Hemifumarato de Tenofovir AlafenamidaBula do Princípio Ativo

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida - Para que serve?

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida é indicado para o tratamento da hepatite B crônica em adultos com cirrose compensada.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida: Contraindicação de uso

Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida: Posologia e como usar

Via oral. Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida comprimido revestido deve ser tomado com alimentos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da hepatite B crônica.

Posologia do Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida

Um comprimido uma vez por dia com alimento.

Se um paciente se esquecer de uma dose e tiverem passado menos de 18 horas após o horário de costume, o paciente deve tomar Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida logo que possível e continuar com o seu esquema posológico normal. Se tiverem passado mais de 18 horas após o horário de costume, o paciente não deve tomar a dose esquecida e deve continuar simplesmente com o esquema posológico normal.

Se o paciente vomitar no espaço de 1 hora após tomar Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, deve tomar outro comprimido. Se o paciente vomitar mais de 1 hora após tomar Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, não é necessário tomar outro comprimido.

Não é necessário ajuste posológico de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos.

Não é necessário ajuste posológico de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com uma depuração de creatinina (ClCr) estimada ≥ 15 ml/min ou em pacientes com ClCr < 15 ml/min que estejam atualmente fazendo hemodiálise .

Nos dias da hemodiálise, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida deve ser administrado após a conclusão do tratamento de hemodiálise.

Não é possível efetuar recomendações posológicas em pacientes com ClCr < 15 ml/min que não estejam fazendo hemodiálise.

Não é necessário ajuste posológico de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh Turcotte [CPT] A). Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática descompensada (CPT B ou C).

A segurança e eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida - Reações Adversas

A exacerbação aguda grave da Hepatite B é discutida no item “ Quais cuidados devo ter ao usar o Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida? ” desta bula.

A avaliação das reações adversas baseia-se nos dados de segurança agrupados, de 2 estudos controlados de Fase 3, nos quais 866 pacientes infectados pelo VHB receberam tenofovir alafenamida 25 mg uma vez por dia, de forma duplo-cega durante 96 semanas (duração média da exposição ao medicamento no estudo cego em 104 semanas). As reações adversas notificadas mais frequentemente foram cefaleias (12%), náuseas (6%) e fadiga (6%). Após a Semana 96, os pacientes permaneceram em seu tratamento cego original ou receberam Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida de forma aberta. Não foram identificadas reações adversas adicionais ao Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida desde a Semana 96 até a Semana 120 na fase duplo-cega e no subconjunto de pacientes que receberam tratamento com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida de forma aberta.

Foram identificadas as seguintes reações adversas medicamentosas com tenofovir alafenamida em pacientes com hepatite B crônica (Tabela 5). As reações adversas estão indicadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e frequência com base na análise da semana 96. As frequências são definidas como se segue: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, <1/ 1.000) ou muito raros (< 1/10.000).

Tabela 5: Reações adversas medicamentosas identificadas com tenofovir alafenamida

1 Reação adversa identificada através da vigilância pós-comercialização de medicamentos contendo tenofovir alafenamida.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida: Superdose

Se ocorrer sobredosagem, o paciente deve ser monitorado para evidência de toxicidade.

O tratamento da superdose com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida consiste em medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente.

O tenofovir é removido de forma eficaz por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Desconhece-se se o tenofovir pode ser removido por diálise peritoneal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida: Interações medicamentosas

Os estudos de interação medicamentosa só foram realizados em adultos. Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não deve ser coadministrado com medicamentos contendo fumarato de tenofovir desoproxila , tenofovir alafenamida ou adefovir dipivoxila.

O tenofovir alafenamida é transportado pela glicoproteína P (gpP) e pela proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Prevê-se que os medicamentos que são indutores da gpP (por ex., rifampicina , rifabutina , carbamazepina , fenobarbital ou Erva-de-São-João ( Hypericum perforatum )) diminuam as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida, o que pode levar à perda do efeito terapêutico de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida. A coadministração destes medicamentos com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não é recomendada.

A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida com medicamentos que inibem a gpP e/ou a BCRP pode aumentar as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida. A coadministração de inibidores fortes da gpP com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não é recomendada.

O tenofovir alafenamida é um substrato do OATP1B1 e do OATP1B3 in vitro . A distribuição do tenofovir alafenamida no organismo pode ser afetada pela atividade do OATP1B1 e/ou do OATP1B3.

O tenofovir alafenamida não é um inibidor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vitro . Não é inibidor do CYP3A in vivo .

O tenofovir alafenamida não é um inibidor da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 humana in vitro . Não se sabe se o tenofovir alafenamida é inibidor de outras enzimas UGT.

A informação sobre as interações medicamentosas entre Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida e potenciais medicamentos concomitantes está resumida na Tabela 4 abaixo (um aumento é indicado como “↑”, uma diminuição como “↓”, sem alteração como “↔”; duas vezes por dia como “b.i.d.”, dose única como “s.d.”, uma vez por dia como “q.d.”; e via intravenosa como “IV”). As interações medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados com tenofovir alafenamida ou são interações medicamentosas potenciais que podem ocorrer com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida.

