AlteplaseBula do Princípio Ativo

Alteplase - Para que serve?

Alteplase: Contraindicação de uso

Alteplase não está indicado para a terapêutica de acidente vascular cerebral em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos. Para adultos acima de 80 anos, vide item Quais cuidados devo ter ao usar o Alteplase? .

Alteplase: Posologia e como usar

A solução reconstituída deve ser administrada intravenosamente e é de uso imediato.

Dissolver o conteúdo de um frasco de Alteplase liofilizado (10 mg ou 20 mg ou 50 mg) com água para injetáveis esterilizada (10 mL ou 20 mL ou 50 mL, respectivamente) em condições assépticas, para obter uma concentração final de 1 mg de alteplase por mL, utilizando a cânula de transferência que está incluída na embalagem de Alteplase 20 mg/20 mL e 50 mg/50 mL, ou uma seringa estéril para Alteplase 10 mg/10 mL. Vide ao final desta bula instruções detalhadas para a reconstituição de Alteplase.

Alteplase liofilizado

1 mg de alteplase/1mL

A solução reconstituída de 1 mg/mL pode ser posteriormente diluída com solução estéril de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para injeção até uma concentração mínima de 0,2 mg/mL, já que a ocorrência de turbidez da solução reconstituída não pode ser evitada.

Não se recomenda a diluição da solução reconstituída de 1 mg/mL com água para injeção esterilizada ou, em geral, o uso de soluções de carboidratos para infusão, como por exemplo, soro glicosado, devido ao aumento de formação de turbidez da solução reconstituída.

Alteplase não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos, nem no mesmo frasco de infusão, nem no mesmo acesso venoso (nem mesmo com heparina).

Antes de administrar Alteplase, avaliar as contraindicações descritas na bula. Nos casos de acidente vascular cerebral isquêmico agudo, deve-se observar ainda as contraindicações complementares também descritas na bula.

A fim de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, é recomendável que o nome comercial e o número do lote do produto administrado sejam claramente registrados no prontuário do paciente.

Descarte a solução não utilizada.

*Se uma cânula de transferência estiver inclusa no kit. A reconstituição pode também ser feita com uma seringa e uma agulha.

100 mg em 90 min.

1-2 minutos

Retirar 15 mL (15 mg) da solução de Alteplase do primeiro frasco de 50 mg, utilizando seringa estéril. Iniciar a administração por via intravenosa durante 1 a 2 minutos. Reservar os 35 mL (35 mg) restantes para utilização posterior

30 minutos

50 mg

Utilizar o segundo frasco. Infundir por via intravenosa os 50 mL (50 mg) do segundo frasco durante 30 minutos

60 minutos

35 mg

Retornar ao primeiro frasco. Infundir por via intravenosa os 35 mL (35 mg) restantes do primeiro frasco durante 60 minutos

15 mg + 0,75 mg/kg + 0,50 mg/kg (até 100 mg em 90 min).

1-2 minutos

Retirar 15 mL (15 mg) da solução de Alteplase, utilizando seringa estéril. Iniciar a administração por via intravenosa durante 1 a 2 minutos

30 minutos

Infundir por via intravenosa durante 30 minutos

60 minutos

Infundir por via intravenosa durante 60 minutos

1-2 minutos

10 mg

Retirar 10 mL (10 mg) da solução de Alteplase do primeiro frasco de 50 mg, utilizando seringa estéril. Iniciar a administração por via intravenosa durante 1 a 2 minutos

60 minutos

50 mg

Infundir por via intravenosa os 50 mL (50 mg) do segundo frasco durante 60 minutos

120 minutos

40 mg

Infundir por via intravenosa os 40 mL (40 mg) do primeiro frasco durante 120 minutos

**Para instruções de administração para pacientes com peso corpóreo <65 kg, vide item Como usar o Alteplase? .

1-2 minutos

10 mg

Retirar 10 mL (10 mg) da solução de Alteplase do primeiro frasco de 50 mg, utilizando seringa estéril. Iniciar a administração por via intravenosa durante 1 a 2 minutos

120 minutos

90 mg

Infundir por via intravenosa os 90 mL (90 mg) restantes durante 120 minutos

**Para instruções de administração para pacientes com peso corpóreo <65 kg, vide item Como usar o Alteplase? .

0,9 mg/kg.

