Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam SódicoBula do Princípio Ativo

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico - Para que serve?

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico é indicado para o tratamento de pacientes com 18 anos ou mais com as infecções abaixo, causadas por microrganismos suscetíveis especificados.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico usado em combinação com metronidazol é indicado para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (IIAc) causadas pelos microrganismos gram-negativos e gram-positivos Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus e Streptococcus salivarius .

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico é indicado para o tratamento de infecções do trato urinário complicadas (ITUc), incluindo pielonefrite, com ou sem bacteremia concomitante, causada pelos microrganismos gram-negativos Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e Pseudomonas aeruginosa .

Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento e manter a eficácia de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e de outros medicamentos antibacterianos, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico deve ser usado apenas para tratar infecções comprovadas ou com forte suspeita de terem sido causadas por bactérias suscetíveis. Quando as informações de cultura e susceptibilidade estão disponíveis, estas devem ser consideradas na seleção ou modificação do tratamento antibacteriano. Na ausência desses dados, padrões de epidemiologia local e de susceptibilidade podem contribuir para a seleção empírica do tratamento.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico: Contraindicação de uso

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico: Posologia e como usar

A dose recomendada de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico é de 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) para injeção administrado a cada 8 horas por infusão intravenosa ao longo de 1 hora em pacientes com idade a partir de 18 anos e clearance de creatinina (CrCL) > 50 mL/min. A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade e pelo local da infecção, e pelo progresso clínico e bacteriológico do paciente (Tabela 7).

Tabela 7. Posologia de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) por infecção em pacientes com CrCL acima de 50 mL/min:

* Usado em conjunto com 500 mg de metronidazol intravenoso a cada 8 horas.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico não contém conservante bacteriostático. Deve-se utilizar técnicas de assepsia ao preparar a solução para infusão.

Reconstitua o frasco com 10 mL de água estéril para injeção ou cloreto de sódio 0,9% para injeção (USP) e agite suavemente para dissolver. O volume final é de aproximadamente 11,4 mL.

Precaução: a solução reconstituída não deve ser injetada diretamente.

Para preparar a dose necessária, retirar o volume adequado, determinado na Tabela 8, do frasco reconstituído. Adicionar o volume retirado à bolsa de infusão com 100 mL de cloreto de sódio 0,9% para injeção (USP) ou dextrose 5% para injeção (USP).

Tabela 8. Preparação de doses:

Volume a retirar do frasco reconstituído

1,5 g (1 g e 0,5 g)

11,4 mL (conteúdo completo)

750 mg (500 mg e 250 mg)

5,7 mL

375 mg (250 mg e 125 mg)

2,9 mL

150 mg (100 mg e 50 mg)

1,2 mL

A compatibilidade de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico com outros medicamentos não foi estabelecida. Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico não deve ser misturado com outros medicamentos ou adicionado fisicamente a outras soluções contendo outros fármacos.

É necessário o ajuste de dose para pacientes cujo CrCL é de 50 mL/min ou menor. Os ajustes de dose para pacientes renais são listados na Tabela 9. Para pacientes com alteração da função renal, monitorar o CrCL ao menos diariamente e ajustar a dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico apropriadamente.

Tabela 9. Dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico para pacientes com insuficiência renal:

CrCL estimada (mL/min)*

Esquema posológico recomendado para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam)†

30 a 50

750 mg de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas

15 a 29

375 mg de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (250 mg de ceftolozana e 125 mg de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas

Doença renal em estágio final (DREF) sob hemodiálise (HD)

Uma dose de carga única de 750 mg de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de 150 mg de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (100 mg de ceftolozana e 50 mg de tazobactam) a cada 8 horas pelo período restante do tratamento (em dias de hemodiálise, administrar a dose o mais cedo possível após concluir a diálise)

* CrCL estimado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
† Todas as doses de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico são administradas durante 1 hora

Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico - Reações Adversas

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi avaliado em estudos clínicos de fase 3, controlados com comparador, em IIAc e ITUc, que incluíram um total de 1.015 pacientes tratados com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 1.032 pacientes tratados com comparador ( levofloxacino 750 mg diariamente em ITUc ou meropeném 1 g a cada 8 horas em IIAc) por até 14 dias. A média de idade dos pacientes tratados foi de 48 a 50 anos (variação de 18 a 92 anos), dentre as indicações e braços de tratamento. Em ambas as indicações, cerca de 25% dos sujeitos tinham 65 anos de idade ou mais. A maioria dos pacientes (75%) incluídos no estudo de ITUc era do sexo feminino e 58% dos pacientes incluídos no estudo IIAc eram do sexo masculino.

