Sulfato de Abacavir + Lamivudina

Sulfato de Abacavir + Lamivudina é uma combinação de dois análogos de nucleosídeos (abacavir e lamivudina). É indicado na terapia antirretroviral combinada contra a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ( HIV ) em adultos e crianças a partir de 12 anos de idade.

Sulfato de Abacavir + Lamivudina é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abacavir ou à lamivudina, assim como a qualquer um de seus excipientes.

A dose recomendada de Sulfato de Abacavir + Lamivudina, para adultos e crianças, é de um comprimido uma vez por dia. Não existem requisitos especiais para instruções de uso e manipulação.

Sulfato de Abacavir + Lamivudina pode ser administrado com ou sem alimentos.

A terapia deve ser iniciada por um médico experiente no manejo da infecção por HIV.

Sulfato de Abacavir + Lamivudina não deve ser administrado a adultos nem a crianças com peso inferior a 40 kg, pois é um comprimido de dose fixa que não pode ser reduzida.

Sulfato de Abacavir + Lamivudina é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito para pacientes que precisam de ajustes de dose, como os que apresentam clearance de creatinina inferior a 50 mL/min. Deve-se administrar preparações separadas de abacavir ou de lamivudina nos casos de indicação de descontinuação ou ajuste de dose. Nessas condições, o médico deve consultar as informações específicas de cada um desses medicamentos.

A dose recomendada de Sulfato de Abacavir + Lamivudina, para adultos e crianças, é de um comprimido uma vez por dia.

Não se recomenda o uso de Sulfato de Abacavir + Lamivudina para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade, já que não é possível realizar os ajustes de dose necessários. Os médicos devem consultar as informações específicas de lamivudina e de abacavir.

Não se estudou a farmacocinética do abacavir nem da lamivudina em pacientes com mais de 65 anos de idade. Para o tratamento de idosos, é preciso considerar que a redução da função hepática, renal e cardíaca é mais frequente nesses pacientes, além do uso de medicamentos e da presença de doenças concomitantes.

Embora não seja necessário ajuste da dose de abacavir para os pacientes com insuficiência renal, é preciso reduzir a dose de lamivudina devido à menor depuração. Portanto, o uso de Sulfato de Abacavir + Lamivudina não é recomendável para os pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min.

A redução da dose de abacavir pode ser necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh grau A). Como não é possível reduzir a dose de Sulfato de Abacavir + Lamivudina, deve-se usar uma preparação separada de abacavir e lamivudina quando isso for necessário. Sulfato de Abacavir + Lamivudina não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave (Child Pugh grau B ou C).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Sulfato de Abacavir + Lamivudina contém Abacavir e Lamivudina, portanto pode-se esperar os eventos adversos associados a eles.

No caso da maioria dos eventos adversos listados, não ficou claro se estão relacionados com o princípio ativo, com a ampla gama de outros medicamentos usados no tratamento da infecção por HIV ou se são resultado do processo patológico subjacente.

Muitos dos eventos adversos listados são comuns (náuseas, vômitos diarreia , febre , letargia, exantema) em pacientes com hipersensibilidade ao Abacavir. Portanto, aqueles que apresentam qualquer desses sintomas devem ser avaliados meticulosamente quanto à presença de reação de hipersensibilidade.

Se o uso de Sulfato de Abacavir + Lamivudina for suspenso devido ao fato de o paciente apresentar um desses sintomas e depois se tomar a decisão de reiniciar o tratamento com Abacavir, isso só deverá ser feito sob supervisão médica direta (ver considerações especiais depois da interrupção da terapia com Sulfato de Abacavir + Lamivudina.

Frequência de ocorrência

Lamivudina

Comum (>1/100 e <1/10)

Cefaleia, náuseas, vômitos, dor na parte superior do abdome, diarreia, exantema, fadiga, mal-estar, febre

Incomum (>1/1.000 e <1/100)

Neutropenia, anemia , trombocitopenia , elevações transitórias das enzimas hepáticas (AST, ALT)

Além dos eventos adversos registrados nos dados dos estudos clínicos, os eventos adversos listados na tabela abaixo foram identificados durante o uso pós-aprovação de Abacavir e Lamivudina. Esses eventos foram escolhidos para inclusão devido à possibilidade de conexão causal com o uso de Abacavir e/ou Lamivudina.

Frequência de ocorrência

Lamivudina

Comum (>1/100 e <1/10)

Alopecia , artralgia, distúrbios musculares, hiperlactatemia

Rara (>1/10.000 e <1/1.000)

Rabdomiólise , elevações da amilase sérica, pancreatite, embora a relação causal com Lamivudina seja incerta, acidose láctica ¹

Muito rara (<1/10.000)

Aplasia pura da série vermelha, parestesias, relatos de neuropatia periférica, embora a relação causal com o tratamento seja incerta

¹ Acidose láctica, ver Advertências e Precauções.

A reação de sensibilidade ao Abacavir foi identificada como uma reação adversa comum do tratamento com esta substância. Os sinais e sintomas das reações de hipersensibilidade estão descritos abaixo. Estes foram identificados tanto a partir de estudos clínicos ou vigilância após a comercialização.

Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade têm febre e/ou exantema (em geral maculopapular ou de urticária ) como parte da síndrome. Contudo, as reações ocorreram sem exantema nem febre.

Outros sintomas principais incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal-estar.

Exantema* (em geral maculopapular ou de urticária)

Trato gastrintestinal

Náusea*, vômitos*, diarreia*, dor abdominal, ulcerações na boca

Trato respiratório

Dispneia*, tosse *, dor de garganta , síndrome da angústia respiratória do adulto, insuficiência respiratória

Diversos

Febre*, fadiga*, mal-estar*, edema , linfadenopatia, hipotensão , conjuntivite , anafilaxia

Psiquiatria/neurologia

Cefaleia*, parestesia

Hematologia

Linfopenia

Fígado /pâncreas

Testes de elevação de função hepática*, insuficiência hepática

Musculoesqueléticos

Mialgia*, raramente miólise, artralgia, elevação da creatina fosfocinase

Urologia

Elevação da creatinina, insuficiência renal

*ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes.

A reintrodução do Abacavir depois de uma reação de hipersensibilidade ao Abacavir resulta no retorno dos sintomas em questão de horas.

Essa recorrência da reação de hipersensibilidade pode ser mais grave que a apresentação inicial, envolvendo hipotensão com risco à vida, e óbito.

Reações também ocorreram com pouca frequência após reiniciar Abacavir em pacientes que tiveram apenas um dos sintomas principais de hipersensibilidade (ver acima) antes de interromper o Abacavir; e em ocasiões muito raras também têm sido observados em pacientes que reiniciaram a terapêutica sem sintomas precedentes de hipersensibilidade (ou seja, os pacientes previamente considerados tolerantes ao Abacavir).

Para mais informações sobre o manejo clínico em caso de suspeita de reação de hipersensibilidade ao Abacavir.

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Como este medicamento contém abacavir e lamivudina, todas as interações já identificadas com cada um desses agentes podem ocorrer com Sulfato de Abacavir + Lamivudina. Estudos clínicos demonstraram que não há interações clinicamente significativas entre os dois fármacos.

O abacavir e a lamivudina não são substancialmente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (como CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) e não inibem nem induzem esse sistema enzimático.

Portanto, há pouco potencial de interações com os inibidores antirretrovirais da protease, os inibidores não análogos de nucleosídeos e outros produtos medicamentosos metabolizados pelas principais enzimas P450.

A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido à limitação do metabolismo e da ligação proteica no plasma e ao clearance renal quase completo. A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. Deve-se considerar a possibilidade de interações com outros medicamentos administrados concomitantemente, em especial quando a principal via de eliminação é a renal.

In vitro , abacavir demonstra fraca ou não inibição de fármacos transportadores de ânion orgânico 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína de resistência do câncer de mama (BCRP) ou glicoproteína-P (Pgp) e inibição mínima de transportador de cátion orgânico 1 (OCT1), OCT2 e proteína de extrusão multidroga e de toxina 2-K (MATE2-K).

Portanto, não é esperado que abacavir afete concentrações plasmáticas de fármacos que são substratos desses transportadores de fármacos.

O abacavir é um inibidor de MATE1 in vitro , no entanto, abacavir tem baixo potencial de afetar as concentrações plasmáticas de substratos de MATE1 nas dosagens terapêuticas do fármaco (até 600 mg).

In vitro , abacavir não é um substrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, proteína associada a resistência multidroga 2 (MRP2) ou MRP4, no entanto, não são esperados que fármacos que modulam esses transportadores afetem as concentrações plasmáticas de abacavir.

Embora abacavir seja um substrato de BCRP e Pgp in vitro , estudos clínicos demonstram mudanças não clinicamente significativas na farmacocinética de abacavir quando coadministrado com lopinavir/ritonavir (inibidores de BCRP e Pgp).

O metabolismo do abacavir é alterado pela ingestão simultânea de etanol, o que resulta em aumento da AUC do abacavir de cerca de 41%.

Devido ao perfil de segurança do abacavir, esses achados não são considerados clinicamente relevantes. O abacavir não tem efeito sobre o metabolismo do etanol.

Em um estudo farmacocinético, a coadministração de 600 mg de abacavir duas vezes por dia com metadona mostrou 35% de redução da C _máx do abacavir e uma hora de atraso do tmáx, mas a AUC ficou inalterada.

As alterações da farmacocinética do abacavir não são consideradas clinicamente relevantes. Nesse estudo, o abacavir aumentou o clearance sistêmico média da metadona em 22%. Essa alteração não é considerada clinicamente relevante na maioria dos casos. Contudo, ocasionalmente, pode ser necessária uma nova titulação da dose de metadona.

In vitro , a lamivudina demonstra fraca ou não inibição dos transportadores de fármaco OATP1B1, OATP1B3, BCRP ou Pgp, MATE1, MATE2-K ou OCT3. No entanto, não é esperado que lamivudina afete as concentrações plasmáticas de fármacos que são substratos desses transportadores de fármacos.