Dose máxima de 90 mg.

1-2 minutos

10% da dose total

Retirar 10% da dose total de Alteplase, utilizando seringa estéril. Iniciar a administração por via intravenosa durante 1 a 2 minutos

60 minutos

90% da dose total

Infundir por via intravenosa os 90% restantes da dose total durante 60 minutos

Vide orientações e tabela de dose no item Como usar o Alteplase? .

Existirá a possibilidade de arritmias. A arritmia de reperfusão pode levar à parada cardíaca, ser fatal e pode requerer tratamento antiarrítmico convencional

Posologia do Alteplase

Deve-se administrar Alteplase, o mais precocemente possível, após o início dos sintomas.

Administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de dose de 50 mg em infusão intravenosa durante os primeiros 30 minutos, seguida de infusão intravenosa de 35 mg durante os 60 minutos seguintes, até a dose máxima de 100 mg.

A dose total deve ser ajustada pelo peso. Administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de infusão de 0,75 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 50 mg) durante os 30 primeiros minutos, seguida por uma infusão intravenosa de 0,5 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 35 mg) durante os 60 minutos seguintes.

Em pacientes com peso ≥ 65 kg, deve-se administrar uma dose de 10 mg em bolo intravenoso. Imediatamente a seguir, administrar a dose de 50 mg por infusão intravenosa durante a primeira hora, seguida por uma infusão intravenosa de 40 mg pelas próximas 2 horas, até a dose máxima de 100 mg.

Em pacientes com peso < 65 kg, deve-se administrar uma dose de 10 mg em bolo intravenoso. Imediatamente a seguir, administrar uma infusão intravenosa até dose máxima total de 1,5 mg/kg

Está recomendada de acordo com os consensos internacionais de manuseio de pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.

Quando possível, o diagnóstico deve ser confirmado por meio de testes objetivos, tais como angiografia pulmonar ou procedimentos não invasivos, como cintilografia pulmonar. Em pacientes com peso ≥ 65 kg, deve-se administrar uma dose total de 100 mg em 2 horas.

90 mg como infusão intravenosa durante 2 horas até a dose total de 100 mg.

Uma infusão intravenosa até a dose máxima total de 1,5 mg/kg.

Após tratamento com Alteplase, o tratamento com heparina deve ser iniciado (ou retomado) quando os valores de TTPa forem menores que o dobro do valor máximo do limite normal. A infusão deve ser ajustada para manter a TTPa entre 50-70 segundos (1,5 a 2,5 vezes do valor de referência).

A dose total recomendada é de 0,9 mg/kg de peso corpóreo (máximo de 90 mg) começando com 10% da dose total como bolo inicial intravenoso, imediatamente seguida pelo restante da dose total infundida por via intravenosa durante 60 minutos. O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível em até 4,5 horas após o início dos sintomas de AVC e após exclusão de hemorragia intracraniana por técnicas apropriadas de imagem (por exemplo, tomografia computadorizada do crânio ou outro método de diagnóstico por imagem sensível à presença de hemorragia). O efeito do tratamento é tempo-dependente. Assim, o tratamento mais precoce aumenta a probabilidade de uma evolução favorável.

Tabela de dose para o tratamento do AVC isquêmico agudo

Peso (kg)

Administração por infusão (seringas de 50 mL, concentração de 1 mg/mL)

Taxa de infusão*
(mL/hora)

40

32,4

42

34,0

44

35,6

46

37,3

38,9

40,5

42,1

43,7

45,4

47,0

48,6

50,2

1,8

51,8

53,5

55,1

70

56,7

58,3

59,9

61,6

63,2

64,8

66,4

68,0

69,7

71,3

72,9

74,5

76,1

77,8

79,4

81,0

* Taxa de infusão é a mesma para ambas: primeira e segunda seringa.