Tabela 10. Reações adversas que ocorreram em 1% ou mais dos pacientes que receberam Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico em estudos clínicos de Fase 3, por classe de sistema de órgão, termo preferido e indicação:

* A dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico para injeção foi de 1,5 g por via intravenosa a cada 8 horas, ajustada de acordo com a função renal, quando apropriado. Em estudos de IIAc, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi administrado em conjunto com metronidazol.
† Anemia inclui os seguintes termos preferidos: anemia, redução de hemoglobina e anemia por deficiência de ferro .
‡ As reações no local de infusão incluem os seguintes termos preferidos: eritema no local de infusão, edema no local de infusão, enduração no local de infusão, dor no local de infusão, flebite no local de infusão, prurido no local de infusão, trombose no local de infusão, infecção no local de infusão, erupção cutânea no local de infusão.
§ Pirexia inclui os seguintes termos preferidos: pirexia, aumento de temperatura corporal e hipertermia.
¶ Hipocalemia inclui os seguintes termos preferidos: hipocalemia e redução de potássio no sangue.
# Erupção cutânea inclui os seguintes termos preferidos: erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea macular e erupção cutânea eritematosa.

A descontinuação do tratamento devida a eventos adversos ocorreu em 2% (20/1.015) dos pacientes que receberam Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 1,9% (20/1.032) dos pacientes que receberam medicamentos comparadores.

Taquicardia, angina pectoris .

Gastrite , distensão abdominal, dispepsia , flatulência , íleo paralítico.

Candidíase , incluindo orofaríngea e vulvovaginal; infecção fúngica no trato urinário; colite por Clostridium difficile .

Aumento de gama-glutamil transpeptidase ( GGT ) sérica, aumento de fosfatase alcalina sérica, teste de Coombs positivo.

Hiperglicemia , hipomagnesemia, hipofosfatemia.

AVC isquêmico.

Comprometimento renal, falha renal.

Dispneia.

Urticária .

Trombose venosa.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico: Interações medicamentosas

Não são previstas interações medicamentosas significativas entre Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e substratos, inibidores e indutores das enzimas do citocromo (CYPs) P450 com base em estudos in vitro e in vivo .

Estudos in vitro demonstraram que ceftolozana, tazobactam e o metabólito M1 de tazobactam não inibem os CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 e não induzem os CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 nas concentrações plasmáticas terapêuticas. Um estudo clínico de interação medicamentosa foi conduzido e os resultados indicaram que não são previstas interações medicamentosas envolvendo a inibição de CYP1A2 e CYP3A4 por Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico.

In vitro , a ceftolozana e o tazobactam em concentrações plasmáticas terapêuticas não são substratos da P-gp ou da BCRP, e o tazobactam não foi um substrato da OCT2. Dados in vitro indicam que a ceftolozana em concentrações plasmáticas terapêuticas não inibe a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K.

Dados in vitro indicam que o tazobactam e seu metabólito M1 em concentrações plasmáticas terapêuticas não inibem a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ou os transportadores de BSEP.

O tazobactam é um substrato de OAT1 e OAT3. In vitro , o tazobactam inibe os transportadores de OAT1 e OAT3 em humanos, com valores de IC 50 de 118 e 147 mcg/mL, respectivamente. A coadministração de ceftolozana e tazobactam com um substrato de OAT1 e OAT3, a furosemida , em um estudo clínico, não aumentou significativamente as exposições plasmáticas de furosemida (taxas de média geométrica de 0,83 e 0,87 para C máx e AUC, respectivamente). No entanto, substâncias ativas que inibem OAT1 ou OAT3 (por exemplo, probenecida) podem aumentar as concentrações plasmáticas de tazobactam. A coadministração de tazobactam com um inibidor de OAT1/OAT3, a probenecida, demonstrou prolongar a meia-vida do tazobactam em 71%.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico: Precauções

Pacientes imunocomprometidos e pacientes com neutropenia severa foram excluídos dos estudos clínicos. Em um estudo sobre pacientes com infecção intra-abdominal complicada, o diagnóstico mais comum foi perfuração apendicular ou abcesso periapendicular (420/970 [43,3%] pacientes), dos quais 137/420 (32,6%) tiveram peritonite difusa na linha de base.

Aproximadamente 82% de todos os pacientes do estudo apresentaram pontuação APACHE II ( Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) de < 10 e 2,3% apresentaram bacteremia na linha de base. No grupo de pacientes clinicamente avaliável (CA), as taxas de cura clínica para ceftolozana/tazobactam foram 95,9% em 293 pacientes com idade menor de 65 anos e 87,8% em 82 pacientes com mais de 65 anos de idade.

