RomosozumabeBula do Princípio Ativo

Romosozumabe - Para que serve?

Romosozumabe é indicado para o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fratura, definido como histórico de fratura osteoporótica ou múltiplos fatores de risco para fratura; ou pacientes que falharam ou são intolerantes a outra terapia de osteoporose disponível.

Romosozumabe: Contraindicação de uso

O Romosozumabe é contraindicado em pacientes com hipocalcemia não corrigida.

O Romosozumabe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa conhecida para romosozumabe ou para qualquer componente da formulação do produto.

Romosozumabe: Posologia e como usar

Antes da administração subcutânea, deixe o Romosozumabe em temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes de injetar. Não aqueça de nenhuma outra forma.

Inspecione visualmente a solução quanto a partículas e descoloração. Não use se a solução estiver descolorida, turva ou contiver partículas.

Qualquer produto ou resíduo não utilizado deve ser descartado, de acordo com os requisitos locais.

Instruções abrangentes para a administração do Romosozumabe são fornecidas nas Instruções de uso.

São necessárias duas seringas separadas (e duas injeções subcutâneas) para administrar a dose total de 210 mg de Romosozumabe. Injete duas seringas preenchidas de 105 mg/1,17 mL, uma após a outra. A administração deve ser feita por uma pessoa adequadamente treinada em técnicas de injeção. É importante que você ou o seu cuidador não administre a injeção se não tiver recebido treinamento do médico ou profissional de saúde.

Posologia do Romosozumabe

A dose recomendada de Romosozumabe é de 210 mg, administrada de forma subcutânea. Administre o Romosozumabe uma vez por mês para 12 doses.

Os pacientes devem ser adequadamente suplementados com cálcio e vitamina D .

Se a dose de Romosozumabe for perdida, administre-a assim que puder ser reagendada. Depois disso, o Romosozumabe pode ser programado todos os meses a partir da data da última dose.

Depois de concluir o tratamento com Romosozumabe, considere a transição para outro tratamento com osteoporose.

Romosozumabe - Reações Adversas

As reações adversas descritas na tabela abaixo são baseadas em dados agrupados de 12 meses de 3695 mulheres na pós-menopausa com osteoporose e 163 homens com osteoporose tratados com Romosozumabe nos estudos clínicos Fase II e Fase III e controlados por placebo. As reações adversas nos pacientes tratados com Romosozumabe (n = 2040) em um estudo duplo cego de Fase III controlado por ativo foram semelhantes em tipos àqueles vistos nos estudos controlados por placebo. As reações adversas mais comuns (≥ 1/10) dos dados de segurança agrupados foram infecção viral do trato respiratório superior e artralgia.

Reações adversas são exibidas por classe de órgão do sistema e frequência abaixo usando a seguinte convenção:

Tabela 7 - Resumo tabulado de reações adversas

a Consulte Quais as contraindicações do Romosozumabe? e Quais cuidados devo ter ao usar o Romosozumabe? .
b Definido como cálcio sérico ajustado por albumina que estava abaixo do limite inferior do normal.
c As reações mais frequentes no local de injeção foram dor e eritema.

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe a possibilidade de imunogenicidade. A imunogenicidade do Romosozumabe foi avaliada usando um imunoensaio de triagem para a detecção de anticorpos anti-Romosozumabe ligantes. Para pacientes cujo soro foi testado como positivo no imunoensaio de triagem, um ensaio in vitro foi realizado para detectar anticorpos neutralizantes.

Em mulheres na pós-menopausa que receberam doses mensais de 210 mg de Romosozumabe, a incidência de anticorpos anti-Romosozumabe foi 18,1% (1072 de 5914) para anticorpos ligantes e 0,8% (50 de 5914) para anticorpos neutralizantes. Em todas as doses estudadas em mulheres na pós-menopausa, a incidência agrupada de anticorpos de ligação e anticorpos neutralizantes foi semelhante à dose mensal de 210 mg, respectivamente. Em homens com osteoporose que receberam uma dose mensal de 210 mg de Romosozumabe, a incidência de anticorpos anti-Romosozumabe foi consistente [17,3% (28 de 162) para anticorpos de ligação e 0,6% (1 de 162) para anticorpos neutralizantes], tendo isso sido observado em mulheres na pós-menopausa com osteoporose. Nenhum impacto sobre a eficácia e a segurança do romosuzumabe foi observado na presença de anticorpos anti-Romosozumabe.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Em caso de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.

Romosozumabe: Superdose

Não há experiência com superdosagem em estudos clínicos com o Romosozumabe.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.

Romosozumabe: Interações medicamentosas

Nenhum estudo de interação medicamentosa foi realizado com o Romosozumabe.

Romosozumabe: Precauções

Atenção: potencial risco de infarto do miocárdio, derrame e morte cardiovascular.

Romosozumabe pode aumentar o risco de infarto do miocárdio, derrame, e morte cardiovascular. Romosozumabe não deve ser iniciado em pacientes que sofreram infarto do miocárdio ou derrame no ano anterior. Considere se os benefícios superam os riscos em pacientes com outros fatores cardiovasculares de risco. Se o paciente apresentar infarto do miocárdio ou derrame durante o tratamento, Romosozumabe deverá ser descontinuado.