A segurança e a eficácia deste regime com administração concomitante de heparina ou inibidores da agregação plaquetária, como ácido acetilsalicílico , durante as primeiras 24 horas após o início dos sintomas ainda não foram suficientemente investigadas. Por isso, deve-se evitar a administração intravenosa de heparina ou inibidores da agregação plaquetária, como ácido acetilsalicílico, nas primeiras 24 horas após o tratamento com Alteplase, devido a um risco aumentado de hemorragia. Caso seja necessário administrar heparina por via subcutânea para outras indicações (por exemplo, prevenção de trombose em vasos profundos), a dose não deve exceder 10.000 UI por dia.

Alteplase - Reações Adversas

A reação adversa mais frequente associada ao Alteplase é a hemorragia (≥ 1/100, < 1/10: maiores sangramentos, ≥ 1/10: qualquer hemorragia), produzindo queda dos níveis de hematócrito e/ou hemoglobina. Hemorragia de qualquer local ou cavidade corpórea pode ocorrer e resultar em situações de risco de vida, incapacidade permanente ou morte.

Sintomas neurológicos hemorrágicos intracranianos como sonolência, afasia, hemiparesia e convulsão podem estar associados.

Embolia gordurosa não foi observada na população dos estudos clínicos, mas foi identificada em relatos espontâneos.

O número de pacientes com embolia pulmonar maciça e acidente vascular cerebral isquêmico agudo tratados (no intervalo de tempo de 0-4,5 horas) em estudos clínicos foi muito pequeno em comparação com o número para infarto do miocárdio. Por isso, pequenas diferenças numéricas observadas em comparação com os números para infarto agudo do miocárdio foram presumivelmente atribuíveis ao pequeno tamanho da amostra. Com exceção de hemorragia intracraniana como reação adversa na indicação acidente vascular cerebral isquêmico, bem como arritmias associadas à reperfusão na indicação infarto do miocárdio, não há razões médicas para assumir que os perfis qualitativo e quantitativo das reações adversas do Alteplase para as indicações embolia pulmonar maciça e acidente vascular cerebral isquêmico agudo sejam diferentes dos perfis para a indicação infarto agudo do miocárdio.

Náuseas e vômitos também podem ocorrer como sintomas do infarto do miocárdio.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Alteplase: Superdose

Se a máxima dose recomendada for excedida, o risco de hemorragia intracraniana aumenta.

Apesar de relativa especificidade para a fibrina, pode ocorrer, em caso de superdose, uma nítida diminuição das concentrações plasmáticas de fibrinogênio e de outros componentes da coagulação sanguínea.

Na maioria dos casos de superdose, é suficiente esperar que se produza a regeneração fisiológica destes fatores após a interrupção do tratamento. Entretanto, caso ocorra uma hemorragia grave, recomenda-se a infusão de plasma fresco congelado ou de sangue fresco. Se necessário, podem ser administrados antifibrinolíticos sintéticos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alteplase: Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos específicos de interação entre Alteplase e medicamentos normalmente administrados em pacientes com infarto agudo do miocárdio.

Medicamentos que afetam a coagulação ou alteram a função plaquetária podem aumentar o risco de hemorragia antes, durante ou após o tratamento com Alteplase.

Tratamento concomitante com inibidores da ECA pode aumentar o risco de ocorrência de reação de hipersensibilidade.

Alteplase: Precauções

Alteplase deve ser utilizado por médicos com experiência terapêutica trombolítica e com o equipamento necessário para monitorar seu uso. Assim como outros trombolíticos, recomenda-se que no momento de sua administração estejam disponíveis equipamento e medicação padrão para ressuscitação em todas as circunstâncias.