Dados de eficácia clínica em pacientes com infecção do trato urinário inferior complicada são limitados. Em um estudo randomizado de controle ativo, 18,2% (126/693) dos pacientes do grupo avaliável microbiologicamente (AM) apresentaram infecção do trato urinário inferior complicada (ITUIc), incluindo 60/126 pacientes tratados com ceftolozana/tazobactam. Um destes 60 pacientes apresentou bacteremia na linha de base.

A dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico deve ser ajustada com base na função renal.

Em uma análise de subgrupo de um estudo fase 3 de IIAc, as taxas de curas clínicas foram mais baixas em pacientes com CrCL basal de 30 a ≤ 50 mL/min em comparação àqueles com CrCL > 50 mL/min. A redução de taxa de cura clínica foi mais acentuada no braço de tratamento de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico associado a metronidazol em comparação ao braço de meropeném. Uma tendência similar também foi observada no estudo ITUc. Pacientes com insuficiência renal basal devem ser monitorados com frequência para quaisquer alterações na função renal durante o tratamento, e a dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico deve ser ajustada conforme necessário.

Foram relatadas reações de hipersensibilidade (anafilática) graves e ocasionalmente fatais em pacientes que receberam fármacos antibacterianos betalactâmicos. Antes de iniciar o tratamento com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, é preciso realizar investigação cuidadosa sobre reações de hipersensibilidade prévias a outras cefalosporinas, penicilinas ou outros betalactâmicos. Se este produto for administrado a um paciente com alergia a cefalosporina, penicilina ou outro betalactâmico, tenha cautela, pois determinou-se sensibilidade cruzada. Caso ocorra reação anafilática a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, descontinue o medicamento e institua a terapia adequada.

Houve relatos de diarreia associada a Clostridium difficile (DACD) com praticamente todos os agentes antibacterianos sistêmicos, incluindo Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, cuja gravidade pode variar de diarreia leve à colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon e pode permitir o supercrescimento de C. difficile .

É importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentem diarreia durante ou após a administração de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico.

Em tais circunstâncias, devem ser considerados a descontinuação do tratamento com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e o uso de medidas de apoio em conjunto com a administração de tratamento específico para Clostridium difficile .

É improvável que a prescrição de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico na ausência de comprovação ou forte suspeita de infecção bacteriana propicie benefício ao paciente; e, nesses casos, há risco de desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento.

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo em animais não foram conduzidos com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, ceftolozana ou com tazobactam.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico não foi genotóxico in vivo . Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi negativo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de linfoma de camundongos e em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de ratos. Em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi positivo para aberrações estruturais, mas somente em concentrações altamente tóxicas.

A ceftolozana foi negativa para genotoxicidade em um ensaio in vitro microbiano de mutagenicidade (Ames), em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de fibroblasto de pulmão de hamster chinês, em um ensaio in vitro de linfoma em camundongos, em um ensaio in vitro com células HPRT de ovário de hamster chinês), em um ensaio in vivo de micronúcleo de camundongos e em um ensaio in vivo de síntese de DNA não programada (UDS).

O tazobactam foi negativo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de mutagenicidade microbiana (Ames), em um ensaio in vitro de aberração cromossômica em células pulmonares de hamster chinês, em um ensaio de mutação de ponto em mamíferos (células HPRT de ovário de hamster chinês), em um ensaio in vivo de aberração cromossômica em ratos, em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea em camundongos e em ensaio UDS. O tazobactam foi positivo para genotoxicidade em um ensaio in vitro de linfoma de camundongos com ≥ 3.000 mcg/mL.

A ceftolozana não causou efeito adverso na fertilidade de ratos machos ou fêmeas com doses intravenosas de até 1.000 mg/kg/dia. O valor médio (AUC) da exposição plasmática nessa dose é de aproximadamente 3 vezes o valor médio da exposição diária à ceftolozana em humanos adultos sadios na dose clínica de 1 grama três vezes ao dia.

Em um estudo de fertilidade em ratos com tazobactam intraperitoneal duas vezes ao dia, os parâmetros de fertilidade em machos e fêmeas não foram afetados com doses menores que ou iguais a 640 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a dose diária clínica recomendada com base na comparação de superfície corporal).

Não há dados sobre o uso de ceftolozana e tazobactam em grávidas. Como estudos de reprodução em animais nem sempre refletem a resposta em humanos, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico deve ser usado durante a gestação apenas se o benefício potencial compensar o possível risco.