A lamivudina é um inibidor de OCT1 e OCT2 in vitro com valores de IC50 de 17 e 33 uM, respectivamente, embora a lamivudina tenha baixo potencial de afetar as concentrações plasmáticas dos substratos de OCT1 e OCT2 nas exposições terapêuticas do fármaco (até 300 mg).

A lamivudina é substrato de MATE1, MATE2-K e OCT2. A trimetoprima (um inibidor desses transportadores de fármacos) tem mostrado aumentar as concentrações plasmáticas de lamivudina, embora essa interação não seja considerada clinicamente significativa já que o ajuste de dose de lamivudina não é necessário.

A lamivudina é um substrato do transportador de recaptação hepática OCT1. Como a eliminação hepática desempenha um papel menor no clearance de lamivudina, interações medicamentosas devido à inibição de OCT1 não são prováveis de serem de significância clínica.

A lamivudina é um substrato de Pgp e BCRP, no entanto, devido à sua alta biodisponibilidade, não é provável que esses transportadores desempenhem um papel significante na absorção de lamivudina.

Portanto, não é provável que a coadministração de fármacos que são inibidores desses transportadores de efluxo afetem a distribuição e eliminação da lamivudina.

Coadministração de solução de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) com uma dose única de 300 mg de lamivudina em solução oral resultou em diminuições dose-dependentes de 14%, 32% e 36% na exposição de lamivudina (AUC _∞ ) e de 28%, 52% e 55% no C _máx da lamivudina em adultos. Quando possível, evite a coadministração crônica de lamivudina com medicamentos contendo sorbitol.

Considere monitoração mais frequente da carga viral HIV-1 quando a coadministração crônica não puder ser evitada.

A administração de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol) causa aumento de 40% na exposição à lamivudina devido ao componente trimetoprima. No entanto, a menos que o paciente tenha insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose.

A lamivudina não tem efeito sobre a farmacocinética da trimetoprima nem do sulfametoxazol. Não se estudou o efeito da coadministração da lamivudina com doses mais altas de cotrimoxazol no tratamento de pneumonia e toxoplasmose por Pneumocystis jiroveci.

A lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da entricitabina quando os dois medicamentos são administrados concomitantemente. Além disso, o mecanismo de resistência tanto para lamivudina quanto para a entricitabina é mediado pela mutação no mesmo gene da transcriptase reversa viral (M184V) e, consequentemente, a eficácia terapêutica desta combinação pode ser limitada.

Assim, não é recomendado o uso de lamividina em combinação com a entricitabina ou combinações contendo doses fixas de entricitabina.

As advertências e precauções especiais relevantes associadas ao uso de abacavir e lamivudina são apresentadas neste item. Não existem precauções nem advertências adicionais relevantes sobr Sulfato de Abacavir + Lamivudina.

O abacavir está associado a um risco de reação de hipersensibilidade, caracterizada por febre e/ou rash com aparecimento de outros sintomas que indicam comprometimento de múltiplos órgãos. As reações de hipersensibilidade podem ser uma ameaça à vida e, em raros casos, fatais quando não controladas adequadamente. O risco de ocorrer reação de hipersensibilidade com abacavir é aumentado significativamente em pacientes positivos para o alelo HLA-B*5701. Entretanto, essas reações ao abacavir têm sido relatadas em menor frequência em pacientes que não possuem este alelo.

A reação de hipersensibilidade ao abacavir foi bem caracterizada durante os estudos clínicos e durante o acompanhamento após comercialização. Os sintomas aparecem usualmente nas primeiras seis semanas (tempo médio para início de 11 dias) após início do tratamento com abacavir, embora estas reações possam ocorrer a qualquer momento durante a terapia.

Quase todas as reações de hipersensibilidade ao abacavir incluem febre e/ou exantema como parte da síndrome.

Outros sinais e sintomas que foram observados como hipersensibilidade ao abacavir incluem sintomas respiratórios e gastrointestinais, o que pode levar a um diagnóstico errado da reação de hipersensibilidade como sendo doença respiratória (pneumonia, bronquite , faringite ) ou gastroenterite .

Os sintomas relacionados à hipersensibilidade pioram com a continuação da terapia e podem representar risco à vida. Mas, de modo geral, se resolvem com a suspensão da administração de abacavir.

Houve relatos, até mesmo de casos fatais, de acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose devido ao uso de antirretrovirais análogos de nucleosídeos isolados ou combinados, inclusive abacavir e lamivudina. A maioria desses casos ocorreu em mulheres.

As características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento de acidose láctica são fraqueza generalizada, anorexia e perda de peso repentina e inexplicável, além de sintomas gastrintestinais e respiratórios (dispneia e taquipneia).

É preciso cuidado na administração de Sulfato de Abacavir + Lamivudina,em especial àqueles pacientes que têm fatores de risco conhecidos de doença hepática. O tratamento com Sulfato de Abacavir + Lamivudina deve ser suspenso sempre que os pacientes apresentarem achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica, com ou sem hepatite (que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações acentuadas da transaminase).