A hipocalcemia transiente foi observada em pacientes que receberam o Romosozumabe. Corrija a hipocalcemia antes de iniciar o tratamento com Romosozumabe.

Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipocalcemia. Os pacientes devem ser adequadamente suplementados com cálcio e vitamina D.

Reações de hipersensibilidade clinicamente significativas, incluindo angioedema, eritema multiforme e urticária, ocorreram no grupo Romosozumabe nos estudos clínicos. Se ocorrer uma reação anafilática ou outra reação alérgica clinicamente significativa, inicie o tratamento adequado e interrompa o uso do Romosozumabe.

Em dois testes grandes e controlados de fratura do Romosozumabe para o tratamento de osteoporose em mulheres na pós-menopausa, eventos cardiovasculares de infarto do miocárdio (IM) e derrame foram considerados posteriormente. No estudo controlado ativo (N = 4054) durante a fase de tratamento duplo-cego de 12 meses com Romosozumabe, o IM ocorreu em 16 mulheres (0,8%) no braço de Romosozumabe e 5 (0,2%) no braço de alendronato. O derrame ocorreu em 13 mulheres (0,6%) no braço de Romosozumabe e 7 (0,3%) no grupo de alendronato. Esses eventos ocorreram em pacientes com e sem histórico de IM ou derrame. No estudo controlado com placebo (N = 7157) durante a fase de tratamento duplo-cego de 12 meses com Romosozumabe, o IM ocorreu em 9 mulheres (0,3%) no braço de Romosozumabe e em 8 (0,2%) no braço de placebo. O derrame ocorreu em 8 mulheres (0,2%) no grupo de Romosozumabe e 10 (0,3%) no grupo de placebo. Esses eventos ocorreram em pacientes com e sem histórico de IM ou derrame.

Uma relação causal entre Romosozumabe e esses eventos não foi estabelecida. Nos dois estudos, a maioria dos participantes tinha fatores de risco comuns para a doença cardiovascular e, em cada estudo, os fatores de risco cardiovascular foram equilibrados entre os braços de tratamento. Romosozumabe não deve ser iniciado em pacientes que sofreram infarto do miocárdio ou derrame no ano anterior. Considere o risco-benefício em pacientes com maior risco de IM ou derrame. Os pacientes devem ser instruídos a observar os sintomas de IM e derrame e a procurar atendimento médico imediato, se os sintomas ocorrerem. Se um paciente apresentar infarto do miocárdio ou derrame durante o tratamento, considere a interrupção do Romosozumabe.

A osteonecrose da mandíbula (ONJ), que pode ocorrer espontaneamente, geralmente está associada à extração de dentes e/ou à infecção local com cura atrasada e raramente ocorreu em pacientes que receberam Romosozumabe nos estudos clínicos.

Pacientes com suspeita de ter ou que desenvolvem ONJ enquanto no tratamento com o Romosozumabe devem receber tratamento de um dentista ou de um cirurgião oral. A interrupção do tratamento com Romosozumabe deve ser considerada, de acordo com a avaliação de risco-benefício individual.

A baixa energia ou baixa fratura por trauma do eixo femoral atípica, que pode ocorrer espontaneamente, ocorreu raramente em pacientes que receberam Romosozumabe nos estudos clínicos. Qualquer paciente que apresentar dor nova ou incomum na coxa, quadril ou virilha, deve ser suspeito de ter uma fratura atípica e deve ser avaliado para descartar uma fratura femoral incompleta. O paciente que apresentar uma fratura atípica do fêmur também deve ser avaliado com relação a sintomas e sinais de fratura no membro contralateral. A interrupção do tratamento com Romosozumabe deve ser considerada, de acordo com a avaliação de risco-benefício individual.

O efeito anabólico de Romosozumabe diminui após 12 doses mensais da terapia. Portanto, a duração de uso de Romosozumabe deve ser limitada a 12 doses mensais. Se a terapia para osteoporose permanecer justificada, deve-se considerar a terapia continuada com um agente antirreabsortivo.

Não há estudos do Romosozumabe em mulheres grávidas. Portanto, não se sabe se o Romosozumabe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.

Em estudos reprodutivos realizados em ratos, os efeitos relacionados ao Romosozumabe foram limitados a um pequeno aumento na incidência de processos ventrais reduzidos na sexta vértebra cervical. Essa descoberta foi considerada um atraso do desenvolvimento em um processo esquelético, não encontrado em humanos. Estudos em animais nem sempre são preditivos da resposta humana.

Os efeitos na reprodução e no desenvolvimento do romosuzumabe foram avaliados no rato em um estudo preliminar e definitivo de desenvolvimento fetal embrionário, em um estudo combinado de fertilidade e de desenvolvimento do embrião, e em um estudo pré e pós-natal.

Em ratas grávidas, administraram Romosozumabe em exposições pelo menos 30 vezes mais altas do que a exposição sistêmica observada em seres humanos depois de uma dose subcutânea mensal de 210 mg de Romosozumabe (com base na comparação com AUC). Os efeitos relacionados ao romosuzumabe foram limitados a um pequeno aumento na incidência de processos ventrais reduzidos na sexta vértebra cervical em fetos no Dia 21 da gestação, que resultaram em filhotes examinados no pós-natal. Essa variação representa um pequeno atraso do desenvolvimento em um processo esquelético não encontrado em seres humanos e, portanto, essa descoberta não é relevante para humanos.

