Sacubitril + Valsartana

Sacubitril + Valsartana é indicado para o tratamento de pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica sintomática (NYHA classe II-IV) com fração de ejeção reduzida.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A dose alvo de Sacubitril + Valsartana é 97 mg/103 mg duas vezes ao dia.

A dose inicial recomendada de Sacubitril + Valsartana é 49 mg/51 mg duas vezes ao dia. Uma dose de início de 24 mg/26 mg duas vezes ao dia é recomendada para pacientes que atualmente não estão tomando um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA), e deve ser considerada para pacientes que tenham tomado anteriormente baixas doses destes agentes.

A dose de Sacubitril + Valsartana deve ser dobrada a cada 2-4 semanas até atingir a dose alvo de 97 mg/103 mg duas vezes ao dia, conforme tolerada pelo paciente.

Devido ao risco potencial de angioedema quando usado concomitantemente com um inibidor da ECA, Sacubitril + Valsartana não deve ser iniciado em até 36 horas após a descontinuação da terapia com inibidor da ECA.

Sacubitril + Valsartana não deve ser coadministrado com um BRA devido a atividade de bloqueio do receptor de angiotensina II de Sacubitril + Valsartana.

Se os pacientes apresentarem problemas de tolerabilidade ( hipotensão sintomática, hipercalemia , disfunção renal), devese considerar o ajuste das medicações concomitantes, ou a titulação decrescente temporária de Sacubitril + Valsartana.

O tratamento não deve ser iniciado em pacientes com nível de potássio sérico >5,4 mmol/L ou com PAS <100 mmHg.

O início da dose de 24 mg/26 mg duas vezes ao dia deve ser considerado em pacientes com PAS ≥100 a 110 mmHg.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe 60-90 mL/min/1,73 m ² ). Uma dose inicial de 24 mg/26 mg duas vezes ao dia deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73 m ² ). Como existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m ² ) Sacubitril + Valsartana deve ser administrado com cuidado e a dose inicial recomendada é de 24 mg/26 mg, duas vezes ao dia.

Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal e o uso de Sacubitril + Valsartana nestes pacientes não é recomendado.

Nenhum ajuste de dose é necessário ao administrar Sacubitril + Valsartana a pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classificação A). Os estudos clínicos são limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classificação B) ou com valores de TGO/TGP superiores a duas vezes o limite superior do intervalo normal. Sacubitril + Valsartana deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e a dose inicial recomendada é de 24 mg/26 mg, duas vezes ao dia.

Sacubitril + Valsartana é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar ou colestase (Child-Pugh classificação C).

A segurança e a eficácia de Sacubitril + Valsartana em pacientes pediátricos com idade abaixo de 18 anos não foi estabelecida.

A dose deve estar de acordo com a função renal do paciente idoso.

Para uso oral. Sacubitril + Valsartana pode ser administrado com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas mais comuns reportadas durante o tratamento com Sacubitril + Valsartana são hipotensão, hipercalemia, e função renal comprometida. Angioedema foi reportado para pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana.

A segurança de Sacubitril + Valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca crônica foi avaliada no estudo pivotal de fase 3 PARADIGM-HF, que comparou pacientes tratados duas vezes ao dia com Sacubitril + Valsartana 200 mg (n=4.203) ou enalapril 10 mg (n=4.229). Pacientes randomizados para Sacubitril + Valsartana receberam tratamento por até 4,3 anos, com uma duração mediana da exposição de 24 meses; 3.271 pacientes foram tratados por mais de um ano.

No estudo PARADIGM-HF, os indivíduos foram previamente tratados com inibidores da ECA e/ou BRAs e também tiveram que completar com sucesso os períodos sequenciais de enalapril e Sacubitril + Valsartana (exposição mediana dos medicamentos de 15 e 29 dias, respectivamente) antes do estudo randomizado duplo-cego. Durante o período de internação do enalapril, 1.102 pacientes (10.5%) foram permanentemente descontinuados do estudo, 5.6% devido a uma reação adversa, mais comumente disfunção renal (1.7%), hipercalemia (1.7%) e hipotensão (1.4%). Durante o período de execução de Sacubitril + Valsartana, 10,4% dos pacientes foram permanentemente descontinuados, 5,9% devido a uma reação adversa, mais comumente disfunção renal (1,8%), hipotensão (1,7%) e hipercalemia (1,3%).

