Mesilato de DesferroxaminaBula do Princípio Ativo

Mesilato de Desferroxamina - Para que serve?

Mesilato de Desferroxamina: Contraindicação de uso

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa de mesilato de desferroxamina, exceto quando for possível a dessensibilização bem sucedida.

Mesilato de Desferroxamina: Posologia e como usar

Quando administrado por via parenteral, mesilato de desferroxamina deve ser utilizado como solução a 95 mg/mL em água para injetáveis . A preparação do pó para solução para injeção é dada nas Tabelas 1 e 2, para administração subcutânea, intravenosa e intramuscular, respectivamente. Após a quantidade adequada de água para injetáveis ser injetada no frasco contendo mesilato de desferroxamina pó, agitar bem o frasco.

Somente soluções límpidas e incolores a levemente amareladas devem ser utilizadas.

Tabela 1: Preparação para administrações subcutânea e intravenosa

Tabela 2: Preparação para administração intramuscular

A solução de mesilato de desferroxamina a 95 mg/mL, após a reconstituição, pode ser diluída posteriormente em soluções habitualmente utilizadas em infusões ( cloreto de sódio 0,9%, glicose 5%, solução de Ringer, solução de Ringer lactato, solução de diálise peritoneal).

Quando administrado por via intramuscular o volume pode ser reduzido chegando-se a uma concentração máxima de 25% (2 mL de diluente por frasco de 500 mg). Caso o local da aplicação ainda não permita a administração deste volume, a dose deve ser administrada em dois ou mais locais no músculo.

Para o teste de infusão de mesilato de desferroxamina e para o tratamento de acúmulo crônico de alumínio, os 5,3 mL de solução de mesilato de desferroxamina no frasco-ampola de 500 mg é uma dose adequada (5 mg/kg) para um paciente com 100 kg de peso corpóreo. De acordo com o peso corpóreo real do paciente, a quantidade adequada de solução de mesilato de desferroxamina é retirada do frasco-ampola e adicionada à 150 mL de solução salina a 0,9% (solução de cloreto de sódio).

Mesilato de desferroxamina dissolvido pode também ser acrescentado ao fluído de diálise e administrado por via intraperitoneal em pacientes sob DPAC ou DPCC.

Posologia

O principal objetivo da terapia de quelação no tratamento do acúmulo de ferro, em pacientes bem controlados, é manter o equilíbrio do ferro e prevenir a hemossiderose, ao passo que em pacientes com sobrecarga, o equilíbrio negativo do ferro é desejável, a fim de se reduzir a deposição elevada de ferro e prevenir os efeitos tóxicos desse metal.

A terapia com mesilato de desferroxamina deve ser iniciada após as 10 a 20 primeiras transfusões sanguíneas ou quando houver evidências, a partir do monitoramento clínico, de que a sobrecarga crônica de ferro está presente (ex.: nível sérico de ferritina > 1.000 ng/mL). O retardo no crescimento pode resultar do acúmulo de ferro ou de doses excessivas de mesilato de desferroxamina. Se a quelação for iniciada em pacientes menores de três anos de idade, o crescimento deve ser monitorado com cuidado e a dose diária média não deve exceder 40 mg/kg.

A dosagem e modo de administração podem ser determinados individualmente e adaptados durante a terapia, baseados na gravidade da sobrecarga de ferro no paciente. A fim de se avaliar a resposta à terapia de quelação, a excreção urinária de ferro em 24 horas pode inicialmente ser monitorada diariamente e estabelecida a resposta ao aumento das doses de mesilato de desferroxamina. Uma vez estabelecida a dose apropriada, as taxas de excreção de ferro pela urina devem ser avaliadas em intervalos de algumas semanas. Alternativamente, a dose diária média pode ser ajustada baseada nos níveis de ferritina, a fim de manter um índice terapêutico abaixo de 0,025 (ou seja, a dose diária média (mg/kg) de mesilato de desferroxamina dividida pelo nível de ferritina sérica (mcg/L) deve ser inferior a 0,025). O índice terapêutico é uma ferramenta valiosa para proteger o paciente do excesso de quelação, mas não é um substituto para o monitoramento clínico cuidadoso.

