Acetato de DegarelixBula do Princípio Ativo

Acetato de Degarelix - Para que serve?

Acetato de Degarelix é um bloqueador do receptor de GnRH, indicado para o tratamento de pacientes adultos do sexo masculino com câncer de próstata avançado sensível à privação androgênica. Isto inclui pacientes com PSA crescente após prostatectomia ou radioterapia.

Acetato de Degarelix: Contraindicação de uso

Acetato de Degarelix está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento está classificado na categoria X conforme Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Acetato de Degarelix: Posologia e como usar

Acetato de Degarelix é administrado como injeção subcutânea na região abdominal. Assim como quaisquer outros medicamentos administrados por injeção subcutânea, o local da injeção deve variar periodicamente. Injeções devem ser dadas em áreas em que o paciente não recebe pressão, como nas proximidades da cintura e próximos às costelas.

Apenas para uso subcutâneo, não deve ser administrado intravenosamente.

A administração intramuscular não é recomendada por não ter sido estudada.

As instruções para reconstituição devem ser seguidas cuidadosamente.

A administração de outras concentrações não é recomendada uma vez que a formação de depósito (“ depot ”) de gel é influenciada pela concentração. A solução reconstituída deve ser um líquido transparente, isento de material não dissolvido.

Após a reconstituição, a solução deve ser utilizada imediatamente.

Os frascos não devem ser agitados.

A embalagem da concentração de 120 mg contém 2 conjuntos de pó e diluente que devem ser preparados para injeção subcutânea. Portanto, as instruções abaixo devem ser repetidas uma segunda vez.

A reconstituição deve ser feita utilizando o líquido diluente que acompanha a embalagem. O volume final da solução reconstituída que será administrada de Acetato de Degarelix 120 mg é de 3,0 ml e após a reconstituição, cada ml possui 40 mg de degarelix.

O volume final da solução reconstituída que será administrada de Acetato de Degarelix 80 mg é de 4,0 ml e após a reconstituição, cada ml possui 20 mg de degarelix.

Nenhuma injeção deve ser aplicada em áreas do paciente que serão expostas a pressão, como por exemplo na cintura ou perto das costelas.

Posologia

Acetato de Degarelix deve ser administrado pela via subcutânea.

Dose inicial

Dose de manutenção – administração mensal

240 mg administrados com duas injeções subcutâneas de 120 mg cada

80 mg administrados com uma injeção subcutânea

A primeira dose de manutenção deve ser dada um mês após a dose inicial.

O efeito terapêutico de degarelix deve ser monitorado por parâmetros clínicos e níveis séricos de antígeno específico de próstata (PSA). Estudos clínicos demonstraram que a supressão da testosterona (T) ocorre imediatamente após a administração da dose inicial com 96% dos pacientes com níveis de testosterona correspondentes a castração médica (T≤0,5 ng/mL) após três dias e 100% após um mês. O tratamento de longo prazo com a dose de manutenção de até 1 ano demonstra que 97% dos pacientes têm níveis de testosterona suprimidos mantidos (T≤0,5 ng/mL).

Caso a resposta clínica do paciente pareça abaixo do ideal, deve-se confirmar se os níveis séricos de testosterona permanecem suficientemente suprimidos.

Como degarelix não induz a um aumento de testosterona, não é necessário adicionar um antiandrogênio como proteção contra aumento no início da terapia.

A Organização Mundial de Saúde definiu que a dose diária de degarelix é de 2,7 mg, no entanto tal dado não é aplicável visto que Acetato de Degarelix deve ser utilizado com administração mensal.

Acetato de Degarelix - Reações Adversas

As reações adversas mais comumente observadas durante a terapia de degarelix no estudo de fase III confirmatório foram devidas aos efeitos fisiológicos esperados da supressão de testosterona, incluindo rubores e aumento do peso (relatados em 25% e 7%, respectivamente, dos pacientes que receberam tratamento por um ano), ou eventos adversos no local da injeção.

Os eventos adversos no local da injeção relatados foram principalmente dor e eritema, relatados em 28% e 17% dos pacientes, respectivamente, menos frequentemente relatados foram inchaço (6%), enrijecimento (4%) e nódulo (3%). Esses eventos ocorreram principalmente com a dose inicial, enquanto durante a terapia de manutenção com dose de 80 mg a incidência desses eventos por 100 injeções foi de: 3 para dor e <1 para eritema, inchaço, nódulo e enrijecimento.