Devido às descontinuações durante o período de execução, as taxas de reações adversas apresentadas na tabela abaixo podem ser inferiores às taxas de reações adversas esperadas na prática clínica.

A descontinuação da terapia devido a uma reação adversa (RA) no período duplo-cego do estudo PARADIGM-HF ocorreu em 450 pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana (10,71%) e em 516 pacientes recebendo enalapril (12,20%). As reações mais comumente associadas com o ajuste de dose ou interrupção do tratamento foram hipotensão, hipercalemia e comprometimento renal.

As reações adversas ao medicamento são classificadas por Classe de Sistemas de Órgãos e então por frequência, com as mais frequentes primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2 - Lista das reações adversas

*Ver descrição da reação adversa selecionada.

As seguintes reações adversas foram derivadas da experiência pós-comercialização de Sacubitril + Valsartana através de relatos de
casos espontâneos e casos de literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população
de tamanho incerto, não é possível estimar de forma confiável sua frequência, o que é categorizado como não
conhecido. As reações adversas a medicamentos são listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos MedDRA.

Tabela 3 – Reações adversas de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)

Angioedema foi relatado em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana. No estudo PARADIGM-HF, angiodema foi relatado em 0,5% dos pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana, comparado com 0,2% dos pacientes tratados com enalapril. Foi observada uma alta incidência de angioedema em pacientes negros tratados com Sacubitril + Valsartana (2,4%) e enalapril (0,5%).

No estudo PARADIGM-HF, a hipercalemia e a concentração de potássio sérico >5,4 mmol/L foram relatadas em 11,6% e 19,7% em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana e 14,0% e 21,1% nos pacientes tratados com enalapril, respectivamente.

No estudo PARADIGM-HF, a hipotensão e a diminuição clinicamente relevante da pressão arterial sistólica (<90mmHg e redução do valor basal de >20mmHg) foram relatados em 17,6% e 4,76% em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana comparada a 11,9% e 2,67% nos pacientes tratados com enalapril, respectivamente.

No estudo PARADIGM-HF, insuficiência renal foi relatada em 10,1% nos pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana e 11,5% nos pacientes tratados com enalapril.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Há dados limitados disponíveis em relação à superdose em indivíduos humanos com Sacubitril + Valsartana. Em voluntários saudáveis, uma dose única de Sacubitril + Valsartana 583 mg/617 mg e doses múltiplas de 437 mg/463 mg (14 dias) foram estudadas e foram bem toleradas.

Hipotensão é o sintoma mais provável de superdose, devido aos efeitos redutores da pressão arterial de Sacubitril + Valsartana.

Tratamento sintomático deve ser fornecido.

É improvável que Sacubitril + Valsartana seja removido por hemodiálise devido à alta ligação a proteínas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Casos de hipotensão sintomática foram relatados em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana durante estudos clínicos, especialmente em pacientes ≥ 65 anos, pacientes com doença renal e pacientes com PAS baixa (< 112 mmHg). Quando iniciada a terapia ou durante a dosagem com Sacubitril + Valsartana, deve-se monitorar rotineiramente a pressão arterial. Se ocorrer hipotensão, deve-se considerar o ajuste da dose de diuréticos, o uso de medicamentos anti-hipertensivos concomitantes e o tratamento de outras causas de hipotensão (p.ex.: hipovolemia). Se a hipotensão persistir apesar de tais medidas, a dose de Sacubitril + Valsartana deve ser reduzida ou o medicamento deve ser temporariamente descontinuado. Normalmente não é necessária a descontinuação permanente da terapia. A hipotensão sintomática tem uma probabilidade maior de ocorrer se o paciente sofreu depleção de volume, p.ex.: por terapia com diurético, restrição dietética de sal, diarreia ou vômitos. A depleção de sódio e/ou volume devem ser corrigidos antes do início do tratamento com Sacubitril + Valsartana.

A avaliação de pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal. Pacientes com insuficiência renal leve e moderada têm mais riscos de desenvolver hipotensão. Os estudos clínicos em pacientes com insuficiência renal grave (TFG estimado <30mL/min/1,73 m ² ) são limitados e estes pacientes podem apresentar maior risco de hipotensão. Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal, portanto o uso de Sacubitril + Valsartana não é recomendado.