Estudos de desenvolvimento embrionário e fetal realizados com ceftolozana intravenosa em camundongos e ratos, com doses de até 2.000 e 1.000 mg/kg/dia, respectivamente, não demonstraram evidência de dano ao feto.

Os valores médios de exposição plasmática (AUC) associados a essas doses são de aproximadamente 7 (camundongos) e 4 (ratos) vezes a exposição média diária humana de ceftolozana em adultos sadios, com a dose clínica de 1 grama três vezes ao dia. Não se sabe se a ceftolozana atravessa a placenta em animais.

Em um estudo pré e pós-natal em ratos, a ceftolozana intravenosa administrada durante a gravidez e a lactação (dia 6 da gestação até dia 20 da lactação) foi associada a uma redução da resposta ao alarme sonoro no dia 60 pós-natal em filhotes sob doses maternas maiores que ou iguais a 300 mg/kg/dia. Uma dose de 300 mg/kg/dia a ratos foi associada a um valor de exposição plasmática (AUC) da ceftolozana aproximadamente equivalente ao valor de AUC plasmática de ceftolozana na dose terapêutica humana.

Em um estudo embrionário fetal em ratos, o tazobactam administrado por via intravenosa em doses de até 3.000 mg/kg/dia (aproximadamente 19 vezes a dose recomendada para humanos, baseada na comparação de área de superfície corporal) produziu toxicidade materna (consumo reduzido de alimentos e ganho de peso corporal), mas não foi associado com toxicidade fetal. Em ratos, o tazobactam demonstrou atravessar a placenta. As concentrações no feto foram menores que ou iguais a 10% daquelas observadas no plasma materno.

Em um estudo pré e pós-natal em ratos, o tazobactam administrado por via intraperitoneal duas vezes ao dia no final da gestação e durante a lactação (dia 17 da gestação até o dia 21 da lactação) produziu redução do consumo materno de alimentos e ganho de peso corporal no final da gestação, e significativamente mais natimortos com uma dose de tazobactam de 1.280 mg/kg/dia (aproximadamente 8 vezes a dose recomendada para humanos, baseada na comparação da área de superfície corporal). Não foram observados efeitos no desenvolvimento e na função, aprendizagem ou fertilidade de filhotes F1, mas o peso corporal pós-natal de filhotes F1 nascidos de fêmeas que receberam 320 e 1.280 mg tazobactam/kg/dia foi significativamente reduzido 21 dias após o parto.

Os fetos de geração F2 foram normais com todas as doses de tazobactam. O Noael para pesos corporais reduzidos de F1 foi considerado como 40 mg/kg/dia (aproximadamente 0,3 vez a dose recomendada para humanos, baseada na área de superfície corporal).

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se a ceftolozana e o tazobactam são excretados no leite humano. Deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mãe.

A segurança e a eficácia de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas até o presente.

Em uma análise farmacocinética populacional de ceftolozana e tazobactam, não foram observadas tendências clinicamente relevantes na exposição com relação à idade. Não se recomenda o ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico com base apenas na idade.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico é substancialmente excretado pelos rins e o risco de reações adversas de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico pode ser mais alto em pacientes com comprometimento da função renal. Uma vez que pacientes idosos são mais propensos a ter redução da função renal, deve-se ter cautela na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.

É necessário o ajuste de dose para pacientes com comprometimento renal moderado (CrCL 30 a 50 mL/min) ou grave (CrCL 15 a 29 mL/min) e para pacientes com DREF sob HD.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Um total de 979 adultos com IIAc hospitalizados foram distribuídos de forma randômica e receberam os medicamentos do estudo em um estudo multinacional, duplo-cego, que comparou Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) por via intravenosa a cada 8 horas adicionado a metronidazol (500 mg por via intravenosa a cada 8 horas) ao meropeném (1 g por via intravenosa a cada 8 horas) por 4 a 14 dias de tratamento. As infecções intra abdominais complicadas incluíram apendicite, colecistite , diverticulite , perfuração gástrica/duodenal, perfuração do intestino e outras causas de abscessos intra-abdominais e peritonite.

O desfecho primário de eficácia foi resposta clínica, definida como resolução completa ou melhora significativa de sinais e sintomas do índice de infecção no teste de cura (TDC) nas visitas ocorridas 24 a 32 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. A população da análise primária de eficácia foi a população clinicamente avaliável (CA), que incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo que receberam uma quantidade adequada do medicamento do estudo. O principal desfecho secundário de eficácia foi resposta clínica na visita para TDC na população com intenção de tratar (IDT), que incluiu todos os pacientes distribuídos de forma randômica, independentemente deles terem recebido o medicamento do estudo ou não. A população CA consistiu de 774 pacientes; a idade mediana dos participantes era 49 anos e 58,7% deles eram do sexo masculino.

