Acetato de Lanreotida

Tratamento de sintomas clínicos associados a tumores neuroendócrinos / carcinoides.

Tratamento de doença irressecável, localmente avançada ou metastática, em pacientes adultos, sendo que para esta indicação deverá ser utilizada a apresentação de 120 mg.

Acetato de Lanreotida é contraindicado para indivíduos com hipersensibilidade conhecida à somatostatina ou peptídeos relacionados.

Acetato de Lanreotida é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

Acetato de Lanreotida deve ser administrado na porção profunda do tecido subcutâneo, na região do quadrante superior externo das nádegas ou na parte externa superior da coxa.

Para minimizar a dor relacionada à aplicação da medicação, recomenda-se que o Acetato de Lanreotida esteja em temperatura ambiente no momento da adminstração, devendo o mesmo ser retirado de refrigeração com no mínimo 30 minutos de antecedência.

A administração deve ser realizada por profissional de saúde. Porém, para pacientes que recebem dose estável de Acetato de Lanreotida, o medicamento pode ser administrado pelo próprio paciente ou pelo responsável pelo paciente, após treinamento adequado com um profissional de saúde. Em caso de autoaplicação, a injeção deve ser realizada na região superior externa das coxas.

A decisão de administração pelo paciente ou pessoa treinada deve ser tomada por um profissional de saúde habilitado.

Independente da região de injeção, a pele não deve ser dobrada, devendo ser mantida esticada, e a agulha deve ser inserida rapidamente por todo o seu comprimento, perpendicularmente à pele.

O sítio de aplicação deve ser alternado entre os lados direito e esquerdo, conforme figura abaixo.

Observação: Alterne o local de injeção entre os lados direito e esquerdo a cada aplicação do Acetato de Lanreotida.

Acetato de Lanreotida é apresentado em três dosagens, 60 mg, 90 mg e 120 mg.

A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.

A dose inicial recomendada é de 60 mg a 120 mg, administrada a cada 28 dias.

A dose recomendada de Acetato de Lanreotida é de uma injeção de 120 mg administrada a cada 28 dias.

O tratamento deve ser ajustado de acordo com a resposta individual do paciente. A dose deve ser individualizada de acordo com a resposta clínica, avaliada através do monitoramento dos níveis plasmáticos de GH e IGF-1 e dos sintomas clínicos.

Pacientes acromegálicos bem controlados com análogos de somatostina podem ser tratados com Acetato de Lanreotida 120 mg a cada 42 ou 56 dias.

No caso de resposta inadequada ou insuficiente, definida pela presença de sintomas clínicos ( flush e fezes amolecidas), a dose deve ser ajustada para 120 mg a cada 28 dias.

No caso de resposta adequada, definida pela ausência de sintomas clínicos ( flush e fezes amolecidas), a dose pode ser ajustada.

O tratamento com Acetato de Lanreotida deve ser realizado pelo tempo que for necessário, ou seja, a ser definido pelo médico conforme acompanhamento periódico do paciente, para controle tumoral.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal/hepática, devido à ampla janela terapêutica do Acetato de Lanreotida, conforme descrito no item Características Farmacológicas.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, devido à ampla janela terapêutica do Acetato de Lanreotida.

Acetato de Lanreotida não é recomendado para uso por pacientes pediátricos devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

As reações adversas e os eventos adversos são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando os seguintes parâmetros:

Parâmetros

Frequência

Muito comum

> 1/10 (> 10%)

Comum (frequente)

> 1/100, < 1/10 (> 1% e <10%)

Incomum (infrequente)

> 1/1000, < 1/100 (> 0,1% e <1%)

Rara

> 1/10.000, < 1/1000 (> 0,01% e < 0,1%)

Muito rara

< 1/10.000 (> 0,001%)

Os eventos adversos relacionados a Acetato de Lanreotida mais comuns são distúrbios do sistema gastrointestinal (os mais comumente descritos são diarreia e dor abdominal, geralmente leve a moderada e transitória), colelitíase (frequentemente assintomática) e reações no sítio de injeção (dor, nódulos e endurecimento).

O perfil de eventos adversos é semelhante para todas as indicações.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Estadual ou Municipal.

Os efeitos farmacológicos do Acetato de Lanreotida no sistema gastrointestinal podem causar redução da absorção intestinal de fármacos administrados concomitantemente, incluindo ciclosporina .

