Acetato de Icatibanto

O Acetato de Icatibanto é indicado para o tratamento sintomático de crises agudas de angioedema hereditário em adultos (com deficiência do inibidor da C1-esterase).

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

A dose recomendada de Acetato de Icatibanto é uma injeção subcutânea de 30 mg. Acetato de Icatibanto deve ser utilizado sob a orientação de um profissional da saúde. Acetato de Icatibanto pode ser autoadministrado ou administrado por um cuidador apenas após treinamento em técnicas de injeção subcutânea, por um profissional da saúde.

A decisão de se iniciar a autoadministração de Acetato de Icatibanto só pode ser tomada por médico especialista em diagnóstico e tratamento de angioedema hereditário.

Pacientes com crise laríngeas devem ser monitorados após a injeção, em unidade de saúde apropriada, até que seu médico considere seguro conceder-lhes a alta. O Acetato de Icatibanto é indicado para a administração via subcutânea, preferencialmente na área abdominal.

Somente para uso único. Acetato de Icatibanto solução para injeção deve ser administrado lentamente devido ao grande volume a ser administrado (3 mL). Na maioria dos casos, uma única injeção de Acetato de Icatibanto é suficiente para tratar uma crise.

No caso de alívio insuficiente ou recorrência dos sintomas, uma segunda injeção de Acetato de Icatibanto pode ser administrada após 6 horas. Se a segunda injeção produzir um alívio insuficiente ou se for observada a recorrência dos sintomas, uma terceira injeção de Acetato de Icatibanto pode ser administrada passadas mais 6 horas.

Não devem ser administradas mais de 3 injeções de Acetato de Icatibanto em um período de 24 horas. Nos estudos clínicos, não foram administradas mais do que 8 injeções de Acetato de Icatibanto por mês.

A segurança do icatibanto foi estabelecida em 1304 pacientes tratados com várias doses, posologias e vias de administração durante os estudos da Fase I-III em várias indicações. Sessenta e três pacientes (angioedema hereditário) receberam o icatibanto em dois estudos de Fase III para tratamento de uma crise na fase controlada e 126 pacientes foram tratados na fase aberta.

Quase todos os pacientes que foram tratados com injeção subcutânea de icatibanto nos estudos clínicos desenvolveram reações no local da injeção (caracterizadas por equimoses, hematoma, hiperestesia, dormência , edema , sensação de pressão, ardor, prurido, irritação da pele, inchaço, dor, coceira, eritema e sensação de queimação).

Essas reações foram, em geral, de gravidade leve, temporárias e tratadas sem outras intervenções.

Observação: Devido ao número reduzido de pacientes, cada um dos eventos incomuns foi registrado em um único paciente.

*As crises de angioedema hereditário foram registradas como reações adversas; entretanto, com base no período da ocorrência, a maioria foi de crises recorrentes e não foi relacionada ao tratamento com Acetato de Icatibanto.

Em um estudo aberto, o perfil de segurança de pacientes que autoadministraram Acetato de Icatibanto foi semelhante ao dos pacientes que tiveram o medicamento administrado por profissionais de saúde.

Através de tratamentos repetidos em estudos Controlados de fase 3, foram observados raros casos de positividade temporária de anticorpos anti-icatibanto. A eficácia de icatibanto foi mantida para todos os pacientes.

Um paciente tratado com Acetato de Icatibanto teve resultado positivo para anticorpos anti-icatibanto antes e depois do tratamento. Esse paciente foi acompanhado por 5 meses e todas as amostras adicionais tiveram resultado negativo para anticorpos anti-icatibanto. Nenhuma reação anafilática ou de hipersensibilidade foi relatada com o uso deAcetato de Icatibanto.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa. gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas envolvendo o sistema CYP450.

A administração concomitante de Acetato de Icatibanto e inibidores da ECA não foi estudada. Os inibidores da ECA são contraindicados em pacientes com angioedema hereditário devido ao possível aumento dos níveis de bradicinina.

Para pacientes que nunca receberam Acetato de Icatibanto, o primeiro tratamento deve ser administrado em uma unidade de saúde sob orientação de um médico especialista. No caso de alívio insuficiente ou recorrência de sintomas após a autoadministração, é recomendado que o paciente procure orientação médica e que as doses subsequentes sejam administradas em unidade de saúde.

Pacientes sofrendo crises laríngeas, após a administração da injeção, devem sempre procurar orientação médica e ficar sob observação em unidade de saúde.

Na vigência de doença isquêmica, uma piora da função cardíaca e uma redução no fluxo sanguíneo coronário poderiam teoricamente surgir decorrente do antagonismo do receptor de bradicinina do tipo 2. Deve-se tomar cuidado, portanto, na administração deAcetato de Icatibanto em pacientes com doença cardíaca isquêmica aguda ou angina pectoris instável.