O diagnóstico mais comum foram perfuração do apêndice ou abscesso periapendicular, com ocorrência em 47,7% dos pacientes. A peritonite difusa na linha de base manifestou-se em 35,9% dos pacientes.

As taxas de cura clínica na população CA na visita para TDC com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico adicionado a metronidazol foram não inferiores às com o meropeném. As taxas de cura clínica na visita para TDC são mostradas por população de pacientes, na Tabela 1. As taxas de cura clínica na visita para TDC, por patógeno, na população avaliável microbiologicamente (AM), são mostradas na Tabela 2. A AM incluiu todos os pacientes com adesão ao protocolo com ao menos 1 patógeno intra-abdominal na linha de base, independentemente da susceptibilidade ao medicamento do estudo.

Tabela 1. Taxas de cura clínica em um Estudo de Fase 3 sobre infecções intra-abdominais complicadas:

* Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g IV a cada 8 horas + metronidazol 500 mg IV a cada 8 horas.
1 g IV a cada 8 horas.
O IC 99% foi calculado com uso de método de Newcombe com pesos de risco mínimo.

Tabela 2. Taxas de cura clínica por patógeno em Estudo de Fase 3 sobre infecções intra-abdominais complicadas (população AM):

Grupo do organismo patógeno

Gram-negativo aeróbio

273/291 (93,8)

Escherichia coli

216/231 (93,5)

Escherichia coli (produtor de ESBL)

18/20 (90)

Escherichia coli (CTX-M-14/15 produtores de ESBL)

7/9 (77,8)

Klebsiella pneumoniae

22/25 (88)

Klebsiella pneumoniae (produtores de ESBL)

3/4 (75)

Klebsiella pneumoniae (CTX-M-15 produtores de ESBL)

0/1 (0)

Pseudomonas aeruginosa

27/29 (93,1)

Enterobacter cloacae

22/22 (100)

Klebsiella oxytoca

21/22 (95,5)

Proteus mirabilis

9/10 (90)

Gram-positivo aeróbio

170/185 (91,9)

Streptococcus anginosus

23/23 (100)

Streptococcus constellatus

20/23 (87)

Streptococcus salivarius

8/8 (100)

Gram - negativo anaeróbio

132/137 (96,4)

Bacteroides fragilis

56/57 (98,2)

Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de IIAc que atendiam aos critérios pré-especificados para susceptibilidade betalactâmica, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 53/601 (9%). As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de genótipo específico foram observados em pacientes considerados tanto como tendo tratamento bem-sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.

Um total de 1.068 adultos hospitalizados com infecções do trato urinário complicadas (incluindo pielonefrite) foi distribuído de forma randômica e recebeu as medicações do estudo em um estudo multinacional e duplo-cego, que comparou Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (1,5 g IV a cada 8 horas) ao levofloxacino (750 mg IV uma vez ao dia) por 7 dias de tratamento. O desfecho primário da eficácia foi definido como erradicação microbiológica (todos os uropatógenos detectados na linha basal em ≥ 105 foram reduzidos para <103 CFU/mL) noTDC realizado na visita 7 (± 2) dias após a última dose do medicamento do estudo. A população da análise de eficácia primária foi a AM, que incluiu pacientes com adesão ao protocolo intenção de tratar modificado microbiologicamente (IDTmM), com cultura de urina na visita para TDC. O principal desfecho secundário de eficácia foi a erradicação microbiológica na visita para TDC na população IDTmM, que incluiu todos os pacientes que receberam a medicação do estudo e tinham ao menos 1 uropatógeno na linha de base.

A população AM consistiu de 693 pacientes com ITUc, incluindo 567 (82%) com pielonefrite. A idade mediana dos participantes foi de 50 anos e 73% deles eram do sexo feminino. Identificou-se bacteremia concomitante em 50 (7,2%) dos pacientes na linha de base.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi superior ao levofloxacino quanto às taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC, tanto na população AM como na IDTmM (Tabela 3).

As taxas de erradicação microbiológica na visita para TDC por patógeno, na população AM, são mostradas na Tabela 4.

Tabela 3. Taxas de erradicação microbiológica em um Estudo de Fase 3 de infecções no trato urinário complicadas:

* 1,5 g IV a cada 8 horas.
750 mg IV uma vez ao dia.
IC 99% com base no método estratificado de Newcombe.