Geralmente a dose diária média de mesilato de desferroxamina situa-se entre 20 e 60 mg/kg. Em geral, pacientes com níveis séricos de ferritina abaixo de 2.000 ng/mL exigem cerca de 25 mg/kg/dia. Os pacientes com níveis séricos de ferritina entre 2.000 e 3.000 ng/mL exigem cerca de 35 mg/kg/dia. Os pacientes com ferritina sérica elevada podem requerer doses de até 55 mg/kg/dia. Não é aconselhável exceder regularmente as doses diárias médias de 50 mg/kg/dia, exceto quando for necessária uma intensiva quelação em pacientes que tenham completado o crescimento. Se os níveis de ferritina forem diminuídos para valores abaixo de 1.000 ng/mL, o risco de toxicidade do mesilato de desferroxamina é aumentado. É importante monitorar particularmente esses pacientes de forma cuidadosa e provavelmente considerar a diminuição da dose semanal total. As doses aqui especificadas são as doses diárias médias. Uma vez que a maioria dos pacientes recebem mesilato de desferroxamina em um período inferior a 7 dias por semana, a dose real por infusão geralmente difere da dose diária média; isto é, se a dose diária média necessária for de 40 mg/kg/dia e o paciente usar a bomba 5 noites por semana, cada infusão deve conter 56 mg/kg.

Foi demonstrado que a quelação regular com mesilato de desferroxamina aumenta a expectativa de vida em pacientes com talassemia.

A infusão subcutânea lenta por período de 8 a 12 horas, utilizando uma bomba de infusão leve e portátil, é considerada efetiva e especialmente conveniente para pacientes ambulatoriais, mas pode também ser administrada durante 24 horas. mesilato de desferroxamina deve normalmente ser utilizado com a bomba por 5 a 7 vezes por semana. Mesilato de desferroxamina não foi formulado para suportar injeção subcutânea em bolus .

Estudos clínicos de mesilato de desferroxamina não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente, quando comparados aos indivíduos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, usualmente começando no limite inferior do intervalo de doses, refletindo a maior frequência de redução das funções hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

A disponibilidade de uma conexão intravenosa durante transfusões de sangue torna possível administrar-se uma infusão intravenosa, por exemplo, em pacientes que respondem inadequadamente e/ou não toleram infusões subcutâneas. A solução de mesilato de desferroxamina não pode ser colocada diretamente na “bolsa de sangue”, mas pode ser adicionada à linha de sangue através de um adaptador em forma de “Y” localizado próximo ao local da injeção venosa. A bomba do paciente deve ser usada para administrar mesilato de desferroxamina de forma usual. Devido à limitada quantidade de medicamento que pode ser administrada por infusão intravenosa, durante a transfusão de sangue, o benefício clínico deste modo de administração é limitado. Pacientes e enfermeiras devem ser alertados para não acelerar a infusão, porque uma injeção intravenosa de Mesilato de desferroxamina, em bolus, pode conduzir a um colapso circulatório.

Quando se realizar quelação intensiva, podem ser utilizados sistemas intravenosos implantados. A infusão intravenosa contínua é indicada a pacientes incapacitados para a infusão subcutânea contínua e naqueles que tenham problemas cardíacos secundários ao acúmulo de ferro. A dose de mesilato de desferroxamina depende do grau de acúmulo de ferro no paciente. A excreção urinária de ferro em 24 horas deve ser mensurada regularmente quando for necessária uma quelação intensiva (i.v.) e um ajuste adequado da dose. Deve-se ter cuidado ao lavar o equipo a fim de evitar uma infusão inesperada de mesilato de desferroxamina residual que pode estar presente no espaço morto do equipo, acarretando um colapso circulatório.

Como as infusões subcutâneas são mais efetivas, as injeções intramusculares somente são administradas quando infusões subcutâneas não forem viáveis.

Qualquer que seja a via de administração escolhida, a dose de manutenção individual a ser selecionada dependerá da taxa de excreção de ferro do paciente.

