia similar a cefaclor e a ofloxacina (Trager et al ., 1980; Cox et al ., 1986) e, quando usado em associação com gentamicina, apresenta menor resistência antimicrobiana significativa, quando comparada à associação ampicilina com gentamicina, além de oferecer menor custo (Johnson et al ., 1991).
Nas prostatites agudas e crônicas, mostra-se eficaz devido à sua alta concentração no tecido prostático (Lipsky et al ., 1999).
Sulfametoxazol + Trimetoprima demonstrou ser tão eficaz quanto à estreptomicina e, provavelmente, superior à tetraciclina no tratamento do cancroide (Fitzpatrick et al ., 1981). Na uretrite gonocócica e não gonocócica (por clamídias) é um tratamento alternativo. Verifica-se a eliminação do gonococo em dois dias de tratamento e da clamídia em cinco a dez dias de tratamento com Sulfametoxazol + Trimetoprima (Tavares W, 1996).
Sulfametoxazol + Trimetoprima é efetivo no tratamento das infecções gastrintestinais por Salmonella, Shigella e E. coli enteropatogênica (Ansdell et al ., 1999; Du Pont et al ., 1993; Thisyakorn & Mansuwan, 1992). Na diarreia dos viajantes, estudos mostram eficácia similar ao ciprofloxacino, com o tratamento de cinco dias (Ericson et al ., 1987).
Em adultos, Sulfametoxazol + Trimetoprima, por sete dias, mostrou-se tão eficaz quanto à amoxicilina/ácido clavulânico em infecções de pele e do subcutâneo (Davies et al ., 1983).
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Sulfametoxazol + Trimetoprima contém dois componentes ativos, sulfametoxazol e trimetoprima, agindo sinergicamente pelo bloqueio sequencial de duas enzimas que catalisam estágios sucessivos da biossíntese do ácido folínico no microrganismo. Esse mecanismo habitualmente resulta em atividade bactericida in vitro em concentrações nas quais as substâncias individualmente são apenas bacteriostáticas. Adicionalmente, Sulfametoxazol + Trimetoprima é frequentemente eficaz contra organismos que são resistentes a um dos seus dois componentes. Devido ao seu mecanismo de ação, o risco de resistência bacteriana é minimizado.
O efeito antibacteriano de Sulfametoxazol + Trimetoprima in vitro atinge um amplo espectro de microrganismos patogênicos grampositivos e gram-negativos, embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.
* Equivalente ao SMZ.
* Equivalente ao SMZ.
* Equivalente ao SMZ.
A prevalência local de resistência a Sulfametoxazol + Trimetoprima entre as bactérias pertinentes à infecção tratada deve ser conhecida quando Sulfametoxazol + Trimetoprima é prescrito em bases empíricas.
Para excluir resistência, especialmente em infecções com probabilidade de serem causadas por um patógeno parcialmente sensível, o isolado deve ser testado para sensibilidade.
A sensibilidade a Sulfametoxazol + Trimetoprima pode ser determinada por métodos padronizados, tais como os testes de disco ou de diluição recomendados pelo National Comittee for Clinical Laboratory Standards – NCCLS.
Os seguintes critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS são disponibilizados na tabela abaixo.
Tabela 1. Critérios para sensibilidade recomendados pelo NCCLS
Teste de diluição**
CIM (µ/mL)
SMZ
Sensível
Parcialmente sensível
Resistente
* Disco: 1,25 µg TMP (trimetoprima) e 23,75 g SMZ (sulfametoxazol).
** TMP (trimetoprima) e SMZ (sulfametoxazol) em uma proporção de 1 para 19.
As propriedades farmacocinéticas da trimetoprima (TMP) e do sulfametoxazol (SMZ) são muito semelhantes.
Após administração oral, a TMP e o SMZ são rapidamente e completamente absorvidos na porção superior do trato gastrintestinal. Após dose única de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, são obtidas concentrações plasmáticas máximas de 1,5 – 3 µg/mL para TMP e 40 – 80 µg/mL para SMZ, dentro de uma a quatro horas.
Se a administração for repetida a cada 12 horas, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, atingidas em dois ou três dias, variam entre 1,3 e 2,8µg/mL para o TMP e entre 32 e 63 µg/mL para o SMZ.