Os níveis de lipídeo sérico e glicose sanguínea podem aumentar durante a terapia antirretroviral. Controle da doença e mudanças no estilo de vida podem também ser fatores contribuintes para o aumento desses níveis.

Deve ser considerada a quantificação de lipídeos séricos e glicose sanguínea. Desordens lipídicas devem ser tratadas, conforme clinicamente apropriado.

Nos pacientes vivendo com HIV com deficiência imunológica grave na ocasião do início da terapia antirretroviral (TARV), pode ocorrer uma reação inflamatória às infecções assintomáticas ou oportunistas residuais, que causam afecções clínicas graves ou agravam os sintomas.

Essas reações são, de modo geral, observadas nas primeiras semanas ou nos primeiros meses após o início da TARV. Alguns exemplos relevantes são: retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (frequentemente referido como PCP). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora, iniciando-se o tratamento quando necessário.

Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imune. Contudo, o tempo de início é variável, e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento e, algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.

Estudos clínicos e a experiência pós-comercialização com a lamivudina demonstraram que certos pacientes com hepatite B crônica podem apresentar evidências clínicas ou laboratoriais de hepatite recorrente ao interromper o uso da lamivudina, o que costuma ter consequências mais graves nos que sofrem de hepatopatia descompensada. Se o tratamento com Sulfato de Abacavir + Lamivudina for suspenso em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV), deve-se considerar a monitoração periódica com testes de função hepática e de marcadores de replicação do HBV.

Os pacientes que recebem Sulfato de Abacavir + Lamivudina ou qualquer outra terapia antirretroviral também podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Dessa forma, devem permanecer em observação clínica rigorosa, efetuada por médicos experientes no tratamento das doenças associadas ao HIV.

Os pacientes devem ser avisados de que a terapia antirretroviral atual, inclusive com Sulfato de Abacavir + Lamivudina,não tem capacidade comprovada de evitar o risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou de contaminação pelo sangue. Deve-se, portanto, continuar a tomar as precauções apropriadas.

Diversos estudos epidemiológicos observacionais correlacionaram o uso de abacavir com o risco de infarto do miocárdio. Em meta-análises de estudos randomizados controlados não foi observado risco excessivo de infarto do miocárdio com o uso de abacavir. Até o presente momento, não há nenhum mecanismo biológico estabelecido que explique o aumento potencial do risco. De modo geral, os dados disponíveis de estudos observacionais e de estudos clínicos controlados mostram inconsistência e, portanto, a evidência para a relação causal entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio não é conclusivo.

Como precaução, deve-se levar em consideração o risco subjacente de cardiopatia coronariana na prescrição de tratamentos com antirretrovirais, inclusive com abacavir, tomando-se as medidas apropriadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (como hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo ).

Não se recomenda o uso de Sulfato de Abacavir + Lamivudina para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade por não ser possível a realização dos ajustes de dose necessários. Os médicos devem consultar as informações específicas de cada produto relativas à lamivudina e ao abacavir.

Não se estudou a farmacocinética do abacavir e da lamivudina em indivíduos com mais de 65 anos de idade. No tratamento de idosos, é preciso considerar que a redução da função hepática, renal e cardíaca é mais frequente nesses pacientes, além do uso de produtos medicamentosos e da presença de doenças concomitantes.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e não se estabeleceu o uso seguro de abacavir, lamivudina ou Sulfato de Abacavir + Lamivudina na gravidez humana. Assim sendo, só se deve considerar a administração de Sulfato de Abacavir + Lamivudina na gravidez se o benefício para a mãe superar o possível risco para o feto.

O abacavir foi avaliado em mais 2.000 mulheres durante a gravidez e no pós-parto pelo Antiretroviral Pregnancy Registry . Dados em humanos disponíveis a partir do Antiretroviral Pregnancy Registry não mostraram um aumento do risco das principais deficiências congênitas para o abacavir quando comparado com a taxa de base (ver Resultados de Eficácia). O Antiretroviral Pregnancy Registry avaliou a lamivudina em mais de 11.000 mulheres durante a gravidez e no pós-parto. Dados em humanos disponíveis a partir do Antiretroviral Pregnancy Registry não mostraram um aumento do risco das principais deficiências congênitas para a lamivudina quando comparada com a taxa de base.

A lamivudina e o abacavir foram associados a achados de estudos de reprodução em animais.

Há relatos de elevações leves e transitórias da concentração de lactato sérico – o que pode decorrer da disfunção mitocondrial – em recémnascidos e lactentes expostos in utero ou peripartum aos ITRNs. A relevância clínica das elevações transitórias dos níveis de lactato sérico é desconhecida. Há também relatos raros de retardo do desenvolvimento, convulsões e outras afecções neurológicas. Contudo, não se estabeleceu relação causal entre esses eventos e a exposição a ITRNs in utero ou peripartum. Esses achados não afetam as recomendações vigentes sobre o uso de terapia antirretroviral em gestantes para evitar a transmissão vertical do HIV.