Os pacientes com acúmulo de ferro normalmente desenvolvem deficiência de vitamina C, provavelmente pela oxidação da vitamina pelo ferro. Como adjuvante da terapia quelante, doses diárias de até 200 mg de vitamina C podem ser administradas fracionadamente, iniciando-se após o primeiro mês de tratamento regular com mesilato de desferroxamina.

A vitamina C aumenta a disponibilidade do ferro para quelação. Em geral, 50 mg são suficientes para crianças menores de 10 anos e 100 mg para crianças de mais idade.

Doses maiores de vitamina C são ineficazes no aumento adicional da excreção de complexos de ferro.

Administração intravenosa contínua de mesilato de desferroxamina é a via preferida. A taxa de infusão recomendada é de 15 mg/kg por hora e deve ser reduzida assim que as circunstâncias permitirem, usualmente após 4 a 6 horas, de modo que a dose total intravenosa não exceda a dose recomendada de 80 mg/kg em qualquer período de 24 horas.

Os complexos de alumínio e de ferro de mesilato de desferroxamina são dialisáveis.

Em pacientes com insuficiência renal, sua eliminação será aumentada por diálise.

Pacientes com evidências de sintomas ou com disfunção orgânica causados por acúmulo de alumínio podem ser tratados com mesilato de desferroxamina. Mesmo em pacientes assintomáticos, o tratamento com mesilato de desferroxamina deve ser considerado, se os níveis séricos de alumínio forem consistentemente superiores a 60 ng/mL e estiverem associados a um teste de infusão de mesilato de desferroxamina positivo (ver a seguir), particularmente se os achados da biópsia óssea apresentarem evidência de doença óssea relacionada ao alumínio.

Mesilato de desferroxamina deve ser administrado em dose de 5 mg/kg uma vez por semana. Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com desferroxamina, de até 300 ng/mL, deve-se administrar mesilato de desferroxamina através de infusão i.v. lenta, durante os últimos 60 minutos da sessão de diálise. Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com desferroxamina, acima de 300 ng/mL, mesilato de desferroxamina deve ser administrado através de infusão i.v. lenta, 5 horas antes da sessão de diálise. Após completar os três primeiros meses de curso do tratamento com mesilato de desferroxamina, acompanhado de um período de “wash-out” (intervalo) de 4 semanas, deve-se realizar um teste de infusão de mesilato de desferroxamina. Se dois testes de infusão de mesilato de desferroxamina sucessivos, executados com intervalo de 1 mês, resultarem em níveis séricos de alumínio menos do que 50 ng/mL acima do valor basal, não se recomenda tratamento adicional com mesilato de desferroxamina.

Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua ou sob diálise peritoneal cíclica contínua, deve-se administrar mesilato de desferroxamina uma vez por semana em dose de 5 mg/kg antes da troca final do dia. A via intraperitoneal é recomendada nesses pacientes, porém, mesilato de desferroxamina também pode ser administrado por via intramuscular, por infusão intravenosa lenta ou por via subcutânea.

Esse teste é baseado no princípio de que mesilato de desferroxamina, em pessoas normais, não é capaz de elevar a eliminação do ferro e do alumínio acima de determinado limite.

500 mg de mesilato de desferroxamina devem ser injetados por via intramuscular. Coletar então a urina durante 6 horas consecutivas e determinar a concentração de ferro. Excreção de 1 a 1,5 mg de ferro (18 a 27 micromol) durante esse período de 6 horas sugere acúmulo de ferro; valores superiores a 1,5 mg (27 micromol) podem ser reconhecidos como patológicos. Esse teste somente produz resultados confiáveis nos casos onde a função renal é normal.

Recomenda-se esse teste em pacientes com níveis séricos de alumínio que excedam a 60 ng/mL, associados a níveis séricos de ferritina acima de 100 ng/mL.

Imediatamente antes de iniciar a sessão de hemodiálise, deve-se retirar uma amostra de sangue para determinar o nível sérico basal de alumínio.