Reações de hipersensibilidade imunomediadas associadas à administração de Alteplase podem ser causadas pelo princípio ativo alteplase, pela gentamicina (resíduo do processo de fabricação), qualquer um dos excipientes ou pela tampa dos frascos de vidro (pó liofilizado Alteplase e água estéril para injeção) que contém borracha natural (um derivado do látex).

Não se observou formação sustentada de anticorpos para a molécula do ativador de plasminogênio tecidual humano recombinante após o tratamento. Não há experiência sistemática com a readministração de Alteplase.

Existe também o risco de reações de hipersensibilidade mediadas através de um mecanismo não imunológico.

Angioedema representa a reação de hipersensibilidade mais comum relatada com Alteplase. Este risco pode ser aumentado no uso para a indicação de acidente vascular cerebral isquêmico agudo e/ou pelo tratamento concomitante com inibidores da ECA. Os pacientes tratados para qualquer indicação autorizada devem ser monitorados quanto ao aparecimento de angioedema durante e em até 24 horas após a infusão.

Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave (ex.: angioedema), a infusão deve ser descontinuada e prontamente deve ser iniciado o tratamento apropriado. Isto pode incluir intubação.

O problema mais comum encontrado durante o tratamento com Alteplase é hemorragia. O uso concomitante do anticoagulante heparina pode contribuir para o surgimento de hemorragia. Pode ocorrer hemorragia em locais de punções recentes, pois a fibrina é lisada durante o tratamento com Alteplase. Assim sendo, o tratamento trombolítico requer cuidadosa atenção a todos os locais de possíveis hemorragias (incluindo pontos de inserção de cateteres, punções arteriais e venosas e picadas de agulha). Durante o tratamento deve-se evitar o uso de cateteres rígidos, injeções intramusculares e movimentação desnecessária do paciente.

Caso ocorra hemorragia grave, em particular hemorragia cerebral, o tratamento fibrinolítico deve ser descontinuado e a administração concomitante de heparina deve ser interrompida imediatamente. Caso heparina tenha sido administrada nas últimas 4 horas antes do início da hemorragia deve-se considerar a administração de protamina. Aos poucos pacientes que não responderem a essas medidas preventivas, pode-se indicar o uso prudente de elementos de transfusão.

A transfusão de crioprecipitado, plasma fresco congelado e plaquetas, deve ser considerada mediante reavaliação clínica e laboratorial após cada administração. É desejável atingir um nível de 1 g/L de fibrinogênio com a infusão de crioprecipitado. Agentes antifibrinolíticos também devem ser considerados.

Não se deve administrar doses superiores a 100 mg de Alteplase no tratamento de infarto agudo do miocárdio, bem como de embolia pulmonar, nem doses superiores a 90 mg no tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico agudo, porque estão associadas com aumento de hemorragia intracraniana.

O tratamento deve ser realizado sob responsabilidade de um médico com experiência em atendimento neurológico. Para confirmar a indicação de tratamento, medidas de diagnóstico remoto podem ser consideradas apropriadas.

Hemorragia intracerebral representa o evento adverso mais importante (aproximadamente 15% dos pacientes). No entanto, isto não tem demonstrado morbidade ou mortalidade aumentada.

É necessário monitorar a pressão sanguínea durante e até 24 horas após a administração do tratamento. Se a pressão sistólica ultrapassar 180 mmHg ou a diastólica ultrapassar 105 mmHg, recomenda-se terapêutica anti-hipertensiva intravenosa.

Em pacientes que sofreram acidente vascular cerebral anterior ou que tenham diabetes não controlada, o benefício terapêutico é reduzido. A relação risco/benefício é considerada menos favorável, mas ainda é positiva nesses pacientes.

Pacientes com infarto em áreas extensas têm maior risco de resultados adversos como hemorragia grave e morte. Nesses pacientes, a relação risco/benefício deve ser cuidadosamente analisada.