Apesar de existir evidência que apóie um efeito benéfico do bloqueio do receptor B2 imediatamente após um acidente vascular cerebral, há a possibilidade teórica de que o icatibanto possa atenuar os efeitos positivos neuroprotetores de fase tardia da bradicinina. Desta forma, deve-se tomar cuidado na administração de icatibanto a pacientes nas semanas seguintes a um acidente vascular cerebral.

Gravidez Categoria C.

Não existem dados clínicos sobre a exposição ao icatibanto durante a gravidez.

Estudos em animais demonstraram efeitos sobre a implantação uterina e sobre o parto, porém o risco potencial para o ser humano é desconhecido.

O Acetato de Icatibanto deve ser usado durante a gravidez, somente se o benefício justificar o potencial risco para o feto (p.e. para o tratamento de crises laríngeas que colocam em risco a vida). Em ratos e cães prematuros, o uso repetido de icatibanto resultou em efeitos em órgãos reprodutivos. Icatibanto não exerceu efeito na fertilidade de camundongos e ratos machos.

O icatibanto é excretado no leite de ratas durante a lactação a concentrações similares àquelas verificadas no sangue materno. Não foram detectados efeitos no desenvolvimento pós-natal de filhotes de rato. É desconhecido se o icatibanto é eliminado no leite humano, porém, recomenda-se que as mulheres que estejam amamentando e que precisem tomar o Acetato de Icatibanto não amamentem nas 12 horas subsequentes ao tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O Acetato de Icatibanto possui influência mínima ou moderada sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Fadiga , letargia, cansaço , sonolência e tontura foram raramente registrados após o uso do Acetato de Icatibanto. Esses sintomas podem ocorrer como resultado de uma crise de angioedema hereditário.

Entretanto, uma relação casual ao uso do Acetato de Icatibanto não pode ser excluída. Recomenda-se não dirigir e a não operar máquinas, caso sintam cansaço ou tontura.

A segurança e eficácia de Acetato de Icatibanto em crianças de 0-18 anos não foram estabelecidas. Dados pediátricos não estão disponíveis.

A informação disponível sobre pacientes com mais de 65 anos de idade é limitada.

Os pacientes idosos demonstraram um aumento da exposição sistêmica ao icatibanto. A relevância deste fato quanto à segurança do Acetato de Icatibanto é desconhecida.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.

Os dados de eficácia foram obtidos a partir de um estudo aberto inicial de Fase II e de dois estudos multicêntricos controlados duplo-cegos e randomizados de Fase III (um controlado com ácido tranexâmico oral como comparador e um controlado por placebo).

Os estudos piloto de Fase III foram, desta forma, idênticos quanto ao desenho. Um total de 130 pacientes foram randomizados para receberem tanto uma dose de 30 mg de icatibanto (63 pacientes) ou o medicamento comparador tanto o ácido tranexâmico (38 pacientes) ou placebo (29 pacientes). As crises subseqeentes do angioedema hereditário foram tratadas em uma extensão aberta.

Os pacientes com sintomas de angioedema laríngeo receberam tratamento de rótulo aberto com icatibanto. Nos estudos da Fase III, o desfecho principal de eficácia foi o período até a manifestação do alívio dos sintomas, usando uma escala analógica visual (VAS).

Em ambos os estudos, os pacientes tratados com icatibanto apresentaram um período médio mais rápido para manifestação do alívio dos sintomas (2,0 e 2,5 horas, respectivamente), quando comparados com o ácido tranexâmico (12,0 horas) e placebo (4,6 horas). O efeito do tratamento do icatibanto foi confirmado pelos desfechos secundários de eficácia. A tabela seguinte mostra os resultados dos dois estudos piloto.

126 pacientes foram tratados na fase de extensão aberta para um total de 714 crises independentes. Os resultados de eficácia foram similares àqueles na fase controlada dos estudos. A maioria das crises (88,2% no Estudo 2 e 89,8% no Estudo 1) em ambos os estudos exigia somente uma dose única de icatibanto. Um total de 38 pacientes foi tratado para um total de 78 crises do angioedema hereditário que comprometeram a laringe. Os resultados foram, novamente, similares aos pacientes com crises de angioedema hereditário que não atingiram a laringe com um tempo médio até o início da regressão dos sintomas de 0,6-1,0 horas (fase controlada).

O angioedema hereditário (uma doença autossômica dominante) é causado pela ausência ou deficiência do inibidor da C1-esterase. As crises de angioedema são acompanhadas por um aumento da liberação da bradicinina, que é um mediador-chave no desenvolvimento do quadro clínico.

O angioedema hereditário manifesta-se com crises intermitentes de edema subcutâneo e/ou da submucosa que envolve o trato respiratório superior, a pele e o trato gastrointestinal. Uma crise geralmente dura entre 2 e 5 dias. O icatibanto é um antagonista seletivo competitivo do receptor da bradicinina do tipo 2 (B2).