Durante os últimos 60 minutos da sessão de hemodiálise, administra-se uma dose de 5 mg/kg em infusão intravenosa lenta.

No início da próxima sessão de hemodiálise (ou seja, 44 horas após a infusão de mesilato de desferroxamina acima mencionada), retira-se uma segunda amostra de sangue para determinar novamente o nível sérico de alumínio.

O teste de mesilato de desferroxamina é considerado positivo se observarmos um aumento superior a 150 ng/mL no nível sérico basal de alumínio. O teste negativo, entretanto, não exclui absolutamente o diagnóstico de acúmulo de alumínio.

Mesilato de Desferroxamina - Reações Adversas

As reações adversas (Tabela 3) estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são listadas por frequência, com as mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria da frequência correspondente também é dada para cada reação adversa, segundo a seguinte convenção (CIOMS III):

Alguns sinais e sintomas relatados como reações adversas podem também ser manifestações de doenças de base (acúmulo de ferro e/ou de alumínio).

Tabela 3 - Reações adversas a medicamentos

Infecções e infestações

Rara:

Mucormicose.

Muito raras:

Gastroenterite por Yersinia.

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Muito raras:

Distúrbios sanguíneos (incluindo trombocitopenia , leucopenia).

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raras:

Choque anafilático, reação anafilática, edema angioneurótico.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum:

Dor de cabeça .

Muito raras:

Distúrbios neurológicos incluindo tontura , precipitação ou exacerbação da encefalopatia da diálise relacionada ao alumínio, neuropatia periférica, parestesia .

Desconhecidas:

Convulsões.

Distúrbios visuais

Raras:

Perda da visão, escotoma, degeneração da retina, neurite óptica, catarata , acuidade visual reduzida, visão borrada, cegueira noturna, defeitos no campo visual, cromatopsia (deficiência da visão para cores), opacidade da córnea.

Distúrbios auditivos e do labirinto

Incomuns:

Surdez neurossensorial, zumbido .

Distúrbios vasculares

Raras:

Hipotensão , taquicardia e choque, caso as precauções de administração não sejam cumpridas.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomum:

Asma .

Muito raras:

Angústia respiratória aguda, infiltração pulmonar.

Distúrbios gastrintestinais

Comum:

Náusea.

Incomuns:

Vômito, dor abdominal.

Muito rara:

Diarreia.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Comum:

Urticária .

Muito rara:

Rash (erupções cutâneas) generalizado.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Muito comuns:

Artralgia, mialgia.

Comuns:

Retardo no crescimento e alterações ósseas (por exemplo, displasia metafisária) em altas doses e em crianças pequenas.

Desconhecida:

Espasmos musculares.

Distúrbios renais e urinários

Desconhecidas:

Insuficiência renal aguda, distúrbio tubular renal, aumento da creatinina sérica.

Distúrbios gerais e do local de administração

Muito comuns:

Reações no local de injeção incluindo dor, inchaço, infiltração, eritema, prurido, escara, crosta.

Comum:

Pirexia.

Incomuns:

Reação no local da injeção incluindo vesículas, edema, ardor.

Surdez neurossensorial e zumbido são incomuns se as doses forem mantidas dentro da faixa recomendada e se as doses forem reduzidas quando ocorrer queda dos níveis de ferritina (a razão da dose diária média de mesilato de desferroxamina dividida pela ferritina sérica deve ser menor que 0,025).

Os diversos distúrbios visuais são raros, exceto nos casos de administrações de altas doses.

Retardo no crescimento e alterações ósseas (ex.: displasia metafisária) são comuns com doses acima de 60 mg/kg, especialmente em pacientes que iniciam a quelação de ferro nos três primeiros anos de vida. O risco é consideravelmente reduzido com doses de 40 mg/kg ou menores.

No local da injeção, dor, inchaço, infiltração, eritema, prurido e escara/crosta são muito comuns, enquanto vesículas, edema no local e ardor são incomuns. As manifestações locais podem ser acompanhadas por reações sistêmicas, como artralgia/mialgia (muito comuns), dor de cabeça (comum), urticária (comum), náusea (comum), pirexia (comum), vômito (incomum), dor abdominal (incomum) ou asma (incomum).