Anomalias esqueléticas (incluindo sindactilia e polidactilia) ocorreram em 1 a cada 75 ninhadas em todos os estudos. Com base no peso da evidência (incluindo incidência de uma única ninhada, exposição média do grupo abaixo ao Romosozumabe, presença de anticorpos anti-Romosozumabe na matriz fêmea e ausência de maformações esqueléticas em exposições maternas e fetais substancialmente mais altas), essas observações foram concluídas como não relacionadas ao Romosozumabe. Não houve efeitos adversos sobre o crescimento e o desenvolvimento pós-natal.

A sindactilia ocorre em uma alta incidência em esclerosteose, mas não ocorre em pacientes heterozigóticos para a mutação genética. O risco de maformações de dígitos de desenvolvimento no feto humano é baixo após a exposição ao Romosozumabe, devido ao tempo de formação de dígitos no primeiro trimestre em seres humanos, quando a transferência placental de imunoglobulinas é limitada.

Categoria B para gravidez: Esse medicamento não deve ser usado por gestantes sem orientação médica.

É desconhecido se o Romosozumabe está presente no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido à possibilidade de efeitos adversos em bebês em fase de lactação com o Romosozumabe, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o Romosozumabe, levando em conta o possível benefício do Romosozumabe para a mãe ou o possível benefício da amamentação para o bebê.

Não há dados disponíveis sobre o efeito do Romosozumabe sobre a fertilidade humana. Estudos de animais em ratos fêmeas e machos não mostraram nenhum efeito sobre desfechos de fertilidade em doses de até 300 mg/kg (100 vezes a dose clínica).

A segurança e a eficácia do Romosozumabe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Das 6.525 mulheres na pós-menopausa com osteoporose tratadas com Romosozumabe em estudos clínicos, 5.222 (80%) tinham ≥ 65 anos de idade e 2.385 (36,6%) tinham ≥ 75 anos de idade. Nenhuma diferença geral em termos de segurança ou de eficácia foi observada entre essas pacientes e pacientes mais jovens.

Nenhum estudo clínico foi realizado para avaliar o efeito de comprometimento hepático.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento renal.

Pacientes com comprometimento renal grave (taxa de filtragem glomerular estimada [eGFR] de 15 a 29 ml/min/1,73 m 2 ) ou que estão recebendo diálise correm maior risco de desenvolver hipocalcemia. O monitoramento dos níveis de cálcio é altamente recomendado. A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante em pacientes com comprometimento renal grave ou que estão recebendo diálise.

Nenhum estudo sobre o efeito sobre a capacidade de dirigir ou de usar máquinas pesadas foi realizado em pacientes que receberam o Romosozumabe.

O tratamento com Romosozumabe deve ser supervisionado por um médico especialista.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Romosozumabe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Estudo 1 (ARCH, controlado por alendronato) foi um estudo randomizado, duplo cego, controlado por alendronato, de 4093 mulheres na pós-menopausa com idades entre 55 e 90 anos (idade média de 74,3 anos), com acompanhamento médio de 33 meses.

Os valores médios basais do T score da coluna lombar, do quadril total e do colo femoral foram -2,96, - 2,80 e - 2,90, respectivamente, 96,1% das mulheres apresentaram fratura vertebral no momento basal e 99,8% das mulheres apresentaram fratura anteriormente. As mulheres foram randomizadas (1:1) para receber injeções subcutâneas mensais de Romosozumabe (N = 2046) ou alendronato semanal oral (N = 2047) durante 12 meses, com suplementação diária de cálcio e vitamina D. Depois de um período de 12 meses de tratamento, as mulheres nos dois grupos passaram a receber alendronato e permaneceram sem saber qual havia sido o tratamento na fase inicial do estudo (fase cega). A análise primária foi realizada quando todas as mulheres completaram a consulta do mês 24 do estudo e as fraturas clínicas foram confirmadas para pelo menos 330 mulheres, que ocorreram após um período médio de 33 meses do estudo.

Os desfechos primários de eficácia primária foram a incidência de uma nova fratura vertebral até o mês 24 e a incidência de fratura clínica (definida como a composição de fratura não vertebral e fratura vertebral clínica) na análise primária. Os desfechos secundários de eficácia incluíam a incidência de fraturas não vertebrais, fraturas do quadril e fraturas não vertebrais maiores na análise primária e alteração percentual dos níveis basais de DMO na coluna lombar, quadril total e colo femoral no mês 12 e no mês 24.

O Romosozumabe reduziu a incidência de nova fratura vertebral em 24 meses e de fratura clínica depois de uma média de 33 meses. O número de pacientes que apresentaram fratura vertebral e clínica foi consistentemente menor no grupo do Romosozumabe em períodos pré-especificados.

Consulte a Tabela 1 para obter dados completos.