O uso de Sacubitril + Valsartana pode estar associado com função renal diminuída. O risco pode ser ainda maior quando há desidratação ou uso concomitante de anti-inflamatório não esteroidal (AINES) (vide “Interações medicamentosas”). A redução de dose deve ser considerada em pacientes que desenvolvem diminuição clinicamente significativa da função renal.

Como para qualquer medicamento que age no sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso de Sacubitril + Valsartana pode estar associado a um risco elevado de hipercalemia. No estudo PARADIGM- HF, a incidência de hipercalemia clinicamente relevante foi baixa, resultando em descontinuação do tratamento em 0,26% de pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana em comparação com 0,35% de pacientes tratados com enalapril. Medicações que são conhecidas por aumentar os níveis de potássio (p.ex.: diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio) devem ser usadas com cuidado na coadministração com Sacubitril + Valsartana. Se ocorrer hipercalemia clinicamente significativa, medidas como a redução do potássio da dieta ou ajuste da dose de medicações concomitantes devem ser consideradas. O monitoramento de potássio sérico é recomendado especialmente em pacientes com fatores de risco como insuficiência renal grave, diabetes mellitus , hipoaldosteronismo ou que estejam recebendo uma dieta rica em potássio e em pacientes idosos.

Angioedema foi relatado em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana. Se ocorrer angioedema, Sacubitril + Valsartana deve ser descontinuado imediatamente e devem ser fornecidos terapia e monitoramento adequados até que ocorra a resolução completa e sustentada dos sinais e sintomas. Sacubitril + Valsartana não deve ser administrado novamente. Em casos de angioedema confirmado onde o inchaço estava confinado à face e lábios, a condição geralmente se resolveu sem tratamento, embora anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio de sintomas.

Angioedema associado a edema de laringe pode ser fatal. Onde há envolvimento da língua, glote ou laringe, com probabilidade de causar obstrução das vias aéreas, devem ser prontamente administradas terapia adequada, p.ex.: solução subcutânea de epinefrina /adrenalina 1:1000 (0,3 mL a 0,5 mL) e/ou medidas necessárias para garantir vias aéreas patentes.

Pacientes com uma história anterior de angioedema não foram estudados. Como eles podem estar em risco mais alto de angioedema, recomenda-se cautela se Sacubitril + Valsartana for usado nestes pacientes. Sacubitril + Valsartana não deve ser usado em pacientes com uma história conhecida de angioedema relacionado à terapia anterior com inibidor da ECA ou BRA, ou em pacientes com angioedema hereditário.

Pacientes negros podem ter maior suscetibilidade para desenvolver angioedema.

Semelhante a outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, Sacubitril + Valsartana pode elevar os níveis de ureia sanguínea e creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou unilateral. É necessário cuidado no uso em pacientes com estenose da artéria renal, e é recomendado o monitoramento da função renal.

Mulheres com potencial para engravidar devem - ser avisadas sobre as consequências da exposição ao Sacubitril + Valsartana durante a gravidez. Recomenda-se a utilização de contracepção durante o tratamento com Sacubitril + Valsartana e por 1 semana após sua última dose.

Assim como para outros medicamentos que também agem diretamente no SRAA, Sacubitril + Valsartana não deve ser usado durante a gravidez. Sacubitril + Valsartana exerce seus efeitos através do antagonismo à angiotensina II. Como resultado, um risco ao feto não pode ser excluído. Houve relatos de dano ao feto em desenvolvimento (p.ex.: aborto espontâneo, oligohidrâmnio e disfunção renal do recém-nascido), quando mulheres grávidas tomaram valsartana.

Pacientes devem ser orientados a procurar seu médico e descontinuar o uso de Sacubitril + Valsartana assim que a gravidez for detectada.

Não se sabe se Sacubitril + Valsartana é excretado no leite humano. Os componentes de Sacubitril + Valsartana, sacubitril e valsartana, foram excretados no leite de ratas lactantes. Por causa do risco potencial para reações adversas ao medicamento em recém-nascidos/bebês lactentes, Sacubitril + Valsartana não é recomendado durante a amamentação. Deve ser tomada uma decisão de se abster da amamentação ou de descontinuar Sacubitril + Valsartana enquanto amamenta, levando-se em consideração a importância de Sacubitril + Valsartana para a mãe.

Não há dados disponíveis sobre o efeito de Sacubitril + Valsartana na fertilidade humana. Nenhum comprometimento da fertilidade foi demonstrado em estudos com Sacubitril + Valsartana em ratos machos e fêmeas.