A absorção de TMP e SMZ é completa conforme demonstrado pela biodisponibilidade oral absoluta chegando a 100% para ambas as drogas.
O volume de distribuição é de aproximadamente 1,6 L/kg para TMP e 0,2 L/kg para SMZ, enquanto a ligação às proteínas plasmáticas atinge 37% para TMP e 62% para SMZ.
O TMP em relação ao SMZ penetra melhor em tecido prostático não inflamado, fluido seminal, fluido vaginal, saliva, tecido pulmonar normal inflamado e fluido biliar; a penetração no liquor e humor aquoso é similar para ambos componentes.
Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMZ passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e para outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMZ são superiores às concentrações inibitórias mínimas (CIM) para a maioria dos microrganismos suscetíveis.
Em seres humanos, TMP e SMZ são detectados nos tecidos fetais (placenta, fígado , pulmão), no sangue do cordão umbilical e líquido amniótico, indicando a transferência placentária dos dois fármacos. Em geral, concentrações fetais de TMP são similares às concentrações maternas, e as de SMZ do feto, menores que as da mãe.
Tanto TMP quando SMZ são excretados pelo leite materno. Concentrações no leite materno são similares à concentração do plasma materno para TMP e mais baixas para SMZ.
Cerca de 20% da dose de TMP é metabolizada. As isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo oxidativo de TMP não foram identificadas.
Os principais metabólitos de TMP são os derivados óxido 1 e 3 e hidroxi 3' e 4'; alguns metabólitos são microbiologicamente ativos. Cerca de 80% da dose de SMZ é metabolizada no fígado, predominantemente para derivados N4 acetil (≈ 40% da dose) e, em uma menor extensão, por conjugação glicuronídica; seus metabólitos são inativos. SMZ também sofre metabolismo oxidativo. O primeiro passo da via oxidativa conduz à formação do derivado de hidroxilamina, o qual é catalisada pelo CYP2C9.
As meias-vidas dos dois componentes são muito semelhantes (em média de dez horas para TMP e onze horas para SMZ).
Os dois fármacos, assim como seus metabólitos, são eliminados quase exclusivamente por via renal por meio de filtração glomerular e secreção tubular, o que determina concentrações urinárias das substâncias ativas consideravelmente mais altas que as concentrações no sangue. Cerca de dois terços da dose de TMP e um quarto da dose SMZ são excretados inalterados na urina. A depuração plasmática total de TMP é igual a 1,9 mL/min/kg. A depuração plasmática total de SMZ é igual a 0,32 mL/min/kg. Apenas uma pequena parte dos fármacos é eliminada por via fecal.
As meias-vidas de TMP e SMZ não são significativamente alteradas nos pacientes idosos com função renal normal.
Em pacientes com comprometimento da função renal (depuração de creatinina de 15 – 30 mL/min), as meiasvidas dos dois componentes podem estar aumentadas, exigindo ajustes dos regimes de doses. Diálise peritoneal ambulatorial contínua ou intermitente não contribuem significativamente para a eliminação de TMP-SMZ.
TMP e SMZ são removidos de forma significativa durante a hemodiálise e hemofiltração. Sugere-se aumentar em 50% a dose de TMP-SMZ depois de cada sessão de hemodiálise. Em crianças com insuficiência renal (depuração de creatinina < 30 mL / min), a depuração da TMP é reduzida, e sua meia-vida de eliminação prolongada. Portanto, a dose de TMP-SMZ deve ser reduzida proporcionalmente à diminuição da taxa de filtração glomerular nesta população de pacientes.
A farmacocinética da TMP e SMZ em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave não é significativamente diferente daquela observada em indivíduos saudáveis.
A depuração renal da TMP e a depuração metabólica de SMZ são aumentadas em pacientes com fibrose cística. Consequentemente, a depuração total no plasma é aumentada e a meia-vida de eliminação é reduzida para ambos os fármacos.
Em crianças de 1 a 9 anos a depuração plasmática total de TMP é cerca de três vezes maior do que em adultos.
Como consequência, a meia-vida de TMP em crianças é menor do que metade da observada em adultos.
Observações semelhantes foram feitas para sulfametoxazol.