A excreção do complexo de ferro pode causar coloração marrom-avermelhada na urina.

Convulsões têm sido notificadas principalmente em pacientes dialisados com sobrecarga de alumínio.

Casos raros de elevação das transaminases foram relatados em pacientes tratados com mesilato de desferroxamina, no entanto, a causalidade com o medicamento não está estabelecida.

A terapia de quelação da sobrecarga de alumínio com mesilato de desferroxamina pode resultar em hipocalcemia e agravar o hiperparatireoidismo.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Mesilato de Desferroxamina: Interações medicamentosas

O tratamento concomitante com Mesilato de desferroxamina e proclorperazina, um derivado da fenotiazina, pode conduzir a um prejuízo temporário de consciência.

Em pacientes com doença de acúmulo de ferro crônica e grave, submetidos a tratamento combinado com Mesilato de desferroxamina e doses elevadas de vitamina C (acima de 500 mg/dia), constatou-se uma deterioração da função cardíaca, tal deterioração mostrou-se reversível quando a vitamina C foi retirada.

Os resultados de contraste com gálio-67 podem ser distorcidos em função da rápida excreção urinária de gálio-67 ligado ao Mesilato de desferroxamina. É recomendável a descontinuação de Mesilato de desferroxamina com 48 horas de antecedência à cintilografia.

Mesilato de Desferroxamina: Precauções

A infusão intravenosa rápida pode provocar hipotensão e choque (ex.: rubor, taquicardia, colapso circulatório e urticária).

Altas doses de mesilato de desferroxamina, especialmente em pacientes com baixos níveis plasmáticos de ferritina, podem levar a transtornos da visão e audição.

Pacientes com insuficiência renal que estejam em diálise de manutenção e tenham baixos níveis de ferritina são particularmente propensos a reações adversas; sintomas visuais têm sido relatados após doses únicas de mesilato de desferroxamina. O risco de reações adversas é reduzido, quando se emprega terapia de baixas doses. Se ocorrerem distúrbios visuais ou auditivos, o tratamento com mesilato de desferroxamina deve ser imediatamente descontinuado. As alterações induzidas por mesilato de desferroxamina são normalmente reversíveis, se identificadas precocemente. O tratamento com mesilato de desferroxamina pode ser retomado posteriormente com dose reduzida e estrito monitoramento das funções auditiva e visual.

Testes oftalmológicos e auditivos especializados são recomendados antes do início do tratamento com mesilato de desferroxamina e, depois disso, em intervalos regulares (a cada três meses), particularmente se os níveis de ferritina estiverem baixos. Os riscos de anormalidades audiométricas podem ser reduzidos em pacientes com talassemia se a relação entre a dose média diária (mg/kg) de mesilato de desferroxamina dividida pela ferritina sérica (microgramas/L) for mantida abaixo de 0,025.

Aproximadamente metade do complexo metálico é excretado através dos rins, em pacientes com acúmulo de ferro e função renal normal. Desta forma, deve-se ter cuidado em pacientes com insuficiência renal grave. Os complexos de ferro e alumínio da desferroxamina são dialisáveis; sua eliminação será aumentada através de diálise em pacientes com insuficiência renal.

Casos isolados de insuficiência renal aguda têm sido relatados. O monitoramento dos pacientes em relação a mudanças na função renal (por exemplo, aumento na creatinina sérica) deve ser considerado.

Pacientes com baixos níveis séricos de ferritina em altas doses de mesilato de desferroxamina, ou pacientes jovens (menores de três anos no início de tratamento) têm sido associados com retardo no crescimento.

O retardo no crescimento se associado a doses excessivas de mesilato de desferroxamina deve ser distinguido do retardo no crescimento resultante do acúmulo de ferro. O retardo no crescimento pelo uso de Mesilato de desferroxamina é raro se a dose for mantida abaixo de 40 mg/kg. Se o retardo no crescimento tiver sido associado a doses acima desse valor, então a redução da dose pode resultar em um retorno da velocidade de crescimento, porém, a altura prevista do adulto não será atingida.