Os eventos relatados foram, em sua maioria, transitórios, de intensidade leve a moderada, e levaram a poucas descontinuações (<1%). Reações sérias no local da injeção foram muito raramente reportadas, como por exemplo infecção, abcesso ou necrose no local da injeção, que necessitassem procedimentos cirúrgicos ou drenagem.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem de gravidade decrescente.

*Consequência fisiológica conhecida da supressão de testosterona.

Reações de hipersensividade, incluindo anafilaxia , urticária e angioedema , foram raramente reportadas pós-comercialização do Acetato de Degarelix.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Acetato de Degarelix: Interações medicamentosas

Nenhum estudo formal de interação medicamento-medicamento foi realizado.

Degarelix não é um substrato do sistema CYP450 humano e não demonstrou induzir ou inibir CYP1A2. CYP2C8. CYP2C9. CYP2D6. CYP2E1 ou CYP3A4/5 em grandes extensões in vitro . Também não houve interação de degarelix com nenhum dos transportadores de drogas de efluxo ou influxo testados. Portanto, interações farmacocinéticas clinicamente significativas medicamento-medicamento no metabolismo com relação a essas isoenzimas são improváveis.

O tratamento com Acetato de Degarelix resulta na supressão do sistema pituitário gonadal. Os resultados dos testes das funções pituitárias e gonadais durante e após o tratamento com Acetato de Degarelix podem ser alterados.

As alterações nos valores laboratoriais observadas durante um ano de tratamento estiveram na mesma faixa para degarelix e agonista de GnRH (leuprorrelina) usada como comparador. Valores acentuadamente anormais de transaminase hepática (>3X do Limite Superior Normal) (ALT, AST e GGT ) foram observados em 2-6% dos pacientes com valores normais antes do tratamento, seguindo o tratamento com ambos os produtos medicinais. Uma redução acentuada nos valores hematológicos, hematócritos (≤0,37) e hemoglobina (≤115 g/l) foi observada em 40% e 13-15%, respectivamente, de pacientes com valores normais antes do tratamento, após o tratamento com ambos os medicamentos.

Não se sabe até onde essa redução dos valores hematológicos foi causada pelo câncer de próstata subjacente e até onde foi uma consequência da terapia de privação do androgênio. Valores acentuadamente anormais de potássio (≥5,8 mmol/l), creatinina (≥177 mcmol/l) e ureia (≥180mg/dl) em pacientes com valores normais antes do tratamento, foram observados em 6%, 2% e 15% dos pacientes tratados com degarelix e 3%, 2% e 14% dos pacientes tratados com leuprorrelina, respectivamente.

As alterações nas medições de ECG observadas durante um ano de tratamento estiveram na mesma faixa para degarelix e um agonista de GnRH (leuprorrelina) usado como comparador. Três (<1%) de 409 pacientes no grupo de degarelix e quatro (2%) de 201 pacientes no grupo de leuprorrelina 7,5 mg tiveram um QTcF ≥ 500 mseg. A partir da linha basal até o final do estudo, a alteração média no QTcF para degarelix foi de 12,0 mseg e para leuprorrelina de 16,7 mseg.

A terapia de privação do androgênio de longo prazo pode prolongar o intervalo de QT. No estudo confirmatório que compara Acetato de Degarelix com leuprorrelina periódica (mensal), foram realizados ECGs (Eletrocardiogramas); ambas as terapias apresentaram intervalos de QT/QTc que excediam 450 mseg em aproximadamente 20% dos pacientes e 500 mseg. Em 1% e 2% dos pacientes de degarelix e leuprorrelina, respectivamente.

Acetato de Degarelix não foi estudado em pacientes com histórico de intervalo de QT corrigido em 450 mseg, em pacientes com histórico de fatores de risco para “I” e em pacientes que recebiam medicamentos concomitantes que poderiam prolongar o intervalo de QT. Portanto, nesses pacientes, a proporção risco/benefício de Acetato de Degarelix deve ser rigorosamente avaliada.

Acetato de Degarelix: Precauções

Terapias de supressão de andrógenos a longo-prazo podem prolongar o intervalo QT. O médico deve analisar se os benefícios da terapia de privação androgênica se sobressaem ao possível risco para pacientes com valores de QTc > 450mseg, e pacientes que fazem uso de medicamentos antiarrítmicos de classe IA (quinidina, procainamida) ou classe III ( amiodarona , sotalol). Um estudo realizado com homens saudáveis avaliando o intervalo QT observou que não há efeito intrínseco de degarelix sobre o intervalo QT/QTc.

