TeriparatidaBula do Princípio Ativo

Teriparatida - Para que serve?

Teriparatida é indicado para o tratamento da osteoporose com alto risco para fraturas tanto em mulheres na pós-menopausa como em homens.

O alto risco para fraturas inclui uma história de fratura osteoporótica, ou a presença de múltiplos fatores de risco para fraturas, ou falha ao tratamento prévio para osteoporose conforme decisão médica.

Teriparatida também é indicado para o tratamento da osteoporose associada à terapia sistêmica com glicocorticoides, tanto em homens quanto em mulheres.

Teriparatida: Contraindicação de uso

Teriparatida não deve ser usado por pacientes alérgicos à Teriparatida ou a qualquer um dos seus excipientes.

Teriparatida: Posologia e como usar

Teriparatida deve ser administrado como uma injeção subcutânea na coxa ou abdômen.

A dose recomendada é de 20mcg uma vez ao dia. Não é recomendado o uso de Teriparatida por período superior a 2 anos.

Se o produto não for ou não puder ser aplicado no horário habitual, deve-se aplicá-lo assim que possível no mesmo dia. Não administrar mais que uma dose ao dia.

Não estão disponíveis informações sobre a eficácia e segurança da injeção intravenosa ou intramuscular de Teriparatida.

Para uso da caneta injetora, seguir cuidadosamente os passos descritos no “Manual do Usuário” que acompanha o produto.

Não é necessário ajuste de dose baseado na idade. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática.

Para evitar possíveis transmissões de doenças, cada caneta só pode ser utilizada por um único paciente, mesmo que a agulha seja trocada.

Teriparatida - Reações Adversas

Os eventos adversos estatisticamente significantes relatados em estudos clínicos comparando Teriparatida com o placebo foram:

Desde a introdução de Teriparatida no mercado, os eventos adversos incluíram:

Espasmos musculares (câimbras) tanto nas pernas como na região dorso-lombar, às vezes logo após a primeira dose.

Hipercalcemia (aumento nas concentrações de cálcio no sangue) maior que 2,76 mmol/L (11mg/dL).

Dispneia aguda (dificuldade para respirar), edema oro-facial (inchaço na boca e no rosto), urticária (coceira) generalizada, dor no peito , anafilaxia (reação alérgica grave) e hipercalcemia (aumento nas concentrações de cálcio no sangue) maior que 3,25 mmol/L (13mg/dL).

Espasmos musculares (câimbras) graves na região dorso-lombar.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Teriparatida: Interações medicamentosas

H idroclorotiazida , furosemida , digoxina , atenolol e preparações de liberação prolongada de diltiazem , nifedipina , felodipina e nisoldipina. Por isso, relate sempre ao seu médico se estiver fazendo uso de algum medicamento contendo alguma dessas substâncias.

A coadministração de Teriparatida com raloxifeno não alterou os efeitos do Teriparatida em relação à concentração de cálcio na urina e no sangue, nem os eventos adversos. Teriparatida pode ser administrado com alimento.

Não foram conduzidos estudos para avaliar a interação de Teriparatida com plantas medicinais, álcool, nicotina e exames não laboratoriais.

Teriparatida: Precauções

Teriparatida não foi estudado em pacientes com hipercalcemia. Estes pacientes devemser excluídos do tratamento com Teriparatida devido à possibilidade de exacerbação da hipercalcemia.

A hipercalcemia deve ser excluída antes do tratamento com Teriparatida, mas não é necessária a monitoração de rotina do cálcio sérico durante o tratamento.

Teriparatida não foi estudado em pacientes com urolitíase ativa; contudo, nenhum aumento em urolitíase foi observado nos estudos clínicos. Se houver suspeita de urolitíase ativa ou hipercalciúria preexistente, deve ser considerada a medida da excreção de cálcio urinário.

Teriparatida deve ser usado com cuidado em pacientes com urolitíase ativa ou recente devido ao potencial de exacerbação desta condição.

Em estudos clínicos a curto prazo com Teriparatida, foram observados episódios isolados de hipotensão ortostática transitória. Tipicamente, o evento iniciou nas 4 horas após a administração e desapareceu espontaneamente dentro de alguns minutos a poucas horas.

Quando ocorreu hipotensão ortostática transitória, aconteceu nas primeiras doses, sendo aliviada pelo posicionamento dos pacientes em uma posição reclinada, e não impediu a continuação do tratamento.