Tabela 1 - O efeito do Romosozumabe sobre a incidência e o risco de novas fraturas vertebrais e clínicas

Alendronato/
Alendronato
(N = 2.047) n/N1 (%)

Para uma nova fratura vertebral, N1 = Número de pacientes no conjunto de análise primária para fraturas vertebrais.

a A redução do risco absoluto é baseada no método de Mantel-Haenszel (nova fratura vertebral) ou no método de peso inverso (fratura clínica), que é ajustado para faixa etária, T score do quadril total no momento basal (≤ -2,5, > -2,5) e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
b A redução do risco relativo é baseada no método de Mantel-Haenszel, ajustado para faixa etária, T-score de quadril total no momento basal (≤ -2,5, > -2,5) e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal (nova fratura vertebral) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox, ajustado para faixa etária, T-score de quadril total e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal (fratura clínica)
c O valor de p é baseado no modelo de regressão logística (nova fratura vertebral) ou no modelo de riscos de Cox (fratura clínica), ajustado para faixa etária, T-score de quadril total no momento basal e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
d Os valores de p ajustados são baseados no procedimento de Hochberg e devem ser comparados a um nível de significância de 0,05.
e NA: O desfecho não faz parte da estratégia de teste sequencial e, portanto, o ajuste do valor de p não é aplicável.

O Romosozumabe por 12 meses, seguido por alendronato por 12 meses, demonstrou um efeito persistente na redução da incidência de novas fraturas vertebrais (consulte a Figura 1).

Figura 1. Efeito do Romosozumabe sobre a incidência de novas fraturas vertebrais até o Mês 12 e o Mês 24

O Romosozumabe reduziu significativamente a incidência de fratura não vertebral depois de um acompanhamento médio de 33 meses. O Romosozumabe reduziu o número de pacientes que apresentaram fratura não vertebral, fratura do quadril e fraturas não vertebrais maiores, em comparação com alendronato, consistentemente em períodos pré-especificados. Consulte a Tabela 2 para obter dados completos.

Tabela 2 - Efeito do Romosozumabe sobre a incidência e o risco de fraturas

Alendronato/
Alendronato
(N = 2.047) n/N1 (%)

a A redução do risco absoluto é baseada no método de peso inverso (fratura clínica) ajustado para faixa etária, T-score de quadril total no momento basal (≤ -2,5, > -2,5) e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
b A redução do risco relativo é baseada no modelo de riscos proporcionais de Cox, com ajuste para faixas etárias, T-score do quadril total no momento basal e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
c Valor de p baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox e ajustado para faixa etária, T-score de quadril total e para a presença de fratura vertebral grave no momento basal.
d O valor de p ajustado é baseado na função de Lan-DeMets e deve ser comparado a um nível de significância de 0,05.
e Pélvis, fêmur distal, tíbia proximal, costelas, úmero proximal, antebraço e quadril, fratura do quadril, várias fraturas vertebrais novas ou agravadas e fratura clínica vertebral.
f NA: O desfecho não faz parte da estratégia de teste sequencial e, portanto, o ajuste do valor de p não é aplicável.

As estimativas de Kaplan Meier da incidência cumulativa de fratura clínica, fratura não vertebral e fratura do quadril ao longo do tempo são mostradas na Figura 2 abaixo.

Figura 2. Incidência cumulativa de fraturas clínicas, não vertebrais e fratura do quadril

O Romosozumabe aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral, em comparação com o alendronato, no mês 12. No mês 24, o tratamento de 12 meses com Romosozumabe, seguido de tratamento de 12 meses com o alendronato aumentou significativamente a DMO, em comparação com o alendronato sozinho por 24 meses na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral. O aumento da DMO com o Romosozumabe em comparação ao alendronato observado no mês 12 foi mantido no mês 24 (consulte a Tabela 3).

Tabela 3 - Mudança percentual média na DMO dos níveis basais até o mês 12 e o mês 24

a Valor de-P < 0,001 com base em um modelo ANCOVA com ajuste para tratamento, faixa etária, presença de fratura vertebral grave nos níveis basais, valor de DMO nos níveis iniciais, tipo de máquina e valor de DMO de níveis basais por interação de tipo de máquina.

Um total de 167 pacientes participaram do subgrupo de imagem (conforme medido por densitometria) do subestudo Imaging e PK/BTM/Biomarker. O Romosozumabe resultou em aumentos progressivos da DMO em comparação ao momento basal já no Mês 6. As diferenças de DMO entre os grupos do Romosozumabe e do alendronato continuaram a aumentar no mês 12. Depois da transição para alendronato após o tratamento de 12 meses com Romosozumabe, as diferenças de DMO entre os grupos Romosozumabe-alendronato e alendronato-alendronato continuaram a aumentar no mês 18 e foram mantidas no mês 24 (consulte a Figura 3).

Foram observados efeitos consistentes da DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral, independentemente da idade área geográfica e DMO no momento basal.

As diferenças de DMO entre os grupos de tratamento aos 6 meses foram 7,6% na coluna lombar, 2,2% no quadril total e 2,9% no colo femoral.

As diferenças de DMO entre os grupos de tratamento aos 12 meses foram 8,9% na coluna lombar, 3,7% no quadril total e 4,1% no colo femoral. Aos 18 meses, depois da transição para alendronato e depois de 12 meses de tratamento com Romosozumabe, as diferenças entre os grupos de tratamento Romosozumabe-alendronato e alendronato-alendronato foram de 9,3% na coluna lombar, 4,3% no quadril total e 5,4% no colo femoral. Aos 24 meses, o grupo Romosozumabe-alendronato manteve ganhos na DMO em comparação com o grupo alendronato-alendronato, com diferenças de tratamento de 9,4% na coluna lombar, 4,3% no quadril total e 5,3% no pescoço femoral.