Em um estudo confirmatório comparando Acetato de Degarelix com leuprorrelina periódica (mensal), ECGs foram realizados; ambas as terapias apresentaram intervalos QT/QTc excedendo 450 mseg em aproximadamente 20% dos pacientes, e 500 mseg em 1% e 2% dos pacientes tratados com degarelix e leuprorrelina, respectivamente.

Acetato de Degarelix não foi estudado em pacientes com histórico corrigido de intervalo QT acima de 450 mseg, em pacientes com histórico ou que apresentem fatores de risco de “torsades de pointes” e em pacientes que estejam recebendo tratamentos com outros medicamentos que possam prolongar o intervalo QT. Portanto, nesses pacientes deve-se avaliar a razão risco/benefício para o tratamento com Acetato de Degarelix.

Estudos farmacocinéticos foram conduzidos em pacientes com comprometimento hepático leve à moderado. Não houve aumento de exposição, nos pacientes hepatopatas, à efeitos adversos em relação aos saudáveis. Não houve mudança nos marcadores de função hepática nesses pacientes nas 24 horas que seguiram a administração da dose, se comparadas às linhas de base desses marcadores em pacientes hepatopatas. Ajuste de dose não é necessário em pacientes com hepatopatias leves ou moderadas. Pacientes com hepatopatias severas não foram estudos e, portanto, devem ser lidados com cautela.

Redução na densidade óssea foi relatada na literatura médica em homens que tiveram orquiectomia ou que foram tratados com um agonista de GnRH (hormônio liberador de gonadotropina). Pode-se prever que longos períodos de supressão de testosterona em homens terão efeitos sobre a densidade óssea.

Uma redução na tolerância a glicose foi observada em homens que tiveram orquiectomia ou que foram tratados com um agonista de GnRH (hormônio liberador de gonadotropina). Desenvolvimento ou agravamento da diabetes pode ocorrer; portanto, pacientes diabéticos podem exigir um monitoramento mais frequente de glicose sanguínea quando receberem terapia de privação do androgênio. O efeito de degarelix sobre os níveis de insulina e glicose não foi estudado.

Não há necessidade de se ajustar a dose para idosos ou pacientes com comprometimento leve ou moderado da função hepática ou renal.

Pacientes com comprometimento grave hepático ou renal não foram estudados, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado.

Não há indicação relevante de uso de Acetato de Degarelix em mulheres, crianças e adolescentes.

Nenhum estudo foi realizado com Acetato de Degarelix para avaliar a se existe efeito na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Entretanto, como a ocorrência de cansaço e tonturas são reações adversas comuns associadas ao tratamento ou são resultantes da doença, estas podem influenciar a capacidade dirigir veículos e operar máquinas.

Acetato de Degarelix: Ação da substância no organismo

Resultados de eficácia

A eficácia e a segurança de degarelix foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico, randomizado, controlado por comparador ativo, de grupos paralelos. O estudo investigou a eficácia e a segurança de dois regimes mensais de degarelix com uma dose inicial de 240 mg (40 mg/mL) seguida de administração subcutânea de doses mensais de 160 mg (40 mg/mL) ou 80 mg (20 mg/mL), em comparação com administração intramuscular de 7,5 mg de leuprorrelina em pacientes com câncer de próstata com indicação de privação androgênica. No total, 620 pacientes foram randomizados a um dos três grupos de tratamento, dos quais 504 (81%) pacientes concluíram o estudo.

A demografia basal foi semelhante entre os braços do estudo. O objetivo principal foi demonstrar que degarelix é eficaz para alcançar e manter a supressão de testosterona abaixo de 0,5 ng/mL, durante 12 meses de tratamento.

A menor dose de manutenção eficaz de 80 mg de degarelix foi escolhida.

Acetato de Degarelix é eficaz para alcançar uma rápida supressão de testosterona.

Porcentagem de pacientes que obtém T ≤ 0,5 ng/mL após o início do tratamento:

Tempo

Leuprorrelina 7,5 mg

Dia 1

0%

Dia 3

0%

Dia 7

0%

Dia 14

18%

Dia 28

100%

Nenhum dos pacientes tratados com Acetato de Degarelix experimentou aumento de testosterona. Houve um decréscimo médio de 94% nos valores de testosterona no dia 3.

Dos pacientes tratados com leuprorrelina, a maioria experimentou aumento de testosterona. Houve um aumento médio de 65% na testosterona no dia 3. O aumento de testosterona foi definido como um excedente maior ou igual a 15% em relação ao nível basal de testosterona dentro das 2 primeiras semanas. Esta diferença foi estatisticamente significante (p < 0.001)

Porcentagem da mudança na testosterona do Dia 0 ao 28.