Para pacientes que sofreram acidente vascular cerebral, a probabilidade de obter resultados positivos diminui com maior tempo de tratamento desde o início dos sintomas, com a idade, com a maior gravidade do acidente vascular cerebral e níveis elevados de glicose no sangue enquanto a probabilidade de grave deficiência, morte ou hemorragia intracraniana sintomática aumenta independentemente do tratamento.

A reperfusão da área isquêmica pode induzir edema cerebral na zona do infarto.

Até o momento, a experiência do uso de Alteplase em crianças é limitada.

Os dados clínicos sobre a fertilidade não estão disponíveis para Alteplase. Estudos pré-clínicos realizados com alteplase não mostraram efeito adverso sobre a fertilidade.

Existem dados limitados com o uso de Alteplase em mulheres grávidas.

Estudos pré-clínicos realizados com alteplase em doses maiores do que as doses humanas exibiram imaturidade fetal e/ou embriotoxicidade, secundária à atividade farmacológica conhecida do fármaco. O alteplase não é considerado teratogênico.

Nos casos de doenças agudas com risco à vida, deve-se avaliar a relação risco/benefício.

Não se sabe se o alteplase é excretado no leite humano.

Alteplase está classificado na categoria de risco C na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Alteplase: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Foram estudados dois regimes posológicos de Alteplase em pacientes com infarto do miocárdio. A eficácia comparativa desses dois regimes posológicos não foi avaliada.

A infusão acelerada de Alteplase foi avaliada em um estudo internacional multicêntrico (GUSTO) que randomizou 41.021 pacientes com infarto agudo do miocárdio para quatro regimes terapêuticos trombolíticos. A administração de 100 mg de Alteplase em 90 minutos, com infusão concomitante de heparina intravenosa, levou a uma menor mortalidade após 30 dias (6,3%) em comparação à administração de estreptoquinase , 1,5 milhão UI em 60 minutos, com heparina subcutânea ou intravenosa (7,3%)1 . A diminuição absoluta de 1% na mortalidade em 30 dias para Alteplase em comparação a estreptoquinase foi estatisticamente significativa (p = 0,001).

Os pacientes tratados com Alteplase tiveram melhores taxas de permeabilidade dos vasos relacionados com o infarto em 60 e 90 minutos após a trombólise do que os pacientes tratados com estreptoquinase. Não se observaram diferenças nas taxas de permeabilidade após 180 minutos ou mais.

Um grande estudo, ASSENT 2, com cerca de 17.000 pacientes, mostrou que alteplase e tenecteplase são terapeuticamente equivalentes na redução da mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos em 30 dias). O uso de tenecteplase foi associado a uma incidência significativamente mais baixa de sangramentos não intracranianos em comparação ao alteplase (26,4% em comparação a 28,9%, p = 0,0003). A redução do risco a sangramento está provavelmente relacionada com a maior especificidade do tenecteplase pela fibrina, e seu regime posológico, adaptado ao peso.

Em um estudo duplo-cego, randomizado (5.013 pacientes) que comparou Alteplase com placebo (estudo ASSET), os pacientes que receberam infusão de Alteplase dentro de 5 horas do início dos sintomas de infarto agudo do miocárdio tiveram melhor sobrevida de 30 dias que os tratados com placebo. Em 1 mês, as taxas gerais de mortalidade foram 7,2% para o grupo tratado com Alteplase e 9,8% para o grupo tratado com placebo (p = 0,001). Este benefício foi mantido por 6 meses para os pacientes tratados com Alteplase (10,4%) em comparação aos tratados com placebo (13,1%, p = 0,008).