Não foram realizados estudos sobre efeitos na habilidade de dirigir veículos. Ao dirigir veículos ou operar máquinas deve-se levar em consideração que pode ocorrer tonturas.

As concentrações 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg são referenciadas em algumas publicações como 50 mg, 100 mg e 200 mg, respectivamente.

PARADIGM-HF foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, com 8.442 pacientes ¹ . Comparando Sacubitril + Valsartana com enalapril, ambos administrados a pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica, classe II – IV da NYHA e fração de ejeção reduzida (fração de ejeção ventricular esquerda [FEVE] ≤ 40%, posteriormente alterada para ≤ 35%), além de outra terapia para insuficiência cardíaca ² . O desfecho primário foi o composto de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (HF) ³ .

Antes da participação no estudo, os pacientes foram bem tratados com a terapia padrão, que incluiu inibidores no estudo, os pacientes foram bem tratados com a terapia padrão, que incluiu inibidores de ECA/BRAs (> 99%), betabloqueadores (94%), antagonistas mineralocorticoides (58%) e diuréticos (83%) ⁴ . A duração mediana do acompanhamento foi de 27 meses e os pacientes foram tratados por até 4,3 anos ⁵ .

Os pacientes precisavam descontinuar sua terapia atual com inibidor da ECA ou BRA e entrar em um período de introdução (run-in) simples-cego sequencial durante o qual receberam tratamento com enalapril 10 mg duas vezes ao dia, seguido pelo tratamento com Sacubitril + Valsartana 100 mg duas vezes ao dia, aumentando para 200 mg duas vezes ao dia ² . Os pacientes foram então randomizados para o período duplo-cego do estudo para receber Sacubitril + Valsartana 200 mg ou enalapril 10 mg duas vezes ao dia [Sacubitril + Valsartana (n=4.209); enalapril (n=4.233) ] ¹ .

A idade média da população estudada foi de 64 anos e 19% tinham 75 anos ou mais. Na randomização, 70% dos pacientes eram classe II e 25% eram Classe III/IV da NYHA ⁶ . A FEVE média foi de 29% e houve 963 (11,4%) pacientes com FEVE basal de > 35% e ≤ 40%. No grupo Sacubitril + Valsartana, 76% dos pacientes permaneceram na dose alvo de 200 mg duas vezes ao dia no final do estudo (dose média diária de 375 mg). No grupo enalapril, 75% dos pacientes permaneceram na dose alvo de 10 mg duas vezes ao dia no final do estudo (dose média diária de 18,9 mg) ⁷ .

0,80, IC 95% [0,73; 0,87], p unicaudal =0,0000002) versus enalapril 8. Este efeito foi observado inicialmente e foi sustentado ao longo da duração do estudo 9. A redução absoluta do risco foi de 4,69%10. Uma redução estatisticamente significativa para morte CV e primeira hospitalização HF foi observada (morte CV, RRR 20%, RR 0,80; IC 95% [0,71, 0,89], p unicaudal= 0,00004; e hospitalização por insuficiência cardíaca RRR 21%; RR 0,79; IC 95% [0,71, 0,89], p unicaudal= 0,00004) ⁸ ; vide Tabela 1 e figura 1. Morte súbita foi responsável por 45% das mortes cardiovasculares e foi reduzida em 20% nos pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana em comparação com pacientes tratados com enalapril (RR 0,80, p= 0,0082) ¹¹ . Falência cardiaca foi responsável por 26% das mortes cardiovasculares e foi reduzida em 21% nos pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana em comparação com pacientes tratados com enalapril (RR 0,79, p= 0,0338) ¹² .

Esta redução de risco foi observada consistentemente entre subgrupos incluindo: idade, gênero, raça, geografia, classe NYHA, fração de ejeção, função renal, história de diabetes ou hipertensão, terapia anterior para insuficiência cardíaca e fibrilação atrial ¹³ .

Sacubitril + Valsartana também reduziu significativamente a mortalidade por todas as causas em 16% em comparação com enalapril (RRR 16%, RR 0,84; IC 95% [0,76 a 0,93], p unicaudal=0,0005) (Tabela 1). A redução absoluta de risco foi de 2,84% ¹⁴ .