A administração concomitante de ciclosporina e Acetato de Lanreotida pode causar decréscimo da biodisponibilidade relativa da ciclosporina, e, portanto, pode ser necessário o ajuste de dose da ciclosporina, a fim de se manter níveis terapêuticos do fármaco.

A interação com fármacos de alta afinidade por proteínas séricas é pouco provável, devido à afinidade moderada do Acetato de Lanreotida por proteínas séricas.

Foram publicados dados limitados indicando que a administração concomitante de análogos de somatostatina e bromocriptina pode causar aumento da disponibilidade de bromocriptina.

A administração concomitante de fármacos indutores de bradicardia (p.ex., bloqueadores beta adrenérgicos) e Acetato de Lanreotida pode causar efeito adicional na ligeira redução da frequência cardíaca associada à Acetato de Lanreotida. Sendo assim, pode ser necessário ajuste de dose de tais fármacos administrados concomitantemente.

Foram publicados dados limitados indicandoque análogos de somatostatina podem reduzir a depuração metabólica de substâncias metabolizadas pelas enzimas do complexo Citocromo P450, fato que pode estar relacionado à supressão do hormônio de crescimento. Como este efeito do Acetato de Lanreotida não pode ser excluído, outros fármacos de baixo índice terapêutico metabolizados principalmente pela CYP3A4 (p.ex., quinidina , terfenadina) devem ser utilizados com cuidado.

Acetato de Lanreotida pode reduzir a motilidade da vesícula biliar e levar à formação de cálculo biliar. Sendo assim, os pacientes devem ser monitorados periodicamente.

Estudos farmacológicos em animais e humanos mostraram que Acetato de Lanreotida, assim como a somatostatina e outros análogos desta, inibe a secreção de insulina e glucagon . Sendo assim, pacientes tratados com Acetato de Lanreotida podem apresentar hipoglicemia ou hiperglicemia. A glicemia deve ser monitorada quando o tratamento com Acetato de Lanreotida é iniciado e no caso de alteração de posologia, qualquer tratamento antidiabético deve ser ajustado conforme a necessidade.

Ligeiros decréscimos da função tireoidiana foram observados durante o tratamento com Acetato de Lanreotida em pacientes acromegálicos, apesar de casos de hipotireoidismo clínico serem raros. Testes para avaliação da função tireoidiana são recomendados de acordo com o escrutínio médico.

Em pacientes sem problemas cardíacos subjacentes, Acetato de Lanreotida pode causar diminuição da frequência cardíaca, sem necessariamente ultrapassar o limite de bradicardia. Em pacientes com doenças cardíacas prévias ao tratamento com Acetato de Lanreotida, a bradicardia sinusal pode ocorrer. Recomenda-se cuidado ao iniciar tratamento com Acetato de Lanreotida em pacientes com bradicardia.

Enquanto o efeito sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas não foi estabelecido para Acetato de Lanreotida, vertigem foi relatada para Somatuline PR. Caso o paciente apresente qualquer suspeita, não é recomendado que dirija ou utilize máquinas.

Categoria de risco na gravidez C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos realizados em animais não mostraram evidência de efeitos teratogênicos associados à Acetato de Lanreotida durante a organogênese. Redução da fertilidade foi observada em ratos fêmea devido à inibição da secreção de GH em doses terapêuticas humanas.

Os dados sobre um número limitado de exposições à Acetato de Lanreotida durante a gravidez não indicam que Acetato de Lanreotida tenha causado qualquer reação adversa à gravidez ou à saúde do feto ou neonato. Até a presente data, nenhum outro dado epidemiologicamente relevante está disponível.

Como estudos animais não são sempre preditivos da resposta humana, Acetato de Lanreotida somente deve ser administrada em gestantes se estritamente necessário.

Não se sabe se Acetato de Lanreotida é excretada no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano, é necessário cuidado caso Acetato de Lanreotida seja administrada durante a lactação.

Em estudos de bioensaio carcinogênico conduzidos em ratos e camundongos, não foram observadas alterações neoplásicas em doses terapêuticas humanas. Foi observado aumento da incidência de tumores subcutâneos no sítio de aplicação, provavelmente devido à alta frequência de aplicação em animais (diariamente) comparada à aplicação mensal em humanos, e, portanto, não é considerado fato clinicamente relevante.

A Acetato de Lanreotida não mostrou potencial genotóxico em baterias padronizadas de testes realizadas in vitro e in vivo .