Teriparatida pode induzir aumentos pequenos e transitórios do cálcio sérico com efeito máximo observado em aproximadamente 4 a 6 horas pós-dose. Caso o cálcio sérico seja avaliado, amostras de sangue devem ser coletadas pelos menos 16 horas após a administração de Teriparatida para que haja tempo suficiente para ocorrer a diminuição dos efeitos da Teriparatida.

Teriparatida pode causar pequenos aumentos na excreção urinária de cálcio, mas a incidência de hipercalciúria não diferiu dos pacientes tratados com placebo em estudos clínicos.

Teriparatida pode causar pequenos aumentos nas concentrações séricas de ácido úrico. Em estudos clínicos, 3% dos pacientes tratados com Teriparatida tiveram uma concentração de ácido úrico elevada comparado a 1% dos pacientes tratados com placebo. Entretanto, a hiperuricemia não resultou em um aumento de gota , urolitíase ou artralgia.

Não foram observados eventos adversos renais significativos em estudos clínicos. As avaliações incluíram clearance de creatinina, medidas de ureia no sangue, creatinina e eletrólitos no soro, densidade e pH da urina e exame do sedimento urinário. Não foi realizada avaliação a longo prazo de pacientes com insuficiência renal grave, pacientes em diálise crônica ou pacientes que tenham um transplante renal.

Em um estudo clínico, os anticorpos com reação cruzada com a Teriparatida foram detectados em 3,0% das pacientes recebendo Teriparatida.

Geralmente, anticorpos foram detectados primeiro após 12 meses do tratamento e diminuíram após a retirada da terapia. Não houve evidências de reações de hipersensibilidade e de reações alérgicas entre estes pacientes.

A formação de anticorpo não teve efeito aparente sobre o cálcio sérico ou sobre a resposta de DMO.

Um estudo inicial de carcinogenicidade, em ratos com tempo de vida próximo a 2 anos, tratados com injeções diárias de Teriparatida, apresentaram formação óssea exagerada e aumento na incidência de marcadores de osteossarcoma dependentes da dose administrada.

Teriparatida não ocasionou aumento da incidência de neoplasia em outros tecidos.

O segundo estudo com ratos (com duração de 2 anos) foi realizado para avaliar se a ocorrência de osteossarcoma foi dependente da dose e duração do tratamento. O nível sem efeito observado (NOEL) foi identificado, e é equivalente a 3 vezes a exposição humana a uma dose de 20 mcg, baseada na comparação da Área sob a Curva (AUC). A relevância desses achados para os humanos é incerta.

Ocorrência de osteossarcoma não foi observada nos estudos clínicos com Teriparatida. Elevação crônica dos níveis de PTH no sangue, como ocorre no hiperparatiroidismo primário ou secundário, não está associado com o aumento do risco de osteossarcoma.

A Teriparatida não foi genotóxica em quaisquer dos seguintes sistemas de teste: teste de Ames para mutagênese bacteriana com e sem ativação metabólica, teste de linfoma de camundongo para mutação de células de mamíferos, teste de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês e teste de micronúcleos in vivo em camundongos.

A Teriparatida não teve efeitos sobre a fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses subcutâneas de até 300 mcg/Kg.

Categoria C.

Teriparatida não produziu efeitos teratogênicos em fêmeas de ratos, camundongos ou coelhos. O efeito do tratamento com Teriparatida sobre o desenvolvimento do feto humano não foi estudado. Teriparatida não deve ser administrado em mulheres grávidas.

Teriparatida não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando, pois não houve estudos clínicos para determinar se a Teriparatida é secretada no leite materno.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e eficácia de Teriparatida não foram estudadas em populações pediátricas. Teriparatida não é indicado para uso em pacientes pediátricos ou adultos jovens com epífise aberta.

Dos pacientes recebendo Teriparatida no estudo clínico de tratamento da osteoporose de 1.637 mulheres na pós-menopausa, 75% tinham 65 anos ou mais e 23% tinham 75 anos ou mais. A segurança e eficácia de Teriparatida foram similares independente da idade.

Dos pacientes recebendo Teriparatida no estudo clínico do tratamento da osteoporose de 437 homens, 39% tinham 65 anos ou mais e 13% tinham 75 anos ou mais. A segurança e eficácia de Teriparatida foram similares independente da idade.