Em um estudo clínico duplo-cego, randomizado (721 pacientes) que comparou Alteplase com placebo, pacientes que receberam infusão de Alteplase dentro de 5 horas do início dos sintomas tiveram melhor função ventricular 10-22 dias após o tratamento quando comparados com o grupo placebo, quando a fração de ejeção global foi medida por ventriculografia com contraste (50,7% em comparação a 48,5%, p = 0,01). Pacientes tratados com Alteplase tiveram uma redução de 19% no tamanho do infarto, medido pela liberação de atividade de AHBD (alfa-hidroxibutirato desidrogenase) em comparação aos pacientes tratados no grupo placebo (p = 0,001). Pacientes tratados com Alteplase tiveram significativamente menos episódios de choque cardiogênico (p = 0,02), fibrilação ventricular (p < 0,04) e pericardite (p = 0,01) comparados aos pacientes tratados com placebo. A mortalidade em 21 dias nos pacientes tratados com Alteplase foi reduzida para 3,7% em comparação a 6,3% nos pacientes tratados com placebo (p = 0,05 unilateral).

Embora estes dados não demonstrem claramente uma redução significativa da mortalidade para este estudo, indicam uma tendência, que é confirmada pelos resultados do estudo ASSET.

Em um estudo controlado com placebo (LATE) com 5.711 pacientes com IAM com início dos sintomas entre 6 e 24 horas, a infusão de 100 mg de Alteplase durante 3 horas foi comparada ao placebo. Uma redução não significativa de 14,1% (IC95% 0-28,1%, p > 0,05) na mortalidade de 30 dias foi observada com Alteplase. Em uma análise préespecificada da sobrevida em pacientes tratados dentro de 12 horas do início dos sintomas, foi observada uma redução significativa de 25,6% na mortalidade favorável a Alteplase (IC95% 6,3-45%, p = 0,023).

Em um estudo comparativo randomizado de alteplase com uroquinase, em 63 pacientes com embolia pulmonar maciça aguda angiograficamente documentada, ambos os grupos de tratamento tiveram uma redução significativa na hipertensão pulmonar induzida por embolia pulmonar. A hemodinâmica pulmonar melhorou significativamente mais rápido com Alteplase do que com uroquinase 2 .

Foram realizados diversos estudos em AVC isquêmico agudo. O estudo NINDS é o único estudo sem um limite superior de idade, isto é, que também incluiu pacientes acima dos 80 anos. Todos os demais estudos randomizados excluíram os pacientes com mais de 80 anos de idade. Trombólise em pacientes com AVC isquêmico agudo deve ser avaliada com base no risco-benefício individual.

Dois estudos controlados com placebo e duplos-cegos (NINDS t-PA Stroke Trial, Parte 1 e Parte 2) incluíram pacientes com déficit neurológico mensurável que conseguiram concluir a triagem e iniciar o tratamento do estudo dentro de 3 horas do início dos sintomas. Os pacientes foram randomizados para receber Alteplase 0,9 mg/kg (máximo de 90 mg), ou placebo. Alteplase foi administrado como bolo inicial de 10% em 1 minuto seguido por infusão contínua intravenosa do restante em 60 minutos.

O estudo inicial (NINDS – Parte 1, n = 291) avaliou a melhora neurológica em 24 horas após o início do AVC. O objetivo primário, a proporção de pacientes com melhora de 4 ou mais pontos na pontuação pelo National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ou com recuperação completa (pontuação NIHSS = 0), não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento. Uma análise secundária sugeriu melhora na evolução em 3 meses associada ao tratamento com Alteplase usando as seguintes escalas de avaliação do AVC: Índice Barthel, Escala Modificada de Rankin (mRS), Escala Glasgow de evolução e NIHSS. Um segundo estudo (NINDS – Parte 2, n = 333) avaliou a evolução clínica em 3 meses como evolução primária. Um resultado favorável foi definido como incapacidade mínima ou ausente utilizando as quatro escalas de avaliação de AVC: Índice Barthel (pontuação ≥ 95), Escala Modificada de Rankin (pontuação ≤ 1), Escala Glasgow de evolução (pontuação = 1) e NIHSS (pontuação ≤ 1). A tendência de risco de evolução favorável no grupo com Alteplase foi 1,7 (IC95%: 1,2-2,6). Em comparação ao placebo, houve um aumento absoluto de 13% no número de pacientes com incapacidade mínima ou ausente (mRS 0–1) (OR 1,7; IC95% 1,1-2,6).