Acromegalia é uma doença crônica rara (incidência anual de 3-4 casos/milhão, com prevalência de 40-90 casos/milhão), causada por secreção excessiva de Hormônio de Crescimento (GH) por tumor principalmente da hipófise ^{1, 2, 3} . Níveis plasmáticos elevados de GH causam os sintomas e a patologia da doença, seja diretamente através das ações em tecidos alvo, ou indiretamente através do estímulo à secreção excessiva de Fator de Crescimento similar à Insulina do tipo I (IGF-1), principalmente pelo fígado .

O tratamento de escolha é a cirurgia. Porém, a doença permanece ativa em mais de 50% dos pacientes ³ , fato determinado pela elevação dos níveis sistêmicos de GH, IGF-1, a persistência de sintomas clínicos ⁴ e aumento da morbidade e mortalidade ^5,6 . Os análogos da somatostatina reduzem a secreção de GH e IGF-1 em 50 a 70% dos pacientes ^7,8,9,10 . Além disso, eles são capazes de aliviar muitos sintomas da doença, melhorar complicações de comorbidades relacionadas ^{11, 12, 13, 14, 15, 16} e podem reduzir ou estabilizar o tamanho do tumor em um grupo de pacientes ^{8, 17} .

Os principais eventos adversos associados aos análogos de somatostatina são distúrbios gastrointestinais, incluindo cólica abdominal, diarreia e aumento da incidência de cálculos na vesícula biliar. Acetato de Lanreotida (solução supersaturada de acetato de Acetato de Lanreotida) foi desenvolvido para tratamento a longo prazo de pacientes acromegálicos com resposta inadequada à cirurgia e/ou radioterapia, ou para os pacientes para os quais cirurgia e/ou radioterapia não consistem em opção de tratamento.

Estudos clínicos prospectivos recentes confirmaram o valor do tratamento de primeira linha com Acetato de Lanreotida em pacientes acromegálicos ^{18, 19, 20} .

A possibilidade de utilizar análogos de somatostatina para tratamento de pacientes não tratados previamente com cirurgia e/ou radioterapia é adicionalmente suportada pela literatura ^{21, 22} , e por consensos de especialistas ^{23, 24} , que recomendam o uso de análogos de somatostatina como terapia de primeira linha em pacientes acromegálicos selecionados, isto é, sem risco de prejuízo visual pelo tumor (caso de macroadenomas que não afetam o quiasma óptico), pacientes que não são indicados para cirurgia (comorbidades pulmonares ou cardíacas graves, elevado risco cirúrgico ou anestésico), pacientes que recusam cirurgia, pacientes com tumor cujo controle por cirurgia seja improvável (invasão lateral do seio cavernoso), e pacientes que requerem preservação da função hipofisária (especialmente fertilidade).

Tumores neuroendócrinos são neoplasias raras, de comportamento amplamente variável e que podem apresentar crescimento lento, com incidência anual estimada em 1-3 casos/100.000 ²⁵ . Tais tumores são originados de células neuroendócrinas, são usualmente localizados no trato gastrointestinal (90%) e pâncreas, mas também podem ser encontrados nos brônquios pulmonares.

Estes tumores podem ser endocrinologicamente inertes ou secretar uma variedade de hormônios que podem resultar em sintomas conhecidos como síndrome carcinoide. A liberação de substâncias vasoativas como serotonina , 5-HT e histamina na corrente sanguínea é considerada a causa de diarreia, flush , broncoconstrição, e eventualmente doença cardíaca valvar, associada à síndrome.

Cerca de 80 a 90% destas neoplasias malignas expressam receptores de somatostatina na superfície celular, aos quais Acetato de Lanreotida se liga com elevada afinidade. Acetato de Lanreotida inibe as vias intracelulares de transmissão de sinal mediada por receptores de somatostatina, causando a redução dos níveis de hormônio circulantes e da secreção de aminas biogênicas, fatores que podem melhorar os sintomas associados ao tumor e estabilizar o crescimento do tumor ²⁶ . O tratamento com Acetato de Lanreotida reduz os sintomas ( flush e diarreia), marcadores bioquímicos (5-HIAA e Cromogranina A), associados aos tumores neuroendócrinos / carcinoides ²⁶ .