Alguns pacientes podem sentir tontura após a administração de Teriparatida. Caso o paciente sinta este sintoma, ele não deve dirigir ou operar máquinas até que se sinta melhor.

Teriparatida: Ação da substância no organismo

Resultados de eficácia

A segurança e eficácia de Teriparatida, uma vez ao dia, por um período de exposição mediano de 19 meses, foram demonstradas em um estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado em 1.637 mulheres na pós-menopausa com osteoporose. Todas as pacientes receberam 1.000 mg de cálcio e, no mínimo 400 UI de vitamina D por dia. Noventa por cento das pacientes no estudo tinham uma ou mais fraturas vertebrais no início. As radiografias da coluna no início e no final do tratamento foram avaliadas em todas as pacientes. A avaliação final de eficácia primária foi a ocorrência de novas fraturas vertebrais.

Teriparatida, quando administrado com cálcio e vitamina D e comparado ao cálcio e vitamina D isolados, reduziu o risco de uma ou mais novas fraturas vertebrais de 14,3% nas mulheres no grupo placebo para 5% no grupo tratado com Teriparatida.

Esta diferença foi estatisticamente significante (p<0,001) e a redução absoluta no risco foi de 9,3% e a redução relativa foi de 65%. Teriparatida teve eficácia na redução do risco de fraturas vertebrais independentemente da idade, da taxa de referência de remodelação óssea ou da Densidade Mineral Óssea (DMO).

Teriparatida reduziu significativamente a incidência de qualquer fratura não vertebral de 5,5% no grupo placebo, para 2,6% no grupo com Teriparatida, o que significa uma redução absoluta no risco de fraturas de 2,9% e uma redução relativa de 53%.

Teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar das mulheres na pós-menopausa em 96%. O aumento estatisticamente significativo foi observado em 3 meses e persistiu durante o período de tratamento. O aumento de DMO neste grupo de mulheres foi estatisticamente significante quando comparado com o valor inicial de DMO.

Os efeitos de Teriparatida sobre a histologia óssea foram avaliados em biópsias da crista ilíaca de 35 mulheres na pós-menopausa tratadas por até 2 anos com placebo ou Teriparatida 20mcg ou 40mcg por dia. Os aumentos na DMO e na resistência à fratura alcançados com Teriparatida ocorreram sem evidência de toxicidade celular ou efeitos adversos sobre a arquitetura ou mineralização óssea.

A eficácia e segurança de Teriparatida uma vez ao dia, com exposição média de 10 meses, foi demonstrada em um estudo clínico duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado em 437 homens com osteoporose idiopática ou secundária ao hipogonadismo. Todos os pacientes receberam 1.000 mg de cálcio e, no mínimo, 400 UI de vitamina D por dia. O objetivo primário de eficácia era uma alteração na DMO da coluna lombar. Teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar em homens, com aumentos significativos já nos primeiros 3 meses e que continuaram por todo o período de tratamento.

Homens tratados com Teriparatida tiveram aumentos significantes na DMO da coluna lombar, colo do fêmur, quadril total e corpo inteiro. Teriparatida foi eficaz independentemente da idade, taxa inicial de remodelação óssea e DMO inicial. O tratamento com Teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar desde o início do tratamento, em 94% dos homens tratados.

A eficácia de Teriparatida para o tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoide foi demonstrada em estudo randomizado, duplo-cego, comparador ativo, com 428 pacientes (19% homens e 81% mulheres), idade média de 57 anos (22 até 89 anos), em tratamento com pelo menos 5 mg/dia de prednisona , ou equivalente, por no mínimo 3 meses. A duração do estudo foi de 18 meses com 214 pacientes expostos ao Teriparatida.

No grupo Teriparatida, a média de glicocorticoide em uso era de 7,5 mg/dia e a média de tempo de uso de 1,5 anos. A prevalência de fraturas foi de 30% para fraturas vertebrais e 43% para as não vertebrais. Todos os pacientes receberam 1.000 mg de cálcio e, no mínimo, 800 UI de vitamina D por dia e foram tratados por até 1 ano. O objetivo primário de eficácia foi alterado para DMO da coluna lombar.

Nos pacientes com osteoporose induzida por glicocorticoide, Teriparatida aumentou a DMO da coluna lombar comparado com valores iniciais de 3 até 18 meses de tratamento. A média de aumento de DMO foi de 7,2% na coluna lombar, 3,6% no fêmur total e 3,7% no colo do fêmur (p < 0,001 em todos os sítios).