Pacientes pediátricos que recebem mesilato de desferroxamina devem ser monitorados quanto ao peso corporal e crescimento longitudinal a cada três meses.

A síndrome da angústia respiratória aguda tem sido descrita acompanhando tratamento com doses i.v. excessivamente altas de mesilato de desferroxamina em pacientes com intoxicação aguda por ferro e, também, em pacientes talassêmicos. As doses diárias recomendadas não devem, portanto, ser excedidas.

Foi relatado, em pacientes com acúmulo de ferro, que mesilato de desferroxamina aumenta a suscetibilidade a infecções, por exemplo, por Yersinia enterocolitica e Yersinia pseudotuberculosis . Se um paciente sob tratamento com mesilato de desferroxamina apresentar febre acompanhada de enterite/enterocolite aguda, dor abdominal difusa ou faringite , o tratamento deverá ser temporariamente descontinuado, efetuados testes bacteriológicos e iniciada imediatamente terapia com antibiótico adequado. O tratamento com mesilato de desferroxamina poderá ser reiniciado após a resolução da infecção.

Foram relatados casos muito raros de mucormicose, em pacientes que recebem mesilato de desferroxamina por acúmulo de alumínio e/ou ferro, sendo alguns destes fatais. Se ocorrer algum dos sinais ou sintomas suspeitos, imediatamente mesilato de desferroxamina deve ser descontinuado, efetuados testes micológicos e instituído tratamento apropriado. A mucormicose pode ocorrer também em pacientes que não estejam recebendo mesilato de desferroxamina, indicando que outros fatores (tais como diálise, diabetes mellitus , transtorno do equilíbrio ácido-base, malignidades hematológicas, medicamentos imunossupressores ou comprometimento do sistema imunológico) podem exercer influência no desenvolvimento dessa infecção.

A excreção do complexo de ferro pode causar coloração marrom-avermelhada na urina.

Em pacientes com acúmulo grave e crônico de ferro, tem sido relatada a debilitação da função cardíaca em tratamento concomitante com altas doses de mesilato de desferroxamina e altas doses de vitamina C (mais que 500 mg diários). A disfunção cardíaca foi revertida quando a vitamina C foi descontinuada. As seguintes precauções devem ser adotadas quando mesilato de desferroxamina e vitamina C forem utilizadas concomitantemente:

Em pacientes portadores de encefalopatia relacionada com alumínio, altas doses de mesilato de desferroxamina podem exacerbar a disfunção neurológica (convulsões), provavelmente em decorrência do aumento agudo do alumínio circulante.

Mesilato de desferroxamina pode precipitar o início da síndrome diálise-demência.

Relatou-se que um pré-tratamento com clonazepam previne essa deterioração neurológica. O tratamento da sobrecarga de alumínio pode, também, resultar em hipocalcemia e agravamento de hiperparatireoidismo.

Mesilato de desferroxamina não deve ser administrado em doses maiores do que as recomendadas. O medicamento não deve ser utilizado em concentrações maiores que 95 mg/mL quando administrado por via subcutânea, pois isso aumenta o risco de reação local através da via subcutânea. Quando a via intramuscular for a única opção, pode ser necessário o uso de concentrações maiores para facilitar a injeção .

Na concentração recomendada de 95 mg/mL, a solução reconstituída apresenta-se límpida e incolor a levemente amarelada. Apenas soluções límpidas devem ser utilizadas. Soluções opacas ou turvas devem ser descartadas. O devido cuidado deve ser tomado com a técnica de aplicação. Para infusão subcutânea a agulha não deve ser inserida muito próximo à derme.

Existem dados limitados sobre a utilização de desferroxamina em pacientes grávidas.

Estudos em animais (coelhos) demonstraram toxicidade reprodutiva/teratogenicidade.

O risco para o feto/mãe é desconhecido. A desferroxamina deve ser utilizada durante a gravidez apenas se o benefício esperado superar o risco potencial para o feto.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Em cada caso, deve-se ponderar os benefícios para a mãe contra os riscos para a criança.