Adicionalmente ao perfil favorável de Acetato de Lanreotida no controle dos sintomas dos tumores neuroendócrinos / carcinoides, Acetato de Lanreotida demonstrou atividade anti-proliferativa em pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) metastáticos, sendo associado com o aumento da sobrevida livre de progressão (PFS), de forma significativa ²⁷ .

Referências bibliográficas

1. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary 1999;2:29-4.
2. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355: 2558-73.
3. Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current treatment guidelines for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 (8):2646-52.
4. Eastman RC, Gorden P, Glatstein E, Roth J. Radiation therapy of acromegaly. Endocrinol Metab Clin N Amer 1992; 21: 693-712.
5. Bengtsson BA, Edén S, Ernest I, Odén A, Sjogren B. Epidemiology and long term survival in acromegaly. Acta Med Scand 1988; 223 (4): 327-335.
6. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ and Ibbertson HK. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clin Endocrinology 1994; 41: 95-102.
7. Caron P, Beckers A., Cullen D. et al. Efficacy of the New Long-Acting Formulation of Lanreotide (Lanreotide Autogel) in the Management of Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab, January 2002, 87(1):99-104.
8. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, et al: Octreotide treatment of acromegaly. A randomized, multicenter study. Ann Intern Med 1992; 117: 711-718.
9. Lancranjan I, Atkinson AB, Group TSL. Results of a European Multicentre study with Sandostatin LAR in acromegalic patients. Pituitary 1999; 1: 105-14.
10. Chanson P, Leselbaum A, Blumberg J, Schaison G. Efficacy and tolerability of the long-acting somatostatin analog lanreotide in acromegaly. A 12-month multicenter study of 58 acromegalic patients. Pituitary 2000; 2 (4): 269-76.
11. Clayton RN: Cardiovascular function in acromegaly. Endocr Rev. 2003; 24: 272–277 12.
12. Colao A, Marzullo P, Spiezia S, et al: Effect of two years of growth hormone and insulin-like growth factor-I suppression on prostate disease in acromegalic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (10): 3754-3761.
13. Colao A, Marzullo P, Lombardi G, et al: Effect of a six-month treatment with lanreotide on cardiovascular risk factors and arterial intima-media thickness in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol. 2002; 146 (3): 303-309.
14. Koop BL, Harris AG, Ezzat S: Effect of octreotide on glucose tolerance in acromegaly. Eur J Endocrinol. 1994; 130:581-586.
15. Ip MS, Tan KC, Peh WC, et al: Effect of Sandostatin LAR on sleep apnoea in acromegaly: correlation with computerized tomographic cephalometry and hormonal activity. Clin Endocrinol. 2001; 55: 477-48.
16. Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al: Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I, and tumor size. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (10): 4554-4563.
17. Lombardi G, Colao A, Marzullo P, et al: Improvement of left ventricular hypertrophy and arrhythmias after lanreotide-induced GH and IGF-I decrease in acromegaly. A prospective multi-center study. J Endocrinol Invest. 2002; 25: 971-976.
18. Lombardi G, et al. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (Lanreotide Autogel) in somatostatin analogue-naive patients with Acromegaly. J. Endocrinol 2009; 32: 202-209.
19. Colao A, et al. Significant tumour shrinkage after 12 months of Lanreotide Autogel-120 mg treatment given first-line in acromegaly. Clinical Endocrinology; doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03503.
20. Maiza JC, et al. Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa. Clinical Endocrinology 2007; 67, 282-289.
21. Merza Z. Modern treatment of acromegaly. Postgrad Med J 2003;79:189 194.
22. Freda PU. Somatostatin Analogs in Acromegaly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87(7):3013-3018.
23. Chanson P, et al. French consensus on the management of acromegaly. Ann Endocrinol (Paris) (2009) doi:10.1016/j.ando.2008.12.011.
24. Melmed S, et al. Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):0000-0000.
25. Ramage J.K., Davies A.H.G., Ardill J. et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54; iv1-iv16.
26. Ruszniewski P, Ish-Shalom S, Wymenga M, O’Toole D, Arnold R, Tomassetti P, Bax N, Caplin M, Eriksson B, Glaser B, Ducreux M, Lombard-Bohas C, de Herder WW, Delle Fave G, Reed N, Seitz JF, Van Cutsem E, Grossman A, Rougier P, Schmidt W, Wiedenmann B. Rapid and Sustained Relief from the Symptoms of Carcinoid Syndrome: Results from an Open 6-Month Study of the 28-Day Prolonged-Release Formulation of Lanreotide. Neuroendocrinology 2004;80:244-251.
27. Caplin ME, Pavel M, Cwikta JB. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumours. NEJM. 2014. 371: 224-33.
28. De Moura, P.; Vidal, F. “Transdução de sinais: uma revisão sobre proteína G”. Scientia Medica 2011, 21, 31.
29. Nikou GC, Lygidakis NJ, Toubanakis C, Pavlatos S, Tseleni-Balafouta S, Giannatou E, Mallas E, Safioleas M (2005). "Current diagnosis and treatment of gastrointestinal carcinoids in a series of 101 patients: the significance of serum chromogranin-A, somatostatin receptor scintigraphy and somatostatin analogues". Hepato-Gastroenterology. 52 (63): 731–41.
30. Strosberg J, Kvols L. “Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors”. World J Gastroenterol 2010; 16(24): 2963-2970.