Os especialistas em saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, evitando dessa forma a transmissão do vírus. Em situações onde o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem ser seguidos os guias locais para amamentação e tratamento.

Em um estudo, após a administração oral repetida de lamivudina 150 mg duas vezes ao dia (administrada em combinação com zidovudina 300 mg duas vezes ao dia) ou 300 mg duas vezes ao dia, esta foi excretada no leite materno em concentrações semelhantes às encontradas no soro (0.5 a 8.2 microgramas/mL). Em outros estudos, após a administração de lamivudina 150 mg duas vezes ao dia (administrada em combinação com zidovudina 300 mg duas vezes ao dia), a proporção soro: leite materno variou entre 0.6 e 3.3. Em um estudo realizado após a administração oral repetida de abacavir 300 mg duas vezes ao dia, a proporção soro: leite materno foi de 0,9.

Não foram realizados estudos de farmacocinética do abacavir administrado uma vez ao dia. A concentração de lamivudina no soro infantil variou entre 18 e 28 ng/mL, não sendo detectada em um dos estudos (sensibilidade do ensaio de 7 ng/mL). Não foram detectados níveis de abacavir (sensibilidade do ensaio de 16 ng/mL) na maioria das crianças (8 de 9). Não foram mensurados os níveis intracelulares de carbovir e trifosfato de lamivudina (metabólitos ativos de abacavir e lamivudina) em crianças pós-amamentação, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas dos compostos maternos é desconhecida.

O abacavir e lamivudina não foram mutagênicos nos testes bacterianos, mas mostraram atividade in vitro no teste de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos, no teste de linfoma em camundongos. Isso é compatível com a atividade conhecida de outros análogos de nucleosídeos. Os resultados in vivo do teste de micronúcleo em ratos com a combinação de abacavir e lamivudina foram negativos.

Os estudos sobre carcinogenicidade com abacavir em administração oral a camundongos e ratos mostraram aumento da incidência de tumores malignos e não-malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das fêmeas das duas espécies e no fígado, na bexiga, nos gânglios linfáticos e na hipoderme das fêmeas de ratos.

A maioria desses tumores ocorreu com a dose mais elevada de abacavir, de 330 mg/kg/dia em camundongos e de 600 mg/kg/dia em ratos. Essas doses equivalem à proporção de 24 a 32 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A exceção foi o tumor da glândula prepucial, que ocorreu com a dose de 110 mg/kg. Isso equivale a seis vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. Não há nenhuma contrapartida estrutural dessa glândula na espécie humana. Embora o potencial carcinogênico no ser humano seja desconhecido, os dados sugerem que esse risco é superado pelo benefício clínico potencial.

A lamivudina não mostrou qualquer atividade genotóxica em estudos in vivo em doses que originaram concentrações plasmáticas até 30 a 40 vezes superiores aos níveis plasmáticos clínicos. Os resultados dos estudos de carcinogenicidade a longo prazo em ratos e camundongos não mostraram qualquer potencial carcinogênico.

Observou-se leve degeneração do miocárdio de camundongos e ratos após a administração de abacavir durante dois anos. As exposições sistêmicas equivaleram à proporção de 7 a 24 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A relevância clínica de tal achado ainda não foi determinada.

Estudos para avaliar a toxicidade reprodutiva em animais mostraram que abacavir e lamivudina ultrapassam a placenta. O abacavir demonstrou toxicidade ao desenvolvimento do embrião e do feto somente em ratos com doses maternas de 500 mg/kg/dia e acima. Esta dose é equivalente a 33 vezes a exposição terapêutica humana com base na AUC. Os achados incluem edema fetal, variações e másformações, reabsorções, diminuição do peso corporal fetal e um aumento no óbito fetal. A dose em que não houve efeitos no desenvolvimento pré ou pós-natal foi 160 mg/kg/dia. Esta dose é equivalente a uma exposição de aproximadamente 10 vezes aquela em humanos. Achados semelhantes não foram observados em coelhos.

A lamivudina não foi teratogênica em estudos animais, mas há indicações de aumento na morte prematura do embrião em coelhos, quando em níveis de exposição comparados aos alcançados em humanos. No entanto, não há evidência de perda embrionária em ratos quando em níveis de exposição de aproximadamente 33 vezes a exposição clínica (com base na C _máx ).

Estudos de fertilidade em ratos mostraram que abacavir e lamivudina não tiveram efeitos na fertilidade masculina ou feminina.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se realizaram estudos para investigar os efeitos do abacavir ou da lamivudina sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Além disso, não é possível prever efeitos prejudiciais sobre tais atividades com base na farmacologia desses produtos medicamentosos. O médico deve ter sempre em mente o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de Sulfato de Abacavir + Lamivudina ao considerar os efeitos deste medicamento sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

O abacavir e a lamivudina foram usados como componentes de terapia antirretroviral combinada tanto em pacientes que nunca haviam recebido essa medicação quanto naqueles que já a haviam recebido. A terapia combinada incluiu outros agentes antirretrovirais da mesma classe ou de classes diferentes, como inibidores de protease (IPs) e inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs).