Figura 3. Alteração percentual na DMO na coluna lombar, quadril total e pescoço femoral com relação aos níveis basais durante 24 meses

O Estudo 2 (ARCH, controlado por placebo) foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 7180 mulheres na pós-menopausa com idades entre 55 e 90 anos (idade média de 70,9 anos). Os scores T médios no momento basal da coluna lombar, do quadril total e do colo femoral foram -2,72, - 2,47 e - 2,75, respectivamente, e 18,3% das mulheres apresentaram fratura vertebral.

As mulheres foram randomizadas para receber injeções subcutâneas de Romosozumabe (N = 3589) ou de placebo (N = 3591) uma vez por mês por 12 meses, com suplementação diária de cálcio e de vitamina D. Depois de um período de tratamento de 12 meses, as mulheres dos dois grupos fizeram a transição para denosumabe subcutâneo 60 mg (aberto) a cada 6 meses durante 12 meses, enquanto permaneciam sem saber qual tratamento haviam recebido no início do estudo (duplo-cego).

Os desfechos co-primários de eficácia foram a incidência de novas fraturas vertebrais até o mês 12 e até o mês 24. Os desfechos secundários de eficácia incluíram a incidência de fraturas clínicas (todas as fraturas sintomáticas, incluindo fraturas não vertebrais e vertebrais dolorosas), fraturas não vertebrais, fraturas vertebrais novas ou com piora, fraturas não vertebrais, fraturas do quadril e alteração percentual dos níveis basais de DMO na coluna lombar, quadril total e colo femoral e foram avaliados durante 24 meses.

O Romosozumabe reduziu significativamente a incidência de novas fraturas vertebrais até o mês 12 (p < 0,001), conforme mostrado na Tabela 4.

A redução do risco de fratura persistiu até o segundo ano em mulheres que receberam Romosozumabe durante o primeiro ano e fizeram a transição para o denosumabe, em comparação com as que fizeram a transição de placebo para o denosumabe (mês 24; p < 0,001).

O Romosozumabe também reduziu significativamente a incidência de fraturas clínicas até o mês 12 (consulte a Tabela 4 e a Figura 5 para ver o tempo para a primeira fratura clínica).

O Romosozumabe reduziu significativamente a incidência de fraturas clínicas, em comparação ao placebo até o mês 12. A incidência de fraturas clínicas até o mês 12 foi de 2,5% em mulheres tratadas com placebo, em comparação a 1,6% nas mulheres tratadas com Romosozumabe e a redução no risco relativo foi de 36% (95% IC: 11, 54; valor de p = 0,008). A incidência de fraturas clínicas até o mês 24 foi de 4,1% em mulheres que fizeram a transição do placebo para o denosumabe e 2,8% nas que fizeram a transição do Romosozumabe para o denosumabe, com uma redução de risco relativo de 33% (95% IC: 13, 48; valor nominal de p = 0,002; valor de p ajustado = 0,096).

Tabela 4 - O efeito do Romosozumabe sobre a incidência e sobre o risco de novas fraturas vertebrais e clínicas até o Mês 12 e o Mês 24

Para uma nova fratura vertebral, N1 = Número de pacientes no conjunto de análise primária para fraturas vertebrais.

a A redução do risco absoluto é baseada no método de Mantel-Haenszel (nova fratura vertebral) ou no método de peso inverso (fratura clínica) que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
b A redução do risco relativo é baseada no método de Mantel-Haenszel (nova fratura vertebral) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox (fratura clínica) que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
c Valor de p baseado no modelo de regressão logística (nova fratura vertebral) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox (fratura clínica) que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
d Os valores de p ajustados são baseados no procedimento de Hochberg e no procedimento de teste de sequência fixa e devem ser comparados a um nível de significância de 0,05.

Figura 4. Efeito do Romosozumabe sobre a incidência de novas fraturas vertebrais até o Mês 12 e o Mês 24

Figura 5. Incidência cumulativa de fraturas clínicas até o Mês 24

Consulte a Tabela 5 para ver o efeito do Romosozumabe em outros tipos/grupos de fraturas até o Mês 24.

Tabela 5 - O efeito do Romosozumabe sobre a incidência e o risco de novas outros tipos/grupos de fraturas até o Mês 12 e o Mês 24

Para desfechos de fratura vertebral, N1 = Número de pacientes no conjunto de análise primária para fraturas vertebrais.

a A redução do risco absoluto é baseada no método de Mantel-Haenszel (desfechos de fraturas vertebrais) ou no método de peso inverso (outros desfechos de fraturas), que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
b A redução do risco relativo é baseada no método de Mantel-Haenszel (desfechos de fraturas vertebrais) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox (outros desfechos de fraturas), que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
c Valor de p baseado no modelo de regressão logística (desfechos de fraturas vertebrais) ou no modelo de riscos proporcionais de Cox (outros desfechos de fraturas) que é ajustado para faixa etária e para níveis de fraturas vertebrais prevalentes.
d Os valores de p ajustados são baseados no procedimento de Hochberg e no procedimento de teste de sequência fixa e devem ser comparados a um nível de significância de 0,05.
e NA: O desfecho não faz parte da estratégia de teste sequencial e, portanto, o ajuste do valor de p não é aplicável.