Figura 1: Alteração percentual de testosterona a partir do nível basal por grupo de tratamento até o dia 28 (média com faixas entre quartis):

Em um estudo envolvendo pacientes com um aumento de PSA após a terapia localizada (principalmente prostatectomia e radiação) foi administrado Acetato de Degarelix por sete meses seguido de um período de sete meses de monitoramento. O tempo médio para a recuperação da testosterona (>0,5 ng/mL, acima do nível de castração) após a descontinuação do tratamento foi de 112 dias (contados a partir do início do período de monitoramento, ou seja, 28 dias após a administração da última injeção). O tempo médio para o aumento da concentração acima de 1,5 ng/mL (acima do limite mínimo da concentração normal de testosterona) foi de 168 dias.

A reação bem-sucedida no estudo foi definida como a obtenção de castração médica no dia 28 e manutenção até o dia 364 em que nenhuma concentração de testosterona tenha sido maior do que 0,5 ng/ml.

Probabilidade cumulativa de testosterona ≤0,5 ng/mL do Dia 28 ao Dia 364:

Leuprorrelina 7,5 mg N=201

N o de pacientes com resposta

Taxa de resposta (intervalos de confiança)*

96,4%
(92,5; 98,2%)

*Estimativas de Kaplan Meier dentro do grupo.

O tamanho do tumor não foi medido diretamente durante o programa do estudo clínico, mas houve uma resposta benéfica indireta do tumor como demonstrado por uma redução de 95% após 12 meses no PSA médio para Acetato de Degarelix.

Figura 2: Alteração percentual no PSA basal por grupo de tratamento até o dia 56 (média com faixas entre quartis):

Essa diferença foi estatisticamente significativa (p<0,001) para a análise pré-especificada no dia 14 e no dia 28).

Os níveis do antígeno específico prostático (PSA) são reduzidos em 64% duas semanas após a administração de degarelix, 85% após um mês, 95% após três meses e permaneceram suprimidos (aproximadamente 97%) ao longo de um ano de tratamento.

Do dia 56 ao dia 364, não houve diferenças significativas entre Acetato de Degarelix e o comparador na alteração de porcentagem a partir do nível basal.

Três meses de terapia com degarelix (regime de dose de 240/80 mg) resultou em uma redução de 37% no volume prostático que foi medido por ultrassom transretal (TRUS) em pacientes que necessitavam de terapia hormonal anteriormente à radioterapia, ou em pacientes que eram candidatos à castração farmacológica. A diminuição no volume prostático foi similar ao obtido com gosserrelina com a proteção com antiandrogênio.

No estudo confirmatório que comparou Acetato de Degarelix a leuprorrelina, foram realizados eletrocardiogramas periódicos. Ambas as terapias apresentaram intervalos de QT/QTc que excedia 450 mseg em aproximadamente 20% dos pacientes. A partir da linha basal até o fim do estudo, a alteração média para Acetato de Degarelix foi de 12,3 mseg (3,2%) e para leuprorrelina, foi de 16,7 mseg (3,5%).

Um estudo minucioso do intervalo QT demonstrou que não há efeito intrínseco de degarelix sobre o intervalo QT/QTc. A falta de efeitos intrínsecos de degarelix na repolarização cardíaca (QTcF), frequência cardíaca, condução AV, despolarização cardíaca, onda T ou U, foi confirmada em homens saudáveis (N=80) que receberam infusão intravenosa de degarelix a cima de 60 minutos, alcançando uma C máx média de 222 ng/mL, aproximadamente 3-4 vezes a C máx obtida durante o tratamento do câncer prostático.

O desenvolvimento de anticorpos anti-degarelix foi observado em 10% dos pacientes após o tratamento com Acetato de Degarelix por um ano e em 29% dos pacientes após 5,5 anos do tratamento com Acetato de Degarelix. Não há indicação de que a eficácia ou segurança do tratamento com Acetato de Degarelix seja afetada por formação de anticorpos após 5,5 anos de tratamento.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Terapia endócrina, outros hormônios antagonistas e agentes relacionados.

Degarelix é um antagonista (bloqueador) seletivo do receptor de GnRH se liga competitiva e reversivamente receptores de GnRH da hipófise, assim reduzindo rapidamente a liberação de gonadotrofinas e, consequentemente, de testosterona (T). O câncer de próstata é sensível à privação de testosterona, um princípio básico no tratamento de câncer de próstata sensível a hormônio. Diferente dos agonistas de GnRH, os bloqueadores de receptores de GnRH não induzem um aumento nas concentrações de hormônio luteinizante (LH) com aumento subsequente de testosterona/estimulação tumoral e potencial manifestação sintomática (flare) após o início do tratamento.