Grupo farmacoterapêutico: Anti-hormônio de crescimento.

Código ATC: H01C B03.

Acetato de Lanreotida é um octapeptídeo análogo da somatostatina endógena. Como a somatostatina, Acetato de Lanreotida inibe diversas funções endócrinas, neuroendócrinas, exócrinas e parácrinas. Acetato de Lanreotida apresenta elevada afinidade pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 2, e 5, e afinidade reduzida pelos receptores de somatostatina humana (SSTR) 1, 3 e 4. A atividade nos receptores de somatostatina humana 2 e 5 consiste no mecanismo primário de inibição de GH conhecido.

Em adição, a seletividade pela inibição da secreção de GH, comparada à inibição da secreção de insulina, torna Acetato de Lanreotida adequada para o tratamento da acromegalia. Ao mesmo tempo, sua elevada especificidade e afinidade aos receptores SSTR torna Acetato de Lanreotida autogel valioso recurso terapêutico em doenças neoplásicas que apresentam expressão e são mediadas por tais receptores, tais como os tumores neuroendócrinos / carcinoides.

Através da inibição de síntese de hormônio tireoestimulante ( TSH ), Acetato de Lanreotida também normaliza a função tireoidiana em pacientes com adenomas secretores de TSH.

A ação inibitória da Acetato de Lanreotida na secreção exócrina intestinal, hormônios digestivos e mecanismos de proliferação celular é particularmente interessante para a sua aplicação no tratamento de sintomas de tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal, especialmente os carcinoides.

Acetato de Lanreotida, assim como a somatostatina, apresenta ação antissecretória exócrina geral. Esta ação se deve à inibição da via metabólica intracelular do AMP cíclico mediada pela proteína G ²⁸ através da ação dos receptores celulares para somatostatina. Deste modo inibe a secreção de serotonina em tumores neuroendócrinos funcionantes, e por consequência reduz os níveis urinários do metabólito da serotonina 5-HIAAA (ácido 5- hidroxiindolacetico) na maioria dos pacientes com GEP-NET, e também reduz os níveis plasmáticos de cromogranina A (um peptídeo precursor de diversos hormonônios e de outras secreções encontradas em tumores neuroendócrinos entre outros ²⁹ ). Inibe também a secreção basal de motilina, peptídeo gástrico inibitório e polipeptídeo pancreático, porém não apresenta efeito significativo sob a secreção de secretina no período de jejum ou da gastrina.

Acetato de Lanreotida inibe o aumento do fluxo sanguíneo na artéria mesentérica e no sistema porta, induzido pela ingestão de alimentos. Também reduz significativamente a secreção jejunal de água, sódio, potássio e cloro, estimulada pela prostaglandina E1. Acetato de Lanreotida também reduz níveis de prolactina em pacientes acromegálicos tratados a longo prazo.

Acetato de Lanreotida, assim como a somatostatina, possui uma atividade antitumoral que é mediada através de mecanismos diretos e indiretos. Os mecanismos diretos envolvem a ativação de receptores de somatostatina em células tumorais que modulam as vias de transdução de sinalização intracelulares. Vários estudos in vitro utilizando linhas celulares transfectadas com os receptores de somatostatina indicam que todos os subtipos de receptores da somatostatina (sst1-5) podem mediar a inibição da proliferação celular, ao passo que os subtipos de receptores específicos (sst2,3) podem mediar a apoptose ³⁰ .