Tabela 4. Taxas de erradicação microbiológica por patógeno em um Estudo de Fase 3 de infecções no trato urinário complicadas (população AM):

Grupo do organismo patógeno

Levofloxacino n/N (%)

Gram-negativo aeróbio

255/340 (75)

Escherichia coli

219/284 (77,1)

Escherichia coli (produtor de ESBL)

17/36 (47,2)

Escherichia coli (CTX-M-14/15 produtores de ESBL)

13/25 (52)

Klebsiella pneumoniae

14/23 (60,9)

Klebsiella pneumoniae (produtores de ESBL)

2/7 (28,6)

1/4 (25)

Proteus mirabilis

8/11 (72,7)

Pseudomonas aeruginosa

6/12 (50)

Em pacientes com patógenos resistentes ao levofloxacino na linha de base, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico foi superior ao levofloxacino quanto à taxa de erradicação microbiológica na população AM, 58/89 (65,2%) no braço de tratamento com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e 42/99 (42,4%) no braço de tratamento com levofloxacino (IC 95%: 22,7 [8,47; 35,73]).

Na população AM, a taxa de erradicação microbiológica em pacientes com bacteremia concomitante foi de 21/24 (87,5%) com Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico e de 20/26 (76,9%) com levofloxacino.

Em um subgrupo de isolados de E. coli e K. pneumoniae de ambos os braços de tratamento do estudo de Fase 3 de ITUc que atendiam aos critérios pré especificados de susceptibilidade betalactâmica, o teste genotípico identificou certos grupos de ESBL (isto é, TEM, SHV, CTX-M, OXA) em 104/687 (15%).

As taxas de cura nesse subgrupo foram similares aos resultados globais do estudo. O teste de susceptibilidade in vitro demonstrou que alguns desses isolados eram suscetíveis a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, enquanto alguns outros não foram suscetíveis. Os isolados de um genótipo específico foram observados tanto em pacientes considerados como tendo tratamento bem sucedido quanto nos tidos por falhas de tratamento.

Referências bibliográficas

Solomkin J, Hershberger E, Miller B, Popejoy M, Friedland I, Steenbergen J, et al. Ceftolozane/Tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistence: Results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clinical Infectious Diseases 2015; 60:1462-1471.

Wagenlehner F M, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, O Darouiche R. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infectons, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECTcUTI). The Lancet 2015.

Características Farmacológicas

A associação ceftolozana-tazobactam é um betalactâmico e inibidor de betalactamase.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico é um medicamento antibacteriano.

A ceftolozana pertence aos antimicrobianos da classe das cefalosporinas. A ceftolozana exerce atividade bactericida pela ligação a importantes proteínas de ligação à penicilina (PBPs), o que resulta na inibição da síntese da parede celular bacteriana e consequente morte celular. A ceftolozana é um inibidor de PBPs de P. aeruginosa (por exemplo, PBP1b, PBP1c e PBP3) e E. coli (por exemplo, PBP3).

O tazobactam é um betalactâmico estruturalmente relacionado à penicilina. É um inibidor de muitas betalactamases de Classe molecular A, incluindo as enzimas CTX M, SHV e TEM.

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico demonstrou atividade in vitro contra Enterobacteriaceae na presença de algumas betalactamases de espectro estendido (ESBLs) e outras betalactamases dos seguintes grupos: TEM, SHV, CTX-M e OXA. Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico também demonstrou atividade in vitro contra isolados de P. aeruginosa testados que tinham AmpC cromossômica, perda de porina da membrana externa (OprD) ou suprarregulação de bombas de efluxo (MexXY, MexAB).

O tazobactam não inibe todas as enzimas de Classe A.

Informações de cultura e susceptibilidade, e epidemiologia local devem ser consideradas na seleção ou modificação do tratamento antibacteriano.

Os isolados resistentes a outras cefalosporinas podem ser suscetíveis à ceftolozana e ao tazobactam, embora possa ocorrer resistência cruzada.

Estudos de sinergia in vitro sugerem ausência de antagonismo entre ceftolozana e tazobactam e outros antibacterianos (por exemplo, meropeném, amicacina, aztreonam , levofloxacino, tigeciclina , rifampicina , linezolida , daptomicina , vancomicina e metronidazol).

Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico demonstrou atividade contra as seguintes bactérias, em infecções clínicas e in vitro .