Tabela 1 - Efeito do tratamento para o desfecho composto primário, seus componentes e mortalidade por todas as causas ⁸

* O desfecho primário foi definido como o período até o primeiro evento.
** Morte CV inclui todos os pacientes que morreram até a data de corte independentemente de hospitalização anterior.
*** Valor p unicaudal.
^♯ Conjunto completo de análise.

O Kaplan-Meier apresentado na figura abaixo (esquerda) mostra o tempo até a primeira ocorrência do desfecho composto primário de morte CV ou hospitalização por insuficiência cardíaca. O efeito do tratamento com Sacubitril + Valsartana foi evidente inicialmente e sustentado pela duração do estudo. A figura Kaplan-Meier apresentada abaixo (direita) mostra o tempo até o desfecho morte CV.

Figura 1 - Curvas Kaplan-Meier para o desfecho composto primário e o componente morte CV ^{9, 15}

Em geral, houve menos hospitalizações por todas as causas em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana em comparação com enalapril, incluindo uma redução no risco relativo de 12% para a primeira hospitalização (RR 0,88 [IC 95%: 0,82, 0,94], P<0,001), e uma redução da taxa relativa de 16% para o número total de hospitalizações (RR 0,84 [IC 95%: 0,78, 0,91], P<0,001) ^{16, 17.}

Sacubitril + Valsartana demonstrou uma pontuação de dados clínicos significativamente melhor para os domínios relacionados a sintomas de HF e limitações físicas avaliadas pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) [Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City], um questionário autoadministrado ¹⁸ . Mais pacientes melhoraram a classe funcional do NYHA do baseline até o Mês 8 com Sacubitril + Valsartana (16%) em comparação com enalapril (14%) e menos pacientes apresentaram piora na classe funcional do NYHA (10% vs 13%, respectivamente) ¹⁹ .

TITRATION foi um estudo de 12 semanas de segurança e tolerabilidade em 538 pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA classe II – IV) e disfunção sistólica (fração de ejeção ventricular esquerda ≤ 35%) virgens de terapia com inibidor da ECA ou BRA ou estavam recebendo doses variáveis de inibidores da ECA ou BRAs antes da entrada no estudo ^20,21 . Os pacientes começaram com Sacubitril + Valsartana 50 mg duas vezes ao dia, fizeram titulação crescente para 100 mg duas vezes ao dia e então para a dose alvo de 200 mg duas vezes ao dia com um regime de 3 semanas ou 6 semanas ²¹ .

Em geral, 76% dos pacientes atingiram e mantiveram a dose alvo de Sacubitril + Valsartana 200 mg duas vezes ao dia sem nenhuma interrupção da dose ou titulação decrescente ao longo de 12 semanas ²² . Mais pacientes que eram virgens de terapia anterior com inibidor da ECA ou BRA ou estavam recebendo terapia de baixa dose (equivalente a < 10 mg de enalapril/dia) conseguiram atingir e manter Sacubitril + Valsartana 200 mg quando a titulação ascendente foi feita em 6 semanas versus 3 semanas ²³ .

PARAMOUNT, um estudo randomizado, duplo-cego, em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 45%, comparando 200 mg de Sacubitril + Valsartana (n=149) com 160 mg de valsartana (n=152) duas vezes ao dia, demonstrou redução estatisticamente maior (p= 0,0050) em NT pro-BNP desde o período basal até a Semana 12 ^24,25,26 . A redução desde o período basal em NT-proBNP foi semelhante nas Semanas 12 e 36 em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana, enquanto o NT-proBNP diminuiu desde a Semana 12 a 36 em pacientes tratados com valsartana ²⁷ . Reduções significativas no tamanho atrial esquerdo, tanto do volume atrial esquerdo indexado (p=0,0069) como na dimensão atrial esquerda (p=0,0337) foram observadas na Semana 36 ²⁸ . Uma melhora estatisticamente significativa na classe NYHA foi observada na Semana 36 (p=0,0488) ²⁹ .

Estudos de segurança pré-clínicos conduzidos com Sacubitril + Valsartana incluíram a avaliação de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento; Sacubitril + Valsartana não apresentou efeitos adversos nos sistemas orgânicos vitais. A maioria dos achados observados nos estudos de toxicidade repetida foi reversível e atribuível à farmacologia do bloqueio do receptor AT1.