Uma dose individual de 240mg de Acetato de Degarelix, seguida pela dose de manutenção de 80mg, rapidamente causa uma queda nas concentrações de LH, hormônio folículo estimulante (FSH) e, subsequentemente, testosterona. A concentração plasmática de diidrotestoterona (DHT) cai de uma maneira similar à testosterona.

Acetato de Degarelix é efetivo em atingir e manter a supressão de testosterona bem abaixo do nível médico de castração, de 0,5 ng/mL. A manutenção mensal de 80mg resultou em supressão de testosterona mantida em 97% dos pacientes por, pelo menos, 1 ano. A mediana dos níveis de testosterona após um ano de tratamento foi 0,087 ng/mL (faixa entre quartis de 0,06-0,15) N=167.)

A concentração da solução injetada fortemente influencia o comportamento farmacocinético. Portanto, nenhuma outra concentração por dose além da recomendada deve ser usada.

Acetato de Degarelix forma um depósito (“depot”) após administração subcutânea que libera o degarelix na circulação sanguínea. Os resultados farmacocinéticos do estudo realizado com pacientes com câncer de próstata estão apresentados na tabela abaixo.

A média da concentração de degarelix na fase de manutenção com 80 mg na concentração de 20 mg/mL foi de 10.9 ng/mL:

Parâmetro Farmacocinético

Acetato de Degarelix 240mg

53.4

1.4

43

ASC (dia.ng/mL)

1240

Após a administração subcutânea de 240 mg de degarelix em uma concentração de 40 mg/ml para pacientes com câncer de próstata, degarelix é eliminado bifasicamente com uma meia-vida média de aproximadamente 43 dias para a dose inicial de 240 mg (40 mg/mL) e 28 dias de dose de manutenção de 80 mg (20 mg/mL). A longa meia-vida após a administração subcutânea é consequência de uma liberação muito lenta do degarelix do depósito (“depot”) formado no local da injeção. O comportamento farmacocinético da droga é influenciado pela sua concentração na suspenção para injeção.

O volume de distribuição em homens idosos é aproximadamente 1 L/kg. A ligação de proteína plasmática é estimada em aproximadamente 90%.

O degarelix está sujeito a degradação peptídica comum durante a passagem do sistema hepato-biliar e é excretado principalmente como fragmentos peptídicos nas fezes. Nenhum metabólito significativo foi detectado nas amostras de plasma após a administração subcutânea. Estudos in vitro demonstraram que degarelix não é um substrato para o sistema CYP450 humano.

Em homens saudáveis, aproximadamente 20-30% de uma dose única administrada intravenosamente são excretados na urina, sugerindo que 70-80% são excretados por meio do sistema hepato-biliar. O “ clearance ” de degarelix em homens idosos saudáveis foi determinada em 35-50 mL/h/kg.

Estudos clínicos demonstraram que a supressão da testosterona (T) ocorre imediatamente após a administração da dose inicial com 96% dos pacientes tendo os níveis plasmáticos de testosterona correspondente a castração médica (T ≤ 0,5 ng/ml) após três dias e 100% após um mês.

Nenhum estudo farmacocinético em pacientes com comprometimento renal foi conduzido. Apenas cerca de 20-30% de determinada dose de degarelix são excretados inalterados pelos rins.

Uma análise de farmacocinética de população dos dados do estudo de Fase III confirmatório demonstrou que o “ clearance ” de degarelix em pacientes com comprometimento renal leve a moderado é reduzida em aproximadamente 20 a 30%; portanto, o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve a moderado não é recomendado. Dados sobre pacientes com comprometimento renal grave são escassos, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado com essa população de pacientes ao utilizar o degarelix.

O degarelix foi investigado em um estudo farmacocinético em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Nenhum sinal de aumento da exposição nos indivíduos hepaticamente comprometidos foi observado em comparação com indivíduos saudáveis. Nenhuma mudança nos testes de função hepática foram observadas 24 horas pós-dose comparada com os valores basais em pacientes com comprometimento hepático. O ajuste da dose não é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado.

Pacientes com disfunção hepática grave não foram estudados, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado com esse grupo.

Os pacientes testados nos programas clínicos foi a típica população-alvo do câncer prostático. A idade média dos pacientes era de 74 anos (de 47 a 98 anos).

Acetato de Degarelix: Interacao com alimentos

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Acetato de Degarelix com alimentos e álcool.

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