É um decapeptídeo sintético com uma estrutura semelhante à bradicinina, porém com 5 aminoácidos não proteinogênicos. No angioedema hereditário, as concentrações elevadas de bradicinina são o mediador-chave no desenvolvimento do edema.

Em indivíduos jovens sadios, o icatibanto, administrado em doses de 0,8 mg/kg durante 4 horas; 1,5 mg/kg/dia ou 0,15 mg/kg/dia durante 3 dias, preveniu o desenvolvimento de hipotensão induzida pela bradicinina, vasodilatação e taquicardia reflexa. O icatibanto demonstrou ser um antagonista competitivo quando a dose desafio da bradicinina foi aumentada em 4 vezes.

A farmacocinética do icatibanto foi extensivamente caracterizada por estudos que usam tanto a administração intravenosa como subcutânea em voluntários sadios e pacientes. O perfil farmacocinético do icatibanto em pacientes com angioedema hereditário é similar àquele dos voluntários sadios.

Após a administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta do icatibanto é de 97%. O tempo até a concentração máxima é de aproximadamente 30 minutos.

O volume de distribuição (Vd) do icatibanto é de aproximadamente 20-25 L. A ligação às proteínas plasmáticas é de 44%. Eliminação: O icatibanto é, principalmente, eliminado através do metabolismo, sendo menos de 10% da dose eliminada na urina como droga inalterada. O clearance é de, aproximadamente, 15-20 L/h e independente da dose. A meia-vida plasmática terminal é de, aproximadamente, 1-2 horas.

O icatibanto é extensivamente metabolizado pelas enzimas proteolíticas para metabólitos inativos que são, principalmente, excretados na urina. Os estudos in vitro confirmaram que o icatibanto não é degradado pelas vias metabólicas oxidativas e não é um inibidor das principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e nem um indutor do CYP 1A2 e 3A4. Populações

Os dados sugerem um declínio no clearance relacionado com a idade resultando em aproximadamente 50-60% de maior exposição em pacientes idosos (75-80 anos) quando comparados com um paciente com 40 anos.

Os dados sugerem que o sexo e peso não possuem uma influência significativa na farmacocinética do icatibanto. Os dados limitados sugerem que a exposição ao icatibanto não é influenciada pela insuficiência hepática ou renal. A influência da raça na farmacocinética do icatibanto não foi avaliada. Não existem dados farmacocinéticos em crianças.

Foram realizados estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração em ratos e de até 9 meses em cães. Tanto em ratos como em cães, houve uma correlação dose-relacionada na diminuição dos níveis de hormônios sexuais circulantes e o uso repetido de icatibanto atrasou a maturação sexual de forma reversível. As exposições diárias máximas definidas pela área abaixo da curva (AUC) nos Níveis de Efeitos Adversos Não Observados (NOAEL) no estudo de 9 meses em cães foram 2,3 vezes a AUC em seres humanos após uma dose subcutânea de 30 mg.

NOAEL não foi mensurado no estudo realizado com ratos, no entanto, todos os achados Acetato de Icatibanto B02 (CCDS v.6)  desse estudo demonstram que os efeitos nos ratos tratados foram totalmente ou parcialmente reversíveis. Foi observada hipertrofia da glândula adrenal em todas as doses testadas em ratos.

Essa hipertrofia da glândula adrenal se mostrou reversível após a descontinuação do tratamento com icatibanto. A relevância clínica dos achados nas glândulas adrenais é desconhecida. Icatibanto não exerceu efeitos na fertilidade de camundongos machos (dose máxima de 80,8 mg/kg/dia) e ratos machos (dose máxima de 10 mg/kg/dia).

Não foram realizados até o momento estudos de longo prazo para determinar o potencial carcinogênico do icatibanto. Em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo , o icatibanto não demonstrou ser genotóxico. O icatibanto não demonstrou ser teratogênico quando administrado por injeção subcutânea durante o desenvolvimento embrionário e fetal precoce em rato (dose máxima de 25 mg/kg/dia) e coelho (dose máxima 10 mg/kg/dia). O icatibanto é um antagonista potente da bradicinina e, portanto, em doses elevadas, o tratamento pode ter efeitos sobre o processo de implantação no útero e a estabilidade uterina subsequente na fase inicial da gravidez.

Esses efeitos uterinos também se manifestam na fase mais avançada da gravidez, onde o icatibanto apresenta um efeito tocolítico que resulta no atraso do parto no rato, com aumento do sofrimento fetal e morte perinatal em doses elevadas (10 mg/kg/dia).

O icatibanto não provocou qualquer alteração na condução cardíaca in vitro (canal hERG) ou in vivo em cães normais ou em vários modelos caninos (ritmo ventricular, esforço físico e ligação coronária), em que não foram observadas alterações hemodinâmicas associadas. O icatibanto demonstrou agravar a isquemia cardíaca induzida em vários modelos não clínicos, embora um efeito negativo não tenha sido apresentado na isquemia aguda.