Demonstrou-se que abacavir e lamivudina como componentes do comprimido de Sulfato de Abacavir + Lamivudina são bioequivalentes a abacavir e lamivudina em administração separada (ver Propriedades Farmacocinéticas, em Características Farmacológicas). A eficácia clínica da terapia antirretroviral combinada que contém abacavir mais lamivudina, administrada uma ou duas vezes por dia, foi confirmada nos estudos descritos a seguir.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30024), 654 pacientes vivendo com HIV nunca antes submetidos à terapia antirretroviral foram randomizados para receber abacavir, 300 mg duas vezes por dia, ou zidovudina, 300 mg duas vezes por dia, ambos combinados com lamivudina, 150 mg duas vezes por dia, e efavirenz , 600 mg uma vez por dia. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo menos 48 semanas.

Na população com intenção de tratar, 70% dos pacientes do grupo de abacavir, em comparação com 69% dos pacientes do grupo de zidovudina, atingiram resposta virológica representada por níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 50 cópias/mL na semana 48. Os pacientes foram estratificados no início do estudo com base em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL. Demonstrou-se que o grupo de abacavir é não inferior em comparação com o grupo de zidovudina nos subgrupos de carga viral geral e do início do estudo. Esse estudo confirma a não inferioridade de um esquema que contenha abacavir mais lamivudina em comparação com um esquema usado mais amplamente, de zidovudina mais lamivudina.

O esquema de abacavir e lamivudina uma vez por dia foi investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30021), com 770 adultos vivendo com HIV que nunca haviam sido submetidos à terapia. Os pacientes foram randomizados para receber abacavir, 600 mg uma vez por dia ou 300 mg duas vezes por dia, em ambos os casos em combinação com lamivudina, 300 mg uma vez por dia, e efavirenz, 600 mg uma vez por dia. A estratificação dos pacientes no início do estudo baseou-se em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 inferiores ou iguais a 100.000 cópias/mL ou superiores a 100.000 cópias/mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo menos 48 semanas. Os resultados estão resumidos na tabela a seguir.

Tabela 01 - Resposta virológica baseada em níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 <50 cópias/mL na semana 48 (população ITT exposta)

Populações

ABC duas vezes por dia + 3 TC + EFV (N=386)

Subgrupo por RNA no início do estudo

145/217 (67%)116/169 (69%)

< 100.000 cópias/mL

>100.000 cópias/mL

População total

261/386 (68%)

ITT: intenção de tratar; ABC: abacavir; 3TC: lamivudina; EFV: efavirenz.

Demonstrou-se que o grupo de abacavir uma vez por dia é não inferior em comparação com o grupo de duas vezes por dia nos subgrupos de carga viral no início do estudo e geral. Conforme relatos, a incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos de tratamento. Avaliou-se a análise genotípica de todos os indivíduos com falha virológica (confirmada por níveis de RNA do HIV maiores que 50 cópias/mL). Houve baixa incidência geral de falha virológica no grupo de tratamento de uma vez por dia e no de duas vezes (10% e 8% respectivamente). Além disso, por motivos técnicos, a genotipagem se restringiu a amostras de RNA do HIV-1 superiores a 500 cópias/mL.

Esses fatores resultaram em pequeno tamanho amostral. Portanto, não é possível tirar conclusões sólidas relativas às diferenças das mutações emergentes do tratamento entre os dois grupos. O resíduo de aminoácido 184 da transcriptase reversa foi uniformemente a posição mais frequente das mutações associadas à resistência a ITRNs (M184V ou M184I). A segunda mutação mais frequente foi L74V. As mutações Y115F e K65R se mostraram incomuns.

O Antiretroviral Pregnancy Registry recebeu relatórios prospectivos de mais de 2.000 exposições ao abacavir durante a gravidez, que resultaram em bebês nascidos com vida. Isso consiste em mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 1.100 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, sendo o número de nascimentos com deficiências congênitas de 27 e 32, respectivamente.

A prevalência (IC 95%) das deficiências congênitas no primeiro trimestre foi de 3,1 % (2,0 - 4,4 %) e no segundo/terceiro trimestre foi de 2,7 % (1,9 - 3,9%). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. Não houve associação entre o abacavir e o número geral de deficiências congênitas observadas nos registros (Pregnancy Registry) do abacavir.

O Antiretroviral Pregnancy Registry tem recebido relatos de mais de 11.000 exposições à lamivudina durante a gravidez, resultando em nascimento. Isto consiste em mais de 4.200 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 6.900 exposições durante o segundo/terceiro trimestre e incluiu 135 e 198 deficiências congênitas, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de deficiências no primeiro trimestre foi de 3,2% (2,6 - 3,7 %) e no segundo/terceiro trimestre foi de 2,8% (2,4 - 3,2 %). Dentre as grávidas da população de referência, a taxa de base das deficiências congênitas foi de 2,7%. O Antiretroviral Pregnancy Registry não mostra nenhum aumento do risco de deficiências congênitas graves para a lamivudina em comparação com a taxa de base.