Não se sabe se a desferroxamina passa para o leite materno. Devido a muitos fármacos serem excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em recém-nascidos/crianças lactentes, deve-se decidir entre se abster da amamentação ou se abster de utilizar o medicamento, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.

Os pacientes com manifestações como tontura ou outros transtornos do sistema nervoso central , ou visão e audição comprometidas devem abster-se de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Mesilato de Desferroxamina: Ação da substância no organismo

Resultados da eficácia

A desferroxamina foi utilizada como comparador em um estudo clínico randomizado, de um ano, que investigou o uso de outro quelante de ferro ( deferasirox ) em pacientes portadores de betatalassemia e hemossiderose transfusional. Um total de 290 pacientes foram tratados com desferroxamina subcutânea, iniciando com doses de 20 até 60 mg/kg cinco dias por semana. O estudo mostrou um efeito dose-dependente da desferroxamina nos níveis séricos de ferritina, na concentração de ferro no fígado e na taxa de excreção de ferro.

A desferroxamina também foi utilizada como comparador em um segundo estudo, aberto, randomizado, de um ano, que investigou o uso de deferasirox em pacientes com anemia falciforme e hemossiderose transfusional. Um total de 63 pacientes foram tratados com desferroxamina subcutânea, iniciando com doses de 20 até 60 mg/kg por pelo menos cinco dias por semana. Ao final do estudo, a alteração média na concentração de ferro no fígado foi -0,7 mg Fe/g de peso seco.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agente quelante.

Código ATC: V03AC01.

A desferroxamina (DFO) forma complexos predominantemente com ferro férrico e com íons trivalentes de alumínio: as constantes de formações dos complexos são 1031 e 1025, respectivamente. A afinidade da DFO para íons divalentes tais como Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ é substancialmente menor (constantes de formação de complexos de l014 ou menores). A quelação ocorre em base molar de 1:1, de modo que 1 g de DFO pode, teoricamente, ligar-se a 85 mg de ferro férrico ou 41 mg de Al3+.

Em decorrência de suas propriedades quelantes, a DFO é capaz de captar o ferro livre, encontrado tanto no plasma como nas células, dando origem ao complexo ferrioxamina (FO). A excreção urinária de ferro do FO é predominantemente um reflexo do ferro derivado do turnover (quantidade metabolizada) plasmático, enquanto que o ferro fecal reflete, principalmente, a quelação intra-hepática de ferro. O ferro pode ser quelado a partir da ferritina e da hemossiderina, mas a quelação é relativamente lenta em concentrações clinicamente relevantes de DFO. Entretanto, a DFO não remove o ferro da transferrina, da hemoglobina ou de outras substâncias contendo grupo heme.

A DFO pode também mobilizar e quelar o alumínio, formando um complexo aluminoxamina (AlO).

Uma vez que os complexos com ferro e alumínio são completamente excretados, a DFO promove a excreção de ferro e alumínio através da urina e das fezes, reduzindo assim os depósitos patológicos de ferro ou de alumínio nos órgãos.

A desferroxamina é rapidamente absorvida após a injeção intramuscular em bolus ou a infusão subcutânea lenta, mas pouco absorvida a partir do trato gastrintestinal, na presença de mucosa intacta. A biodisponibilidade absoluta é menor do que 2% após a administração oral de 1g da desferroxamina.

Durante a diálise peritoneal, a desferroxamina é absorvida se administrada no fluído de diálise.

Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas máximas de 15,5 micromol/L (8,7 mcg/mL) foram registradas trinta minutos após uma injeção intramuscular de 10 mg/kg de DFO. Uma hora após a injeção, a concentração máxima de ferroxamina foi de 3,7 micromol/L (2,3 mcg/mL).

Concentrações de DFO de 30,5 micromol/L são alcançadas no steady state (estado de equilíbrio) após infusão intravenosa de 2 g (cerca de 29 mg/kg) de desferroxamina em voluntários sadios, por um período superior a 2 horas; a distribuição de DFO é muito rápida com uma meia-vida de distribuição média de 0,4 horas. Menos de 10% da DFO liga-se a proteínas séricas in vitro.