Houve também um benefício consistente observado com Alteplase em outras escalas neurológicas e de incapacidade.

Análises secundárias mostraram uma melhora funcional e neurológica consistente dentro das quatro escalas de AVC, conforme indicado pelas pontuações medianas. Estes resultados são altamente coerentes com os efeitos do tratamento na evolução em 3 meses observada na Parte 1 do estudo. As incidências de mortalidade por todas as causas em 90 dias, HICS e novo AVC isquêmico após o tratamento com Alteplase em comparação ao placebo indicam um aumento significativo em HICS sintomática (segundo a definição do NINDS) após o tratamento com Alteplase dentro de 36 horas (Alteplase 6,4%; placebo 0,65%). Em pacientes tratados com Alteplase não ocorreram aumentos em comparação ao placebo nas incidências de mortalidade em 90 dias ou incapacidade grave (Alteplase 20,5%; placebo 17,3%).

Uma análise combinada de 2.775 pacientes de seis grandes estudos clínicos randomizados (NINDS partes 1 e 2, dois estudos ECASS e ATLANTIS partes A e B) avaliou a incapacidade nos pacientes tratados com Alteplase ou placebo.

Nesta análise, a tendência de um resultado favorável aos 3 meses aumentou à medida que o tempo até o tratamento com Alteplase diminuiu. Foi observada uma taxa de HICS em 5,9% dos pacientes tratados com Alteplase em comparação a 1,1% nos controles (p < 0,0001) que foi associada à idade, e não ao tempo para o tratamento. Esta análise confirma fortemente que o rápido tratamento com Alteplase está associado a melhores resultados em 3 meses. Ela também fornece evidências de que a janela terapêutica pode se estender até 4,5 horas.

Em um grande estudo observacional (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study), a segurança e eficácia de Alteplase no tratamento do AVC agudo dentro de 3 horas em um ambiente clínico rotineiro foram avaliadas e comparadas com os resultados de estudos clínicos randomizados (RCTs). Todos os pacientes deviam atender às características do resumo de características do produto Alteplase na Europa. Foram coletados os dados de tratamento e evolução de 6.483 pacientes de 285 centros em 14 países europeus. Os parâmetros primários foram hemorragia intracraniana sintomática dentro de 24 horas e mortalidade em 3 meses. A taxa de HICS encontrada no SITS-MOST foi comparável com a taxa de HICS relatada em estudos randomizados de 7,3% (IC95% 6,7-8,0) no SITSMOST comparado com 8,6% (IC95% 6,1-11,1) nos RCTs. A mortalidade foi de 11,3% (IC95% 10,5-12,1) no SITSMOST em comparação a 17% (IC95% 13,9-20,7) nos RCTs. Os resultados do SITS-MOST indicam que o uso clínico rotineiro de Alteplase dentro de 3 horas do início do AVC é tão seguro quanto o relatado em estudos clínicos randomizados.

O estudo ECASS III 3 foi um estudo clínico controlado com placebo, duplo-cego, realizado em pacientes com AVC agudo em uma janela de tempo de 3 a 4,5 horas. O estudo incluiu pacientes com déficit neurológico mensurável em conformidade com o resumo de características do produto (SmPC) europeu, exceto quanto à janela de tempo. Após a exclusão de hemorragia cerebral ou infarto maior por tomografia computadorizada, os pacientes com AVC isquêmico agudo foram randomizados de forma duplo-cega em uma proporção 1:1 para alteplase por via intravenosa (0,9 mg/kg de peso corpóreo) ou placebo. O parâmetro primário foi incapacidade aos 90 dias, dicotomizada em evolução favorável (escala modificada de Rankin mRS 0 a 1) ou desfavorável (mRS 2 a 6). O parâmetro secundário principal foi análise da evolução global de quatro pontuações neurológicas e de incapacidade combinadas. Os parâmetros de segurança incluíram mortalidade, HICS e eventos adversos sérios. Foram randomizados 821 pacientes (418 alteplase/403 placebo).