Grupo farmacoterapêutico: inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs).

Código ATC: J05A R02.

O abacavir e a lamivudina são ITRNs, além de inibidores potentes e seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares no respectivo trifosfato (TP), que são metades ativas. Lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma trifosfato ativa do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (TR) do HIV. Contudo, sua principal atividade antiviral se dá por meio da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando em término dessa cadeia. Os trifosfatos de abacavir e de lamivudina têm significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira.

Em um estudo feito com 20 pacientes vivendo com HIV que recebem 300 mg de abacavir duas vezes por dia, com a administração de apenas uma dose de 300 mg antes das 24 horas do período de amostragem, a média geométrica terminal de meia-vida de carbovir-TP intracelular em estado de equilíbrio foi de 20,6 horas em comparação com a média geométrica de meia-vida plasmática de abacavir nesse estudo, de 2,6 horas. As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio do abacavir 600 mg uma vez por dia foram comparadas às do abacavir 300 mg duas vezes por dia em um estudo cruzado com 27 pacientes vivendo com HIV.

As exposições intracelulares ao trifosfato de carbovir em células mononucleares de sangue periférico foram mais altas com o abacavir 600 mg uma vez por dia, com relação a AUC24,ss (32% maior), C _máx 24,ss (99% maior) e níveis de vale (18% maiores), em comparação ao abacavir 300 mg duas vezes por dia. Entre os pacientes que recebem 300 mg de lamivudina uma vez por dia, a meia-vida terminal intracelular de lamivudina-TP se prolongou até 16 a 19 horas em comparação com a meia-vida plasmática da lamivudina, de 5 a 7 horas.

As propriedades farmacocinéticas em estado de equilíbrio da lamivudina 300 mg uma vez por dia por sete dias em comparação às da lamivudina 150 mg duas vezes por dia por sete dias foram determinadas em um estudo cruzado com 60 voluntários saudáveis. As exposições intracelulares ao trifosfato de lamivudina em células mononucleares de sangue periférico foram similares com relação a AUC24,ss e C _máx , 24,ss.

Entretanto, os valores se mostraram menores em comparação ao regime de 150 mg duas vezes por dia. A variação entre indivíduos foi maior com as concentrações de trifosfato de lamivudina intracelular em comparação à variação entre os valores das concentrações plasmáticas da lamivudina. Esses dados apoiam o uso de 300 mg de lamivudina e de 600 mg de abacavir uma vez por dia no tratamento de pacientes vivendo com HIV. Além disso, a eficácia e a segurança da administração diária dessa combinação foram demonstradas em um estudo clínico pivotal (CNA30021.

Em cultura de células, a atividade antiviral do abacavir não foi antagonizada quando em combinação com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs), didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina , tenofovir, zalcitabina ou zidovudina; nem com o inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN), nevirapina , ou com o inibidor de protease (IP), amprenavir. Não foram observados efeitos antagonistas in vitro da lamivudina com outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma mudança do aminoácido M184V perto do local ativo da TR viral. Essa variante ocorre tanto in vitro quanto nos pacientes vivendo com HIV-1 e submetidos a terapia antirretroviral que contém lamivudina.

Os mutantes M184V apresentam grande redução de sensibilidade à lamivudina e mostram menor capacidade de replicação viral in vitro . Estudos in vitro indicam que os isolados de vírus resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a ela quando adquirem, simultaneamente, resistência à lamivudina. A relevância clínica desses achados, porém, ainda não está bem definida.

Os isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas da região do códon da TR (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência viral ao abacavir desenvolve-se com relativa lentidão in vitro e in vivo , exigindo múltiplas mutações para atingir aumento de oito vezes o IC50 sobre o vírus do tipo selvagem, o que pode ser uma concentração clinicamente relevante. Os isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar menor sensibilidade à lamivudina, zalcitabina, tenofovir, entricitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e à estavudina.

A resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e antirretrovirais de outras classes, como inibidores de protease (IPs) ou inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNNs), não é provável. Demonstrou-se menor sensibilidade ao abacavir em isolados clínicos de pacientes com replicação viral descontrolada que foram pré-tratados com outros inibidores análogos de nucleosídeos e são resistentes a eles.

Não há probabilidade de que os isolados clínicos com três ou mais mutações associadas a ITRNs sejam sensíveis ao abacavir. A resistência cruzada concedida pela TR M184V é limitada dentro da classe de inibidores análogos de nucleosídeos de agentes antirretrovirais. A zidovudina, a estavudina, o abacavir e o tenofovir mantêm suas atividades antirretrovirais contra o HIV-1 resistente à lamivudina que abriga apenas a mutação M184V.

Demonstrou-se que o comprimido de Sulfato de Abacavir + Lamivudina é bioequivalente ao abacavir e à lamivudina em administração isolada. Isso foi constatado em um estudo de bioequivalência cruzada de três vias – dose única de Sulfato de Abacavir + Lamivudina em jejum, contra dois comprimidos de 300 mg de abacavir mais dois comprimidos de 150 mg de lamivudina em jejum, comparado a Sulfato de Abacavir + Lamivudina administrado com uma refeição rica em gordura – em voluntários saudáveis (n=30).