O Romosozumabe aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral, em comparação com o placebo, no mês 12. Depois de 12 meses de tratamento, o Romosozumabe aumentou a DMO na coluna lombar em comparação aos níveis basais em 99% das mulheres na pós-menopausa. Noventa e dois por cento (92%) das mulheres tratadas com Romosozumabe atingiram pelo menos 5% de aumento com relação aos níveis basais de DMO na coluna lombar até o mês 12 e 68% ganharam 10% ou mais. Esses efeitos foram sustentados com a transição para outro tratamento de osteoporose. As mulheres que receberam o Romosozumabe por 12 meses seguido por denosumabe por 12 meses tiveram um aumento maior da DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral no mês 24, em comparação com as mulheres que receberam placebo por 12 meses, seguido por denosumabe por 12 meses (Tabela 6).

Foram observados efeitos consistentes da DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral, independentemente da idade e da área geográfica e dos níveis basais de DMO.

Tabela 6 - Mudança percentual média na DMO dos níveis basais até o mês 12 e o mês 24

a Número de mulheres randomizadas.
b Valor de p < 0,001 com base em um modelo ANCOVA com ajuste para tratamento, faixa etária e níveis de fraturas vertebrais prevalentes, valor de DMO nos níveis basais, tipo de máquina e valor de DMO de níveis basais por interação de tipo de máquina.

Nas mulheres em que a DMO foi avaliada no momento basal e a cada 6 meses, o Romosozumabe aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, no quadril total e no colo femoral em relação ao placebo nos meses 6 e 12. Depois da transição de Romosozumabe para denosumabe, a DMO continuou a aumentar até o mês 24. Em mulheres que fizeram a transição do placebo para o denosumabe, a DMO também aumentou com o uso de denosumabe. As diferenças da DMO alcançadas no mês 12 entre os pacientes que receberam Romosozumabe e os pacientes que receberam placebo foram mantidas, em geral, no mês 24, ao comparar pacientes que fizeram a transição de Romosozumabe para denosumabe com pacientes que fizeram a transição do placebo para o denosumabe (Figura 6).

As diferenças de DMO entre os grupos de tratamento aos 6 meses foram 9,4% na coluna lombar, 4,3% no quadril total e 3,6% no colo femoral. As diferenças entre os grupos de tratamento depois de 12 meses foram 13,3% na coluna lombar, 6,9% no quadril total e 5,9% no colo femoral. Aos 18 meses, as mulheres que receberam o Romosozumabe, seguido por denosumabe, mantiveram ganhos de DMO em comparação com as mulheres que receberam placebo seguido por denosumabe, com diferenças de tratamento de 11,8% na coluna lombar, 6,8% no quadril total e 6,8% no colo femoral. Aos 24 meses, as mulheres que receberam o Romosozumabe, seguido por denosumabe, mantiveram ganhos em de DMO em comparação com as mulheres que receberam placebo seguido por denosumabe, com diferenças de tratamento de 12,6% na coluna lombar, 6,0% no quadril total e 6,0% no colo femoral.

Figura 6. Alteração percentual na DMO na coluna lombar, quadril total e pescoço femoral com relação aos níveis basais durante 24 meses

Um total de 154 amostras de biópsia de osso da crista transilíaca foram obtidas de 139 mulheres na pós-menopausa com osteoporose no mês 2, mês 12 e/ou mês 24. Das biópsias obtidas, 154 (100%) foram adequadas para histologia qualitativa e 138 (89,6%) foram adequadas para avaliação completa de histomorfometria quantitativa. Avaliações qualitativas de histologia das pacientes tratadas com Romosozumabe mostraram arquitetura óssea normal e qualidade em todos os momentos. Não houve evidência de osso reticulado, defeitos de mineralização ou fibrose de medular.

39 amostras no mês 12 no grupo Romosozumabe, 14 amostras no mês 2 e 31 amostras no mês 12 no grupo placebo). No mês 2, em mulheres tratadas com Romosozumabe, os índices histomorfométricos de formação óssea em superfícies trabeculares e endocorticais foram aumentados devido a um aumento significativo na formação baseada em modelagem, sem nenhum efeito significativo na formação remodeladora. Esses efeitos na formação óssea foram acompanhados por uma diminuição nos índices de reabsorção óssea. No mês 12, os índices de formação e de reabsorção óssea diminuíram com o Romosozumabe, enquanto o volume ósseo e a espessura trabecular e cortical foram aumentados. As biópsias obtidas no mês 24 compararam o efeito do Romosozumabe por 12 meses seguido por denosumabe por 12 meses (18 amostras) com placebo seguido por denosumabe (21 amostras). No mês 24, os índices de remodelação óssea foram baixos e semelhantes nos dois grupos, consistentes com os efeitos do denosumabe.

O Estudo 3 (STRUCTURE) foi um estudo randomizado, aberto de 436 mulheres na pós-menopausa nas idades de 56 a 90 anos (idade média de 71,5 anos) com a osteoporose em transição do tratamento com bisfosfonato para o Romosozumabe. Esse estudo avaliou a segurança e as alterações da DMO com densitometria durante 12 meses de tratamento com o Romosozumabe, comparado a 12 meses de tratamento com teriparatida . O estudo também avaliou a força do quadril estimada pela análise de elementos finitos (FEA, finite element analysis) em 12 meses, usando imagens quantitativas de tomografia computadorizada.