Infecções intra-abdominais complicadas

Bactérias gram-negativas

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Bactérias gram-positivas

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Bactérias anaeróbias

Bacteroides fragilis

Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite

Bactérias gram-negativas

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Não se estabeleceu a eficácia clínica contra os seguintes patógenos, embora estudos in vitro sugiram que eles possam ser suscetíveis a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico na ausência de mecanismos de resistência adquiridos

Bactérias gram-negativas

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Serratia liquefacians

Serratia marcescens

Tabela 5-A. Critérios interpretativos de susceptibilidade para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico:

S: suscetível.
I: intermediário.
R: resistente.

Um relato de “suscetível” indica ser provável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção. Um relato de “intermediário” indica que o resultado deve ser considerado equivocado, e, se o microrganismo não for completamente suscetível a medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deverá ser repetido. Essa categoria implica em possíveis aplicações clínicas nos locais do organismo em que o medicamento está fisiologicamente concentrado. Essa categoria também proporciona uma zona tampão que evita que pequenos fatores técnicos não controlados causem discrepâncias importantes de interpretação.

Um relato de “resistente” indica ser improvável que o antimicrobiano iniba o crescimento do patógeno caso atinja a concentração geralmente alcançável no local da infecção; outro tratamento deve ser escolhido.

Os procedimentos de testes padronizados de susceptibilidade exigem o uso de controles laboratoriais para monitorar e garantir a exatidão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e das técnicas dos indivíduos que realizam o teste. O padrão de ceftolozana e tazobactam em pó deve proporcionar as seguintes faixas de valores de concentração inibitória mínima (CIM) apresentadas na Tabela 5-B. Para a técnica de difusão com uso do disco de 30 mcg de ceftolozana/10 mcg de tazobactam, os critérios descritos na Tabela 5-B devem ser atendidos.

Tabela 5-B. Faixas aceitáveis de controle de qualidade para testes de susceptibilidade:

Organismo de controle de qualidade

Disco de difusão / Diâmetros de zona (mm)

Escherichia coli ATCC 25922

24-32

Escherichia coli * ATCC 35218

25-31

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853

0,25/4-1/4

25-31

Haemophilus influenzae † ATCC 49247

23-29

Klebsiella pneumoniae* ATCC 700603

17-25

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619

21-29

ATCC: American Type Culture Collection .
* Armazene as culturas de estoque de E. coli ATCC 35218 e K. pneumoniae ATCC 700603 em -60°C ou menos e prepare as culturas de estoque de trabalho semanalmente.
† Esta cepa pode perder seu plasmídeo e desenvolver susceptibilidade aos agentes antimicrobianos betalactâmicos após transferências repetidas em meio de cultura. Minimize o efeito removendo a nova cultura do armazenamento ao menos mensalmente ou sempre que a cepa começar a demonstrar aumento dos diâmetros de zona para ampicilina, piperacilina ou ticarcilina.

Tabela 5. Pontos de corte de testes de susceptibilidade:

S: suscetível.
R: resistente.

A exemplo de outros agentes antibacterianos betalactâmicos, o tempo em que a concentração plasmática de ceftolozana excede a CIM do organismo infectante demonstrou ser o melhor preditor de eficácia em modelos animais de infecção.

Para o tazobactam, o índice farmacodinâmico associado à eficácia foi determinado pela porcentagem de intervalo da dose durante o qual a concentração plasmática de tazobactam excede um valor-limite (%T > limite).

A concentração-limite necessária é dependente do organismo, bem como da quantidade e do tipo de β-lactamase produzidos. As análises de exposição-resposta em estudos de fase 2 embasam a dose recomendada de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico.

Em um estudo de QTc completo, randomizado, cruzado, positivo e controlado com placebo, 51 sujeitos sadios receberam a administração de uma dose terapêutica única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) e uma dose supraterapêutica de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico de 4,5 gramas (3 g de ceftolozana e 1,5 g de tazobactam). Não foram detectados efeitos significativos de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico na frequência cardíaca, morfologia de eletrocardiograma e nos intervalos PR, QRS ou QT. Portanto, Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico não afeta a repolarização cardíaca.

Os parâmetros farmacocinéticos médios de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (ceftolozana e tazobactam) em adultos sadios com função renal normal após infusões intravenosas única e múltipla de 1 hora de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 grama (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) administradas a cada 8 horas são resumidas na Tabela 6. Os parâmetros farmacocinéticos foram similares para administração de dose única ou múltipla.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos médios (CV%) de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico (ceftolozana e tazobactam) após infusões intravenosas únicas e múltiplas de 1 hora de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) a cada 8 horas em adultos sadios:

* N = 9, um sujeito discrepante ( outlier ) foi excluído das estatísticas descritivas.
† Mediana (mínimo, máximo) apresentada.
‡ AUC do Dia 1 = AUC última e AUC do Dia 10 = AUC em estado de equilíbrio (AUC τ,ss ). A AUC diária em estado de equilíbrio é calculada pela multiplicação dos valores de AUC do Dia 10 por três (por exemplo, 546 mcg•h/mL para ceftolozana e 75 mcg•h/mL para tazobactam).
§ N = 8, um sujeito excluído das estatísticas descritivas, tendo em vista que o perfil de concentração-tempo não exibiu fase terminal log-linear e o t ½ não pôde ser calculado.