Mais pacientes obtiveram resultados favoráveis com alteplase (52,4%) do que com placebo (45,2%; odds ratio [OR] 1,34; IC95% 1,02-1,76; p = 0,038). Na análise global, ocorreu também melhora da evolução (OR 1,28; IC95% 1,00- 1,65; p = 0,048). A incidência de qualquer HIC/HICS foi maior com alteplase do que com placebo (qualquer HIC 27,0% contra 17,6%; p = 0,0012; HICS segundo definição do NINDS 7,9% contra 3,5%; p = 0,006); HICS segundo definição no ECASS III 2,4% contra 0,2%, p = 0, 008). A mortalidade foi baixa e não foi significativamente diferente entre alteplase (7,7%) e placebo (8,4%; p = 0,681). Os resultados do ECASS III mostram que o uso de Alteplase entre 3 e 4,5 horas após o início dos sintomas melhora significativamente os resultados clínicos em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico.

A segurança e eficácia de Alteplase no tratamento do AVC isquêmico iniciado em até 4,5 horas foram avaliadas em um estudo epidemiológico de AVC isquêmico (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Os dados do parâmetro primário e mortalidade de 21.566 pacientes dentro da janela de tempo de 0 a 3 horas foram comparados aos dados de 2.376 pacientes tratados entre 3 e 4,5 horas após o início do AVC isquêmico agudo (dados a partir de 2.010). A incidência de hemorragia intracerebral sintomática (segundo a definição do NINDS) foi identificada como ligeiramente maior na janela de tempo entre 3 e 4,5 horas (7,4%) em comparação à janela até 3 horas (7, 1%; probabilidade ajustada IC95% 1,18 (0,99-1,41) p = 0,06). As taxas de mortalidade em 3 meses foram similares para a janela de tempo entre 3 e 4,5 horas (12, 0%) com a de 0 a 3 horas (12,3%).

Referências bibliográficas:

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Características Farmacológicas

A substância ativa de Alteplase é o alteplase, um ativador de plasminogênio tecidual humano recombinante, uma glicoproteína que ativa o plasminogênio diretamente para plasmina. Quando administrado por via intravenosa, o alteplase permanece relativamente inativo no sistema circulatório. Uma vez ligada à fibrina, a substância é ativada, induzindo a conversão de plasminogênio em plasmina que, por sua vez, promove a dissolução da fibrina do coágulo.

Devido à especificidade relativa de alteplase pela fibrina, uma dose de 100 mg promove uma modesta diminuição nos níveis de fibrinogênio circulante, para cerca de 60% em 4 horas, o que é geralmente revertido para mais de 80% após 24 horas. O plasminogênio e a alfa-2-antiplasmina diminuem para cerca de 20% e 35%, respectivamente, após 4 horas, e aumentam novamente para mais de 80% em 24 horas. Uma diminuição acentuada e prolongada no nível de fibrinogênio circulante é observada somente em alguns pacientes.

Quanto à farmacocinética, Alteplase é rapidamente eliminado da corrente sanguínea e metabolizado principalmente pelo fígado (depuração plasmática 550-680 mL/min). A meia-vida plasmática t1/2-alfa é de 4 a 5 minutos. Isto significa que, após 20 minutos, menos de 10% da dose inicial está presente no plasma. Foi determinada uma meia-vida t1/2-beta de aproximadamente 40 minutos para uma quantidade residual remanescente num compartimento profundo.

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