As mulheres inscritas tinham média de T-score basais da coluna lombar, do quadril total e do colo o femoral de –2,85, −2,24 e –2,46, respectivamente e um histórico de fratura não vertebral depois dos 50 anos de idade ou fratura vertebral em qualquer idade.

No mês 12, o Romosozumabe aumentou a DMO dos níveis basais em 9,8% (95% IC: 9,0, 10,5) na coluna lombar, 2,9% (95% IC: 2,5, 3,4) no quadril total e 3,2% (95% IC: 2,6, 3,8) no colo femoral. As diferenças de DMO entre os grupos de tratamento em 12 meses em comparação com a teriparatida foram 4,4% (95% IC: 3,4, 5,4) na coluna lombar, 3,4% (95% IC: 2,8, 4,0) no quadril total e 3,4% no colo femoral (95% IC: 2,6, 4,2; valor de p < 0,0001 para todas as comparações).

No mês 12, o Romosozumabe aumentou a força estimada com relação aos valores iniciais em 2,5% (95% IC: 1,7, 3,2) no quadril total. A diferença de tratamento na força estimada no quadril total no mês 12 em comparação com a teriparatida foi 3,2% (95% IC: 2,1, 4,3; valor de p < 0,0001).

As reações adversas observadas nesse estudo geralmente foram consistentes com as observadas em mulheres que não fizeram a transição do tratamento com bisfosfonato.

Características Farmacológicas

Classe farmacológica: Inibidor de esclerostina.

O Romosozumabe tem um efeito duplo sobre o osso, aumentando a formação óssea e diminuindo a reabsorção óssea. Em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, o Romosozumabe aumentou o marcador de formação óssea, peptídeo de terminal (P1NP) tipo 1 N no início do tratamento, com um aumento de pico de aproximadamente 145% em relação ao placebo, 2 semanas depois de iniciar o tratamento, seguido por um retorno aos níveis de placebo no mês 9 e uma queda de aproximadamente 15% abaixo do placebo no mês 12. O Romosozumabe diminuiu o marcador de reabsorção óssea tipo 1, colágeno C-telopeptídeo (CTX) com uma redução máxima de aproximadamente 55% em relação ao placebo, 2 semanas depois de iniciar o tratamento. Os níveis de CTX permaneceram abaixo do placebo e estavam aproximadamente 25% abaixo do placebo no mês 12.

Depois da interrupção do tratamento com Romosozumabe em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, os níveis de P1NP retornaram aos níveis basais em 12 meses; o CTX aumentou acima dos níveis basais em 3 meses e retornou para os níveis basais até o mês 12, refletindo a reversibilidade do efeito. Depois do retratamento com Romosozumabe após 12 meses sem o tratamento, o nível de aumento no P1NP e a diminuição em CTX por Romosozumabe eram semelhantes aos observados durante o tratamento inicial.

Em mulheres na transição de alendronato oral, o Romosozumabe também aumentou a formação óssea e diminuiu a reabsorção óssea.

O Romosozumabe é um anticorpo monoclonal humanizado (IgG2) que liga e inibe a esclerostina. O Romosozumabe tem um efeito duplo sobre o osso, aumentando a formação óssea e diminuindo a reabsorção óssea. O Romosozumabe estimula a nova formação óssea em superfícies ósseas trabeculares e endocorticais, estimulando a atividade osteoblástica, resultando em aumentos de massa óssea trabecular e cortical e em melhorias na estrutura óssea e na força.

Depois da administração subcutânea, o romosozumabe exibe farmacocinética não linear como resultado da ligação à esclerostina. Aumentos proporcionais de dose na exposição foram observados para doses de 140 mg ou mais.

A administração de uma única dose de 210 mg de Romosozumabe em pacientes saudáveis do sexo masculino e feminino (n = 90, faixa etária: 21 a 65 anos) resultou em uma concentração máxima de soro (C max ) (desvio médio padrão [SD]) média de 22,2 (5,8) mcg/mL e uma área média na curva concentração-tempo (AUC) de 389 (127) mcg*dia/mL. O tempo médio para a concentração máxima de romosozumabe (T max ) foi de 5 dias (variação de 2 a 7 dias).

Depois de uma dose subcutânea de 210 mg, a biodisponibilidade foi de 81%. Depois de C max , os níveis de soro caíram com uma meia-vida de eficácia média de 12,8 dias. O estado estável foi atingido, geralmente, pelo mês 3, com acúmulo mínimo (menos de 2 vezes) depois da dose mensal.

A presença de anticorpos ligantes anti-romosozumabe reduziu a exposição ao romosuzumabe em até 22%, o que não foi considerado clinicamente significativo.

Com base em uma análise farmacocinética, idade (de 20 a 89 anos), sexo, raça ou estado da doença (massa óssea baixa ou osteoporose) da população, não houve efeitos clinicamente significativos na farmacocinética (< 20% de alteração na exposição em estado estável). A exposição ao romosozumabe diminuiu com o aumento do peso corporal. Essa diminuição teve um impacto mínimo no ganho de DMO da coluna lombar (< 15% de alteração), com base nas análises de resposta de exposição e não foi considerada clinicamente significativa. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário, com base na idade, sexo, raça, estado da doença ou peso corporal.