Características farmacológicas

Teriparatida, Teriparatida derivada de ADN recombinante, contém hormônio paratireoideano humano recombinante (1-34) e também é chamado PTHrh (1-34). Ele é o primeiro medicamento de uma nova classe de agentes formadores de osso.

A administração diária de Teriparatida ativa os osteoblastos e estimula a formação de osso novo para aumentar a massa óssea. A Teriparatida tem peso molecular de 4.117,8 daltons e é idêntica ao hormônio paratireoideano humano natural na sequência dos primeiros 34 aminoácidos da porção N-terminal.

O hormônio paratireoideano endógeno (PTH) constituído por 84 aminoácidos é o regulador primário do metabolismo de cálcio e fosfato no osso e no rim. As ações fisiológicas do PTH abrangem a estimulação de formação óssea por efeitos diretos nas células formadoras de osso (osteoblastos), e indiretos no aumento da reabsorção tubular renal de cálcio, na excreção do fosfato e no aumento da absorção intestinal de cálcio.

As ações biológicas do PTH são mediadas através da ligação aos receptores PTH-específicos na superfície da célula. A Teriparatida liga-se a esses receptores com a mesma afinidade do PTH e com as mesmas ações no osso e no rim. Como o PTH endógeno, a Teriparatida não se acumula nos ossos ou em outros tecidos.

Os efeitos esqueléticos de Teriparatida dependem do parâmetro de exposição sistêmica. A administração de Teriparatida uma vez ao dia aumenta a aposição de osso novo nas superfícies trabecular e cortical (endósteo e periósteo) do osso pela estimulação preferencial da atividade osteoblástica sobre a atividade osteoclástica. Estes efeitos únicos de Teriparatida são manifestados por aumentos rápidos na massa óssea e dos marcadores de remodelação óssea.

Ao contrário, o excesso constante do PTH endógeno, como ocorre no hiperparatireoidismo, pode ser prejudicial ao esqueleto, pois a reabsorção óssea pode ser estimulada mais do que a formação óssea.

Teriparatida afeta o metabolismo do cálcio e do fósforo em um padrão consistente com as ações conhecidas do PTH endógeno (por exemplo: aumento no cálcio sérico e diminuição de fósforo sérico).

Quando 20mcg de Teriparatida são administrados uma vez ao dia, a concentração sérica de cálcio aumenta transitoriamente, começando aproximadamente 2 horas após a administração e atingindo uma concentração máxima 4 a 6 horas após a administração. A concentração sérica de cálcio começa a decair aproximadamente 6 horas após a administração e retorna às concentrações iniciais em 16 a 24 horas após cada dose. Não foi observada hipercalcemia mantida em qualquer dose estudada.

Em um estudo clínico de homens com osteoporose primária ou secundária ao hipogonadismo, os efeitos sobre o cálcio sérico foram similares àqueles observados em mulheres na pós-menopausa. A concentração máxima mediana de cálcio sérico medida 4 a 6 horas após a administração de Teriparatida foi 9,44 mg/dL.

Em um estudo com mulheres na pós-menopausa com osteoporose, que receberam suplementação de cálcio e vitamina D, Teriparatida aumentou a excreção urinária de cálcio. A excreção urinária mediana de cálcio foi de 190 mg/dia nos 6 meses e 170 mg/dia nos 12 meses. Os valores medianos nos meses 6 e 12 foram 30 mg/dia e 12 mg/dia mais altos, respectivamente, do que aqueles de pacientes tratadas com placebo. A incidência de hipercalciúria (> 300 mg/dia) foi semelhante em pacientes tratadas com Teriparatida e placebo.

Em estudos de dose única, Teriparatida provocou fosfatúria transitória e reduções leves transitórias na concentração de fósforo sérico. Entretanto, não foi observada hipofosfatemia em estudos clínicos com Teriparatida.

Em estudos clínicos com a administração diária de Teriparatida, o aumento mediano na concentração sérica de 1,25-dihidroxivitamina D aos 12 meses foi de 19% em mulheres, e de 14% em homens. A concentração sérica de 25-hidroxivitamina D em 12 meses reduziu 19% nas mulheres e 10% nos homens.