Não houve, em jejum, diferença significativa de extensão de absorção, de acordo com a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) e a concentração máxima (C _máx ) de cada componente. Também não se observou efeito clinicamente significativo do alimento sobre Sulfato de Abacavir + Lamivudina, seja na administração em estado de jejum, seja na pós-prandial. Esses resultados indicam que Sulfato de Abacavir + Lamivudina pode ser tomado com ou sem alimentos.

As propriedades farmacocinéticas da lamivudina e do abacavir são apresentadas abaixo.

O abacavir e a lamivudina são bem absorvidos, de forma rápida, depois da administração oral. A biodisponibilidade absoluta, após uso oral, do abacavir é de 83% e da lamivudina é de 80% a 85%. O tempo médio até as concentrações séricas máximas (Tmáx) é de cerca de 1,5 hora com abacavir e de 1,0 hora com lamivudina. Depois de uma única dose oral de 600 mg de abacavir, a C _máx média é de 4,26 µg/mL e a AUC média é de 11,95 µg.h/mL. Após a administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez por dia durante sete dias, a C _máx média em estado de equilíbrio é de 2,04 µg/mL e a AUC24 média é de 8,87 µg.h/mL.

Estudos intravenosos com abacavir e lamivudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg respectivamente. Estudos de ligação de proteína plasmática in vitro indicam que o abacavir tem ligação de baixa a moderada (~49%) às proteínas do plasma humano em concentrações terapêuticas. A lamivudina apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e baixa ligação à proteína plasmática (menos de 36%). Isso indica baixa probabilidade de interações com outros produtos medicamentosos por meio do deslocamento da ligação à proteína plasmática.

Os dados mostram que o abacavir e a lamivudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cerebroespinhal (LCR).

Ensaios feitos com abacavir demonstram razão entre a AUC do LCR e a do plasma de 30% a 44%. Os valores observados das concentrações máximas são nove vezes maiores que o IC50 do abacavir, de 0,08 µg/mL ou de 0,26 µM quando o abacavir é administrado em comprimidos de 600 mg duas vezes por dia. A razão média das concentrações séricas/LCR da lamivudina, de 2 a 4 horas depois da administração oral, foi de cerca de 12%. A verdadeira extensão da penetração da lamivudina no SNC e sua relação com qualquer eficácia clínica são desconhecidas.

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, e menos de 2% da dose administrada é excretada por via renal de forma inalterada.

As vias primárias de metabolismo no ser humano são a álcool desidrogenase e a glicuronidação para produzir ácido 5’-carboxílico e 5’- glicuronídeo, responsáveis pela metabolização de 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.

O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente depurada de forma inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático (menos de 10%).

A meia-vida média do abacavir é de cerca de 1,5 hora. Depois de diversas doses orais de 300 mg duas vezes por dia, não há acúmulo significativo desse fármaco. A eliminação do abacavir se dá através do metabolismo hepático, com subsequente excreção de metabólitos, principalmente na urina. Os metabólitos e a droga inalterada são responsáveis pela eliminação de aproximadamente 83% da dose administrada de abacavir na urina. O restante é eliminado nas fezes.

Observou-se meia-vida de eliminação da lamivudina de 5 a 7 horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de cerca de 0,32 L/h/kg, predominantemente por depuração renal (mais de 70%), através do sistema de transporte catiônico orgânico.

Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado.

Sua farmacocinética foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados mostraram aumento médio de 1,89 vez da AUC do abacavir e de 1,58 vez de sua meia-vida. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela hepatopatia. Contudo, seus índices de formação e eliminação diminuíram.

Uma redução de dose de abacavir será provavelmente necessária para os pacientes com insuficiência hepática leve. Uma preparação separada de abacavir deve, portanto, ser usada no tratamento desses indivíduos. Não se estudou a farmacocinética do abacavir em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Espera-se que as concentrações plasmáticas do abacavir variem e aumentem substancialmente nessa população. Sulfato de Abacavir + Lamivudina não é, portanto, recomendado para pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave. Os dados obtidos sobre o uso da lamivudina em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave mostram que sua farmacocinética não é afetada de forma expressiva por essa condição.

Obtiveram-se dados farmacocinéticos sobre o uso isolado de abacavir e lamivudina. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, e cerca de 2% desse fármaco é excretado de forma inalterada pela urina. A farmacocinética do abacavir nos pacientes com doença renal em estágio terminal mostra-se similar a dos indivíduos com função renal normal.

Estudos sobre a lamivudina mostram que suas concentrações plasmáticas (AUC) são maiores nos pacientes com insuficiência renal devido à queda da depuração. Uma redução de dose é necessária para os pacientes com clearance de creatinina inferior a 50 mL/min, portanto deve-se usar uma preparação isolada de lamivudina para tratar essa população.