A farmacocinética do Romosozumabe foi semelhante em pacientes que fizeram a transição do tratamento com bisfosfonato.

O tempo médio para a concentração máxima de romosozumabe (T max ) é de 5 dias (variação de 2 a 7 dias).

O volume estimado de distribuição em um estado estável é de aproximadamente 3,92 L.

O trajeto metabólico do Romosuzumabe não foi caracterizado. Como um anticorpo monoclonal de IgG2 humanizado, espera-se que o Romosozumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por vias catabólicas, de maneira semelhante ao IgG endógeno.

O Romosozumabe apresentou farmacocinética não linear, com a liberação de Romosuzumabe diminuindo, à medida que a dose aumentava. A liberação sistêmica média estimada (CL/F) do romosozumabe foi de 0,38 mL/h/kg, depois de uma única administração subcutânea de 3 mg/kg (a dosagem recomendada aprovada para uma mulher de 70 kg). A média efetiva de t 1/2 foi de 12,8 dias depois de 3 doses de 3 mg/kg (a dosagem recomendada aprovada para uma mulher de 70 kg) a cada 4 semanas.

A farmacocinética do Romosozumabe foi semelhante em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

A farmacocinética do Romosozumabe não foi afetadas pela idade de 20 a 89 anos.

Nenhum estudo clínico foi realizado para avaliar o efeito de comprometimento hepático.

Depois de uma única dose de 210 mg de Romosozumabe em um estudo clínico de 16 pacientes com comprometimento renal grave (eGFR 15 a 29 mL/min/1,73 m 2 ) ou doença renal de fase terminal (ESRD) que precisam de hemodiálise , o C max e o AUC médios foram 29% e 44% mais altos em pacientes com forte comprometimento renal, em comparação com pacientes saudáveis. A exposição média de Romosuzumabe foi semelhante entre pacientes com ESRD que precisam de hemodiálise e pacientes saudáveis.

Uma análise farmacocinética da população indicou um aumento na exposição de romosozumabe com o aumento da gravidade do comprometimento renal. No entanto, com base no estudo de comprometimento renal e na análise de PK da população, esse aumento não é clinicamente significativo e nenhum ajuste de dose é necessário nesses pacientes.

A farmacocinética do romosozumabe em pacientes pediátricos não foi avaliada.

Em um estudo de carcinogenicidade, doses de até 50 mg/kg/semana foram administradas por injeção subcutânea para os ratos machos e fêmeas, Sprague - Dawley, de 8 semanas a até 98 semanas de idade. Essas doses resultaram em exposições sistêmicas que foram até 19 vezes mais altas que a exposição sistêmica observada em seres humanos depois de uma dose subcutânea mensal de 210 mg de Romosozumabe (com base na comparação com AUC). O Romosozumabe causou um aumento dependente da dose na massa óssea com espessamento macroscópico do osso em todas as doses. Não houve efeitos de Romosuzumabe sobre a mortalidade ou sobre a incidência de tumor em ratos machos ou fêmeas.

A mutagênese não foi avaliada, pois não se espera que anticorpos monoclonais alterem DNA ou os cromossomos.

Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em ratos machos e fêmeas em doses de até 300 mg/kg (100 vezes a dose clínica). Nenhum efeito foi observado em órgãos reprodutivos de ratos e macacos-cinomolgus que receberam o Romosozumabe nos estudos de toxicologia crônica de 6 meses em exposições até 37 e 90 vezes mais altas, respectivamente, do que a exposição sistêmica observada em seres humanos que receberam 210 mg de Romosozumabe mensalmente (com base na comparação com AUC).

Nenhum efeito adverso foi observado em ratos e macacos depois de 26 injeções subcutâneas semanais em doses de até 100 mg/kg e exposições sistêmicas 37 e 90 vezes mais altas, respectivamente, do que a exposição sistêmica observada em seres humanos após uma dose subcutânea mensal de 210 mg de Romosozumabe (com base na comparação com AUC).

Em ratos em crescimento que receberam um anticorpo de esclerostina substituto em doses farmacologicamente ativas, foi observado um aumento transiente na taxa de crescimento longitudinal previsto para resultar em < 1% de aumento no comprimento ósseo. Em ratos em crescimento que receberam Romosozumabe por 6 meses, resultando em exposições até 19 vezes mais altas do que a exposição sistêmica observada em seres humanos após uma dose subcutânea mensal de 210 mg de Romosozumabe (com base na comparação com AUC), não houve efeito sobre o comprimento do fêmur.

Em estudos de segurança óssea em ratos e macacos ovariectomizados, o tratamento semanal com Romosozumabe por 12 meses aumentou a formação óssea e diminuiu a reabsorção óssea. O aumento resultante na massa óssea e as melhorias na geometria do osso cortical e a microarquitetura óssea esponjosa foram associados ao aumento da força do osso em exposições de 0,5 a 21 vezes mais altas do que a exposição sistêmica observada em seres humanos depois de uma dose subcutânea mensal de 210 mg de romosozumabe (com base na comparação com AUC). O tecido ósseo era de qualidade normal ou melhorada, sem evidências de defeitos de mineralização, acúmulo de osteoides ou osso entrelaçado.

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