A administração diária do Teriparatida a mulheres na pós-menopausa e a homens, ambos com osteoporose, estimulou a formação óssea, como mostrado pelos rápidos aumentos dos marcadores no soro, fosfatase alcalina ósseo-específica (FAOS) e peptídeo pró-colágeno tipo I carboxi-terminal (PICP). Dados sobre marcadores bioquímicos de remodelação óssea foram disponibilizados nos primeiros 12 meses de tratamento. Foram observadas em 1 mês de tratamento concentrações máximas de PICP aproximadamente 41% acima das iniciais, seguidas por um declínio a valores próximos dos iniciais após 12 meses. As concentrações de FAOS aumentaram em 1 mês de tratamento e continuaram aumentando mais lentamente de 6 a 12 meses.

Os aumentos máximos de FAOS atingidos foram de 45% acima dos valores iniciais em mulheres e de 23% em homens. Após a suspensão da terapia, as concentrações de FAOS voltaram ao valor inicial. Os aumentos nos marcadores de formação foram acompanhados por aumentos secundários nos marcadores de reabsorção óssea: N-telopeptídeo (NTX) e deoxipiridinolina (DPD) urinário, consistentes com o processo de acoplamento fisiológico de formação e reabsorção óssea na remodelação óssea. As alterações de FAOS, NTX e DPD foram um pouco menores em homens que em mulheres, possivelmente devido à exposição sistêmica mais baixa ao Teriparatida em homens.

A Teriparatida é amplamente absorvida após injeção subcutânea e a biodisponibilidade absoluta é de 95%. As velocidades de absorção e eliminação são rápidas. O peptídeo atinge concentrações séricas máximas cerca de 30 minutos após injeção subcutânea de uma dose de 20 mcg e decai para concentrações não quantificáveis dentro de 3 horas. As concentrações molares máximas de Teriparatida excedem ligeiramente o limite normal superior para o PTH endógeno em 4 a 5 vezes.

O clearance sistêmico da Teriparatida (aproximadamente 62 L/h em mulheres e 94 L/h em homens) excede a velocidade do fluxo plasmático hepático normal consistente com ambos os clearances : hepático e extra-hepático. O volume de distribuição, após injeção intravenosa, é de aproximadamente 0,12 L/Kg. A variabilidade entre indivíduos no clearance sistêmico e no volume de distribuição é de 25% a 50%.

A meia-vida da Teriparatida no plasma é de 5 minutos quando administrada por via intravenosa e aproximadamente 1 hora quando administrada por via subcutânea. A meia-vida mais longa após a administração subcutânea reflete o tempo necessário para a absorção no local da injeção.

De acordo com estudos de fase 4, os pacientes começam apresentar beneficio na incidência de fraturas com 6 a 9 meses de tratamento com Teriparatida.

A exposição sistêmica à Teriparatida é aproximadamente 20% a 30% menor em homens do que em mulheres. Entretanto, nos estudos clínicos não houve diferenças quanto ao sexo com relação à segurança, tolerabilidade ou respostas farmacodinâmicas. Não é necessário ajuste de dose baseado no sexo.

As populações incluídas nas análises farmacocinéticas foram 98,5% de caucasianos. A influência da raça não pode ser determinada.

Não foram detectadas diferenças na farmacocinética da Teriparatida com relação à idade (31 a 85 anos).

A farmacocinética da Teriparatida não foi avaliada em populações pediátricas.

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas ou de segurança clinicamente relevantes em pacientes com insuficiência renal crônica leve, moderada ou grave quando Teriparatida foi administrado em dose única.

Não houve estudos em pacientes renais crônicos em diálise. Pacientes com insuficiência renal tiveram respostas calcêmicas e calciúricas reduzidas. Não é necessário o ajuste de dose baseado na função renal. Não foram avaliadas a segurança e eficácia a longo prazo em pacientes com insuficiência renal significativa.

Não foram identificadas diferenças de segurança clinicamente relevantes em relação à farmacocinética, pressão sanguínea e pulsação de pacientes com insuficiência cardíaca estável (Classe I a III da “ New York Heart Association ” e evidência adicional de disfunção cardíaca) após a administração de duas doses de 20mcg de Teriparatida. Não é necessário o ajuste de dose baseado na presença de insuficiência cardíaca leve ou moderada.

As células hepáticas de Kuppfer são possivelmente os locais principais para a clivagem do PTH (1-34) e do PTH (1-84) em fragmentos que são eliminados da circulação principalmente pelos rins. Entretanto, não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

Teriparatida: Interacao com alimentos

Teriparatida pode ser administrado com alimento.

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