Estas ações parecem ser principalmente reguladas através da via de sinalização da MAP-cinase e através da ativação de fosfatases da fosfotirosina. Os mecanismos antiproliferativos indiretos incluem a inibição de fatores de crescimento mitogênicos, como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), bem como a inibição da angiogênese do tumor através da interação com os receptores de somatostatina em células endoteliais e em monócitos.

Um estudo de fase III, de 96 semanas, duração fixa, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Acetato de Lanreotida foi realizado em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos para avaliar o efeito anti-proliferativo dAcetato de Lanreotida.

Os pacientes tinham doença irressecável metastática e/ou localmente avançada com tumores bem ou moderadamente diferenciados confirmados histologicamente, localizados primariamente no pâncreas, intestino médio, intestino grosso ou de localização primária desconhecida. Os tumores eram não-funcionantes, e, portanto, os pacientes não tinham sintomas relacionados à secreção de hormônios, exceto por gastrinomas que estivessem adequadamente controlados por meio de inibidores de bomba de prótons por 4 meses ou mais.

A randomização foi estratificada por terapia prévia à entrada e à presença/ausência de progressão na linha de base, tal como avaliado por RECIST 1.0 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos), durante uma fase de triagem de 3-6 meses.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), medido como o tempo para a progressão da doença por RECIST 1.0 ou morte dentro de 96 semanas após a administração do primeiro tratamento. A análise de PFS utilizou avaliação radiológica independente, centralmente revisada, da progressão. Os desfechos secundários incluíram a segurança, a sobrevida global, a porcentagem de pacientes vivos e progressão livre nas semanas 48-96 e o efeito sobre os marcadores tumorais.

Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber Acetato de Lanreotida 120mg (n = 101) ou placebo (n = 103), a cada 28 dias.

Os grupos de pacientes foram semelhantes com relação aos dados demográficos de sexo e idade (mediana de idade de 62,7 anos, 52,5% do sexo masculino). Além disso, 96% dos pacientes eram brancos, 69% dos pacientes tiveram um tumor de Grau 1 e 30% tinham Grau 2; 50,5% dos pacientes tinham Ki 67 ≤ 2% e 29% tiveram um Ki67 entre 2 e 10% (as informações sobre Ki67 não estavam disponíveis em 20% dos pacientes); 52,5% dos pacientes tinham uma carga de tumor hepático ≤ 10%, 14,5% tinham uma carga de tumor hepático> 10 e ≤ 25% e 33% tinham uma carga de tumor hepático> 25%.

O tratamento cruzado de placebo para Acetato de Lanreotida, na fase aberta de extensão do estudo, ocorreu em 45,6% (47/103) dos pacientes.

O tratamento mensal com Acetato de Lanreotida demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na PFS, resultando em uma redução de 53% de progressão ou óbito, quando comparado com o grupo placebo (p = 0,0002). A mediana da PFS para os pacientes tratados com Acetato de Lanreotida superou 96 semanas, enquanto a mediana da PFS do grupo placebo foi de 72 semanas, como se mostra a Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia no estudo de fase III:

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de Progressão da sobrevida:

Com base nas curvas de Kaplan-Meier (KM) estima-se que à epoca da última avaliação realizada, 78% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram progressão da doença ou tinham evoluido para óbito em comparação com 38% dos indivíduos tratados com Acetato de Lanreotida.

O efeito benéfico de Acetato de Lanreotida na redução do risco de progressão ou óbito foi consistente, independentemente da localização do tumor primário, da carga tumoral hepática, da quimioterapia prévia, do valor basal do Ki67, do grau do tumor ou de outras características pré-determinadas, como mostrado na Figura 2.

Figura 2. Resultado da Análise de Riscos Proporcionais das Covariáveis na PFS no modelo de Cox:

Observação: Todas as razões de risco são riscos relativos para Acetato de Lanreotida versus placebo. Os resultados para covariáveis são obtidos de modelos separados de Cox nos períodos de tratamento, progressão basal, terapia anterior à entrada no estudo e o tempo desde o diagnóstico.

Os parâmetros farmacocinéticos intrínsecos da Acetato de Lanreotida, após administração intravenosa em voluntários sadios, indicam limitada distribuição intravascular, com volume de distribuição no estado estacionário de 16,1 L. A depuração total determinada foi de 23,7 L/h, a meia-vida terminal de 1,14 horas e o tempo médio de permanência no organismo de 0,68 horas.

Em estudos para avaliação da excreção, menos de 5% da Acetato de Lanreotida administrada foi excretada na urina, e menos de 0,5% foi recuperada inalterada nas fezes, indicando alguma excreção biliar.