A C máx e a AUC de ceftolozana e tazobactam aumentam de forma proporcional à dose. As concentrações plasmáticas de ceftolozana e tazobactam não aumentam significativamente após infusões intravenosas múltiplas de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico de até 3 g (2 g de ceftolozana e 1 g de tazobactam) administradas a cada 8 horas por até 10 dias em adultos sadios com função renal normal. A meia vida de eliminação (t½) da ceftolozana é independente da dose.

A ligação de ceftolozana e tazobactam às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 16% a 21% e 30%, respectivamente.

O volume de distribuição médio (CV%) em estado de equilíbrio de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico em adultos sadios do sexo masculino (n = 51) após uma dose única intravenosa de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 1,5 g (1 g de ceftolozana e 0,5 g de tazobactam) foi de 13,5 L (21%) e 18,2 L (25%) para ceftolozana e tazobactam, respectivamente, similar ao volume de fluido extracelular.

A ceftolozana é eliminada principalmente na urina, como fármaco inalterado e, portanto, não aparenta ser metabolizada em qualquer extensão significativa. O anel betalactâmico do tazobactam é hidrolisado para formar o metabólito M1 do tazobactam farmacologicamente inativo.

A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins. Após administração de uma dose única de 1 g/0,5 g IV de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico a adultos sadios do sexo masculino, mais de 95% da ceftolozana foi excretada na urina como fármaco inalterado. Mais de 80% do tazobactam foi excretado como composto-mãe, tendo sido a quantidade remanescente excretada como metabólito M1 do tazobactam. Após uma dose única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, o clearance renal da ceftolozana (3,41 - 6,69 L/h) foi similar ao clearance plasmático (4,10 - 6,73 L/h) e à taxa de filtração glomerular da fração sem ligação, o que sugere que a ceftolozana é eliminada pelos rins via filtração glomerular.

As meias-vidas de eliminação terminal média da ceftolozana e do tazobactam em adultos sadios com função renal normal são de aproximadamente 3 horas e 1 hora, respectivamente.

A ceftolozana, o tazobactam e o metabólito M1 do tazobactam são eliminados pelos rins.

A média geométrica de AUC da dose normalizada de ceftolozana aumentou até 1,26 vez, 2,5 vezes e 5 vezes em sujeitos com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a sujeitos sadios com função renal normal. A respectiva média geométrica de AUC da dose normalizada de tazobactam aumentou aproximadamente até 1,3 vez, 2 vezes e 4 vezes. Para manter exposições sistêmicas similares às de função renal normal, é necessário ajuste de dose.

Em sujeitos com doença renal em estágio final (DREF) sob hemodiálise (HD), aproximadamente dois terços da dose administrada de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico são removidos por HD. A dose recomendada para sujeitos com DREF em HD é de uma dose de carga única de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico 750 mg (500 mg de ceftolozana e 250 mg de tazobactam), seguida por uma dose de manutenção de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico de 150 mg (100 mg de ceftolozana e 50 mg de tazobactam) administrada a cada 8 horas pelo restante do período de tratamento. Com HD, a dose deve ser administrada imediatamente após completar-se a diálise.

Como a Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico não sofre metabolismo hepático, não se espera que o clearance sistêmico de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico seja afetado pelo comprometimento hepático. Não se recomenda o ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico para indivíduos com insuficiência hepática.

Em uma análise farmacocinética populacional de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico não foram observadas tendências clinicamente relevantes na AUC com relação à idade. Não se recomenda o ajuste de dose de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico com base apenas na idade.

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Em uma análise farmacocinética populacional de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para ceftolozana (116 homens em comparação a 70 mulheres) e tazobactam (80 homens em comparação a 50 mulheres).

Não se recomenda o ajuste de dose com base no gênero.

Em uma análise farmacocinética populacional de Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na AUC para Sulfato de Ceftolozana + Tazobactam Sódico em caucasianos (n = 156) em comparação a outras raças combinadas (n = 30). Não se recomenda o ajuste de dose com base na raça.

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