Estudos de carcinogenicidade conduzidos em camundongos e ratos com sacubitril e valsartana não identificaram nenhum potencial carcinogênico para Sacubitril + Valsartana. As doses de sacubitril estudadas (alta dose de 1.200 e 400 mg/kg/dia em camundongos e ratos, respectivamente) foram cerca de 29 e 19 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (DHMR) em uma base mg/m ² . As doses de valsartana estudadas (alta dose de 160 e 200 mg/kg/dia em camundongos e ratos, respectivamente) foram cerca de 4 e 10 vezes, respectivamente, a dose humana máxima
recomendada em uma base mg/m ² . Estudos de mutagenicidade e clastogenicidade conduzidos com Sacubitril + Valsartana, sacubitril e valsartana não revelaram nenhum efeito em nível genético ou cromossômico.

Sacubitril + Valsartana não apresentou nenhum efeito na fertilidade ou desenvolvimento embrionário inicial em ratos em uma dose de até 150 mg/kg/dia (≤1,0 vez e ≤0,18 vez a DHMR com base na AUC de valsartana e sacubitrilato, respectivamente).

O tratamento com Sacubitril + Valsartana durante a organogênese resultou em letalidade embriofetal elevada em ratos a doses ≥100 mg/kg/dia [≤0,72 vez a DHMR com base na AUC] e coelhos a doses ≥10 mg/kg/dia [2 vezes e 0,03 vez a DHMR com base na AUC de valsartana e sacubitrilato, respectivamente]. Sacubitril + Valsartana é teratogênico com base em uma baixa incidência de hidrocefalia fetal, associada a doses maternalmente tóxicas, que foi observada em coelhos a uma dose de Sacubitril + Valsartana ≥10 mg/kg/dia. Os efeitos embriofetais adversos de Sacubitril + Valsartana são atribuídos à atividade do antagonista do receptor de angiotensina (vide “ Quais cuidados devo ter ao usar o Sacubitril + Valsartana? - Mulheres com potencial para engravidar (e medidas contraceptivas, se aplicáveis), Gravidez, Amamentação e Fertilidade”).

Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, conduzidos com sacubitril a doses de até 750 mg/kg/dia [2,2 vezes a DHMR com base na AUC] e valsartana a doses de até 600 mg/kg/dia [0,86 vez a DHMR com base na AUC] indicam que o tratamento com Sacubitril + Valsartana durante a organogênese, gestação e lactação podem afetar o desenvolvimento e sobrevida dos filhotes.

Os efeitos de Sacubitril + Valsartana nas concentrações de beta amiloide no líquido cefalorraquidiano (LCR) e tecido cerebral foram avaliados em macacos cynomolgus jovens (2 a 4 anos) tratados com Sacubitril + Valsartana (50 mg/kg/dia) por 2 semanas. Neste estudo, Sacubitril + Valsartana apresentou um efeito farmacodinâmico no clearance (depuração) de A no LCR em macacos cynomolgus, elevando os níveis de A-beta 1-40, 1-42 e 1-38 no LCR; não houve uma elevação correspondente nos níveis de A-beta no cérebro. Elevações no A-beta 1-40 e 1-42 no LCR não foram observados em um estudo com voluntários saudáveis de 2 semanas em humanos.

Referências bibliográficas

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12. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table 14.2- 1.4 [77].
13. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Figure 11-6 [96].
14. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.1 [97].
15. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Figure 14.2- 1.2.1 [99].
16. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 3.2 [100].
17. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2-3. 5 [101].
18. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.4 [102].
19. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 3.19.post.01 [103].
20. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Section 10.1 [104].
21. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Section 9 [105].
22. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Table 14.2-2.8 [106].
23. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Table 14.2-2.1 [107].
24. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table10-1 [30].
25. [Study LCZ696B2214 report (2013)]: A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction. Table 14.2- 1.1 [73].
26. [Study LCZ696B2214 report (2013)]: A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction. Section 9.1 [76].
27. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Figure 11.1 [109].
28. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table 14.2- 4.1c ext. [110].
29. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table 14.2- 5.1a ext. [111].