Após administração subcutânea profunda de Acetato de Lanreotida 60 mg, 90 mg e 120 mg em voluntários saudáveis, as concentrações de Acetato de Lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 4,25 / 8,39 / 6,79 ng/mL, respectivamente. Tais valores de C _máx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 8 / 12 / 7 horas (valores médios). A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de Acetato de Lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, com meia-vida de eliminação terminal de 23,3 / 27,4 / 30,1 dias, respectivamente. Quatro semanas após a administração de Acetato de Lanreotida, os níveis séricos médios eram 0,9 / 1,11 / 1,69 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta determinada foi 73,4 / 69,0 / 78,4%.

Após a administração subcutânea profunda de Acetato de Lanreotida 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos, as concentrações de Acetato de Lanreotida atingiram concentrações séricas máximas médias de 1,6 / 3,5 / 3,1 ng/mL, respectivamente. Tais valores de C _máx foram atingidos durante o primeiro dia após a administração, em 6 / 6 / 24 horas. A partir do pico de concentrações séricas máximas, as concentrações séricas de Acetato de Lanreotida diminuíram de acordo com cinética de primeira ordem, e quatro semanas após administração de Acetato de Lanreotida, os níveis séricos médios eram 0,7 / 1,0 / 1,4 ng/mL, respectivamente.

As concentrações séricas de estado estacionário foram alcançadas, em média, após 4 injeções, administradas a cada 4 semanas. Após administrações repetidas da mesma posologia a cada 4 semanas, os valores médios de C _máx no estado estacionário determinados foram 3,8 / 5,7 / 7,7 ng/mL, para Acetato de Lanreotida autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg, respectivamente, sendo as médias de valores de C _mín obtidos de 1,8 / 2,5 / 3,8 ng/mL. O índice de variação pico-vale foi moderado, variando de 81 a 108%.

Foram observados perfis de liberação farmacocinética linear após administração subcutânea profunda de Acetato de Lanreotida 60 mg, 90 mg e 120 mg em pacientes acromegálicos.

Em uma análise farmacocinética populacional em 290 pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) que receberam Acetato de Lanreotida 120 mg, a liberação inicial rápida foi vista com valores médios de C _máx de 7,49 ± 7,58 ng / mL alcançado no primeiro dia após uma única injeção. As concentrações no estado estacionário foram alcançadas após 4 a 5 injeções de Acetato de Lanreotida 120 mg a cada 28 dias e foram sustentados até a última avaliação (até 96 semanas após a primeira injeção). No estado estacionário os valores médios de C _máx foi de 13,9 ± 7,44 ng / mL e os níveis séricos médios foram 6,56 ± 1,99 ng / mL. A meia-vida terminal média aparente foi de 49,8 ± 28,0 dias.

Pacientes com insuficiência renal grave mostram decréscimo de 50% da depuração sérica total de Acetato de Lanreotida, com consequente aumento da meia-vida e área sobre a curva (AUC). Em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave foi observada redução na depuração de cerca de 30%. O volume de distribuição e o tempo médio de permanência no organismo aumentaram em pacientes com todos os níveis de insuficiência hepática.

Nenhum efeito na depuração da Acetato de Lanreotida foi observado em uma análise farmacocinética populacional dos pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP NET), incluindo 165 com insuficiência renal leve a moderada (106 e 59, respectivamente) tratados com Acetato de Lanreotida. Pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) com insuficiência renal grave não foram estudados.

Nenhum paciente com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET) com insuficiência hepática (pelo escore de Child-Pugh ) foi avaliado.

Não é necessário alterar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal ou hepática, já que é esperado que a concentração sérica de Acetato de Lanreotida nessas populações esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada, com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos sadios.

Pacientes idosos mostram aumento na meia-vida e tempo médio de permanência no organismo, quando comparados com indivíduos jovens e sadios. Porém não é necessário alterar a dose inicial em pacientes idosos, já que é esperado que a concentração sérica de Acetato de Lanreotida nessa população esteja dentro dos limites de concentração sérica tolerada com o mesmo perfil de segurança apresentado pelos indivíduos jovens e sadios.

Numa análise farmacocinética populacional de pacientes com Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NET), incluindo 122 com idades de 65 a 85 anos, nenhum efeito da idade na depuração e no volume de distribuição de Acetato de Lanreotida foi observado.