Quatro metabólitos da DFO foram isolados e identificados na urina de pacientes com acúmulo de ferro. Observou-se a ocorrência das seguintes reações de biotransformação com a DFO: transaminação e oxidação, resultando em um metabólito ácido; betaoxidação, também resultando em um metabólito ácido; descarboxilação e N-hidroxilação, resultando em metabólitos neutros.

Tanto a DFO como a FO apresenta eliminação bifásica após injeção intramuscular em voluntários sadios. A meia-vida de distribuição aparente para a DFO é de 1 hora e para a FO é de 2,4 horas. A meia-vida terminal aparente é de 6 horas para ambas. Da dose injetada, 22% aparecem na urina, 6 horas após a injeção, como DFO e 1% como FO.

Em pacientes portadores de hemocromatose, os níveis plasmáticos máximos de 7,0 micromol/L (3,9 mcg/mL) foram registrados para a DFO e 15,7 micromol/L (9,6 mcg/mL) para a FO, uma hora após a injeção intramuscular de DFO de 10 mg/kg.

Esses pacientes eliminaram a DFO e a FO com meias-vidas de 5,6 e 4,6 horas, respectivamente. Seis horas após a injeção, 17% da dose foi excretada através da urina como DFO e 12% como FO.

Em pacientes com talassemia, a infusão intravenosa contínua de 50 mg/kg/24 horas de DFO resultou em níveis plasmáticos de DFO equivalentes a 7,4 micromol/L (4,1 mcg/mL) no estado de equilíbrio. A eliminação de DFO do plasma foi bifásica, com meia-vida média de distribuição média de 0,28 horas e uma meia-vida terminal aparente de 3,0 horas. A depuração plasmática total foi de 0,5 L/h/kg e o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi estimado em 1,35 L/kg. A exposição ao principal metabólito ligante do ferro foi ao redor de 54% da exposição ao DFO, em termos de AUC (área sob a curva). A meia-vida de eliminação monoexponencial aparente do metabólito foi de 1,3 horas.

Em pacientes dialisados por insuficiência renal, que receberam 40 mg/kg de DFO por infusão i.v. durante uma hora, a concentração plasmática ao final da infusão foi de 152 micromol/L (85,2 mcg/mL), quando a infusão foi administrada no intervalo das sessões de diálise. Quando a infusão foi administrada durante a diálise, as concentrações plasmáticas de DFO estiveram entre 13% e 27% mais baixas. As concentrações de FO foram, em todos os casos, de aproximadamente 7,0 micromol/L (4,3 mcg/mL) e para AlO de 2-3 micromol/L (1,2-1,8 mcg/mL). Após a descontinuação da infusão, a concentração plasmática de DFO diminuiu rapidamente, com uma meia-vida de 20 minutos. Uma fração menor da dose foi eliminada com meia-vida maior (de 14 horas). As concentrações plasmáticas de AlO continuaram a aumentar até 48 horas após a infusão e atingiram valores de aproximadamente 7 micromol/L (4 mcg/ mL). Após a diálise, a concentração plasmática de AlO diminuiu para 2,2 micromol/L (1,3 mcg/ mL).

A administração subcutânea de doses altas de DFO em ratos, cachorros e gatos, por várias semanas, causou opacidade do cristalino com formação de catarata.

DFO não mostrou efeitos genotóxicos/mutagênicos evidentes em ensaios in vitro (teste de Ames) e no ensaio in vivo (teste de micronúcleos em ratos). Estudos de carcinogenicidade a longo prazo não foram realizados.

A DFO não foi teratogênica em ratos e camundongos. Em fetos de coelhos que foram expostos no útero a doses tóxicas para a mãe, foram encontradas algumas malformações no esqueleto axial. Embora os resultados deste estudo sejam considerados de caráter preliminar, a teratogenicidade induzida pela DFO em coelhos não pode ser excluída sob as condições experimentais empregadas.

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