Sacubitril + Valsartana exibe um mecanismo de ação inovador de um inibidor de neprilisina e do receptor da angiotensina (ARNI) inibindo simultaneamente a neprilisina (endopeptidase neutra; NEP) através do sacubitrilato, o metabólito ativo do pró-fármaco sacubitril, e bloqueando o receptor da angiotensina II tipo-1 (AT1) através da valsartana. Os benefícios cardiovasculares complementares e efeitos renais de Sacubitril + Valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca são atribuídos ao aumento dos peptídeos que são degradados pela neprilisina, como peptídeos natriuréticos (PN), pelo sacubitrilato e a inibição simultânea dos efeitos deletérios da angiotensina II pela valsartana. Os PNs exercem seus efeitos ativando receptores de guanilil ciclase acoplados à membrana, resultando em concentrações elevadas do segundo mensageiro guanosina monofosfato cíclica (cGMP), promovendo assim vasodilatação, natriurese e diurese, aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo sanguíneo renal, inibição da liberação de renina e aldosterona, redução da atividade simpática e efeitos anti-hipertróficos e antifibróticos. A ativação contínua do sistema renina-angiotensina-aldosterona resulta em vasoconstrição, retenção de sódio renal e de fluidos, ativação de crescimento e proliferação celular e subsequente remodelagem cardiovascular de má adaptação. A valsartana inibe os efeitos cardiovasculares e renais prejudiciais da angiotensina II bloqueando seletivamente o receptor AT1 e também inibe a liberação de aldosterona dependente da angiotensina II.

Os efeitos farmacodinâmicos de Sacubitril + Valsartana foram avaliados após administrações de doses únicas e múltiplas a indivíduos saudáveis e a pacientes com insuficiência cardíaca, e são consistentes com inibição da neprilisina e bloqueio do SRAA simultâneos. Em um estudo controlado de valsartana de 7 dias em pacientes com fração de ejeção (HFrEF) reduzida, a administração de Sacubitril + Valsartana resultou em uma elevação não sustentada significativa na natriurese, aumento do cGMP na urina e MR-proANP e NT-proBNP plasmáticos diminuídos em comparação com valsartana. Em um estudo de 21 dias em pacientes HFrEF, Sacubitril + Valsartana aumentou significativamente a ANP e cGMP na urina e cGMP no plasma, e diminuiu NT- proBNP, aldosterona e endotelina-1 no plasma em comparação com o período basal. Sacubitril + Valsartana também bloqueou o receptor AT1 como evidenciado pela atividade aumentada da renina plasmática e concentrações de renina plasmática. No PARADIGM-HF, Sacubitril + Valsartana diminuiu NT-proBNP no plasma e aumentou BNP no plasma e cGMP na urina em comparação com enalapril. Ao passo que BNP é um substrato da neprilisina, NT-proBNP não é, portanto, NTproBNP (mas não BNP) é um biomarcador adequado para o monitoramento de pacientes com insuficiência cardíaca tratados com Sacubitril + Valsartana.

Em um estudo clínico de QTc detalhado em indivíduos saudáveis do sexo masculino, doses únicas de 194 mg/206 mg e 583 mg/617 mg de Sacubitril + Valsartana não apresentaram efeito na repolarização cardíaca.

A neprilisina é uma das múltiplas enzimas envolvidas no clearance (depuração) de beta-amiloide (A-beta) do cérebro e líquido cefalorraquidiano (LCR). A administração de Sacubitril + Valsartana 400 mg uma vez ao dia por 2 semanas a voluntários saudáveis foi associada a uma elevação no LCR A-beta 1-38 em comparação com placebo; não houve alterações nas concentrações de LCR A-beta 1-40 e 1-42. A relevância clinica deste achado é desconhecida.

Após a administração oral, Sacubitril + Valsartana se dissocia em sacubitril e valsartana. Sacubitril é posteriormente metabolizado em LBQ657 (sacubitrilato). Sacubitril, sacubitrilato e valsartana atingem as concentrações plasmáticas máximas em 0,5 hora, 2 horas e 1,5 hora, respectivamente. Estima-se que a biodisponibilidade oral absoluta de sacubitril e valsartana seja ≥ 60% e 23%, respectivamente.

A valsartana de Sacubitril + Valsartana é mais biodisponível que a valsartana em outras formulações de comprimidos comercializadas; 26 mg, 51 mg, e 103 mg de valsartana no Sacubitril + Valsartana é equivalente a 40 mg, 80 mg, e 160 mg de valsartana nas formulações de comprimidos comercializadas, respectivamente. Considere a biodisponibilidade aumentada da valsartana em Sacubitril + Valsartana quando da substituição de outras formulações comercializadas devalsartana.

Após administrações duas vezes ao dia de Sacubitril + Valsartana, os níveis no estado de equilíbrio de sacubitril, sacubitrilato e valsartana são atingidos em 3 dias. No estado de equilíbrio, sacubitril e valsartana não se acumulam significativamente, enquanto sacubitrilato se acumula em 1,6 vezes. A administração de Sacubitril + Valsartana com alimentos não tem impacto clinicamente significativo nas exposições sistêmicas de sacubitril, sacubitrilato e valsartana. Embora haja uma diminuição na exposição de valsartana quando Sacubitril + Valsartana é administrado com alimentos, essa diminuição não é acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico. Sacubitril + Valsartana pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.

Sacubitril + Valsartana é altamente ligado às proteínas plasmáticas (94% - 97%). Com base na comparação do plasma e das exposições de LCR, sacubitrilato cruza a barreira hematoencefálica em um grau limitado (0,28%). Sacubitril + Valsartana tem um volume de distribuição aparente variando de 75 L a 103 L.

O sacubitril é prontamente convertido a sacubitrilato por esterases; sacubitrilato não é metabolizado adicionalmente em um grau significativo. A valsartana é minimamente metabolizada, já que apenas 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidroxil foi identificado noplasma em baixas concentrações (< 10%). Já que o metabolismo mediado pela enzima CYP450 de sacubitril e valsartana é mínimo, não se espera que a coadministração com medicamentos que impactam as enzimas CYP450 impacte a farmacocinética.

Após a administração oral, 52 a 68% de sacubitril (principalmente como sacubitrilato) e ~13% da valsartana e seus metabólitos são excretados na urina; 37-48% do sacubitril (principalmente como sacubitrilato) e 86% da valsartana e seus metabólitos são excretados nas fezes.

O sacubitril, sacubitrilato e a valsartana são eliminados do plasma com uma meia-vida (T1/2) de eliminação média de aproximadamente 1,43 horas, 11,48 horas e 9,90 horas, respectivamente.

A farmacocinética de sacubitril, sacubitrilato e valsartana são lineares no intervalo de dose testado (24 mg/26 mg – 194 mg/206 mg de Sacubitril + Valsartana).

As exposições ao sacubitrilato e valsartana são elevadas em indivíduos idosos em 42% e 30%, respectivamente, em comparação com indivíduos mais jovens. Entretanto, isto não está associado a efeitos clinicamente relevantes e, portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose.

Sacubitril + Valsartana não foi estudado em pacientes pediátricos.

Foi observada uma correlação entre a função renal e exposição sistêmica ao sacubitrilato, mas não à valsartana. Em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe 60-90 mL/min/1,73 m ² ) a moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73 m ² ), a AUC para sacubitrilato foi até 2 vezes mais alta. Uma AUC 2,7 vezes mais alta para sacubitrilato foi observada em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m ² ). Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] 60-90mL/min/1,73 m ² ). Uma dose inicial de 24 mg/26 mg duas vezes ao dia deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73 m ² ).

Como existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73 m ² ); Sacubitril + Valsartana deve ser administrado com cuidado, e a dose inicial recomendada é de 24 mg/26 mg, duas vezes ao dia. Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal, portanto o uso não é recomendado.

Não foi realizado nenhum estudo em pacientes sendo submetidos a diálise. Entretanto, sacubitrilato e valsartana são altamente ligados a proteínas plasmáticas e, portanto, é improvável que sejam removidos com eficácia por diálise.

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, as exposições do sacubitril aumentaram em 1,5 e 3,4 vezes, o sacubitrilato aumentou em 1,5 e 1,9 vezes e a valsartana aumentou em 1,2 vezes e 2,1 vezes, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis correspondentes. Nenhum ajuste de dose é necessário ao administrar Sacubitril + Valsartana a pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classificação A). Os estudos clínicos são limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classificação B) ou com valores de TGO/TGP superiores a duas vezes o limite superior do intervalo normal. Sacubitril + Valsartana deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e a dose inicial recomendada é de 24 mg/26 mg, duas vezes ao dia.

Sacubitril + Valsartana é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase (Child-Pugh classificação C).

A farmacocinética de Sacubitril + Valsartana (sacubitril, sacubitrilato e valsartana) é comparável entre diferentes grupos raciais e étnicos (Caucasianos, Negros, Asiáticos, Japoneses e outros).

A farmacocinética de Sacubitril + Valsartana (sacubitril, sacubitrilato e valsartana) é semelhante entre indivíduos do sexo masculino e feminino.