Tabela 4: Interações entre Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida e outros medicamentos

Medicamento por áreas terapêuticas

Recomendação em relação à coadministração com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida

Anticonvulsivantes

A coadministração não é recomendada

Oxcarbazepina

A coadministração não é recomendada

Fenobarbital

Fenitoína

A coadministração não é recomendada

Não são necessários ajustes posológicos de midazolam (administrado por via oral ou IV)

Antidepressivos

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de sertralina

Antifúngicos

Itraconazol

A coadministração não é recomendada

Cetoconazol

Antimicobacterianos

Rifampicina

A coadministração não é recomendada

Rifapentina

Agentes antivirais contra o VHC

Sofosbuvir (400 mg por via oral, q.d.)

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de sofosbuvir

Interação não estudada. Previsto: ↔ GS-331007

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de ledipasvir/sofosbuvir

Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg por via oral, q.d.)

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de sofosbuvir/velpatasvir

Não são necessários ajustes posológicos de Vemlidy ou de sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir

Agentes antirretrovirais contra o HIV – inibidores da protease

A coadministração não é recomendada

A coadministração não é recomendada

A coadministração não é recomendada

A coadministração não é recomendada

A coadministração não é recomendada

Tipranavir /ritonavir

A coadministração não é recomendada

Agentes antirretrovirais contra o HIV – inibidores da integrase

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de dolutegravir

Raltegravir

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de raltegravir

Agentes antirretrovirais contra o HIV – inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de efavirenz

Nevirapina

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de nevirapina

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de rilpivirina

Agentes antirretrovirais contra o HIV – antagonista do recetor CCR5

Maraviroc

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de maraviroc

Medicamentos à base de plantas

Erva-de-São João ( Hypericum perforatum )

A coadministração não é recomendada

Contracetivos orais

Não são necessários ajustes posológicos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida ou de norgestimato/etinilestradiol

a. Todos os estudos de interação são realizados em voluntários saudáveis.
b. Todos os Limites Sem Efeito estão entre 70% - 143%.
c. Estudo realizado com comprimido de associação de dose fixa de emtricitabina/tenofovir alafenamida.
d. Um substrato sensível a CYP3A4.
e. Estudo realizado com elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir alafenamida na forma de comprimido de associação de dose fixa.
f. Estudo realizado com emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamida na forma de comprimido de associação de dose fixa.
g. O metabolito nucleosídeo circulante predominante do sofosbuvir.
h. Estudo realizado com tenofovir alafenamida 40 mg e emtricitabina 200 mg.
i. Estudo realizado com 100 mg de voxilaprevir adicionais para atingir as exposições ao voxilaprevir esperadas em pacientes infectados pelo VHC.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida: Precauções

Os pacientes devem ser advertidos que Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não previne o risco de transmissão de VHB a outras pessoas, através do contato sexual ou contaminação com sangue. As precauções adequadas devem continuar sendo utilizadas.

A segurança e eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes infectados pelo VHB com doença hepática descompensada (ChildPugh-Turcotte (CPT) classe B ou C) não foram estabelecidas. Portanto, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não é recomendado para pacientes com doença hepática descompensada (CPT Classe B ou C).

As exacerbações espontâneas na hepatite B crônica são relativamente frequentes e caracterizam-se por aumentos transitórios da alanina aminotransferase (ALT) sérica. Após o início da terapêutica antiviral, os níveis séricos de ALT podem aumentar em alguns pacientes. Em pacientes com doença hepática compensada, estes aumentos da ALT sérica não são geralmente acompanhados de aumento da bilirrubina sérica ou descompensação hepática. Os pacientes com cirrose podem estar em maior risco de descompensação hepática após exacerbação da hepatite , e devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento.

Tem sido notificada exacerbação aguda da hepatite, em pacientes que interromperam o tratamento da hepatite B, normalmente em associação com um aumento dos níveis plasmáticos de DNA-VHB. A maioria dos casos é autolimitada, mas podem ocorrer exacerbações graves, inclusive resultados fatais, após a descontinuação do tratamento da hepatite B.

A função hepática deve ser monitorada em intervalos regulares, com acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos 6 meses após interrupção do tratamento da hepatite B. Se apropriado, pode justificar-se o recomeço da terapêutica da hepatite B.

Em pacientes com doença hepática avançada ou cirrose, a interrupção do tratamento não é recomendada uma vez que a exacerbação da hepatite após a interrupção do tratamento pode levar a descompensação hepática. As exacerbações hepáticas são particularmente graves, e por vezes fatais em pacientes com doença hepática descompensada.

A utilização de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida uma vez por dia em pacientes com ClCr ≥ 15 mL/min mas < 30 mL/min e em pacientes com ClCr < 15 mL/min que estejam fazendo hemodiálise baseia-se em dados farmacocinéticos bastante limitados e em modelos e simulações. Não existem dados de segurança sobre a utilização de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida para o tratamento de pacientes infectados pelo VHB com ClCr < 30 mL/min.

A utilização de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não é recomendada em pacientes com ClCr < 15 mL/min que não estejam fazendo hemodiálise.

Não se pode excluir um risco potencial de nefrotoxicidade resultante da exposição crônica a níveis baixos de tenofovir resultantes da administração de tenofovir alafenamida.

Não existem dados sobre a segurança e eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite C ou D.

Devem ser seguidas as orientações sobre a coadministração para o tratamento da hepatite C.

Devem ser disponibilizados testes anti-HIV a todos os pacientes infectados pelo VHB cujo estado de infecção por HIV-1 seja desconhecido antes de iniciarem o tratamento com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida. Nos pacientes coinfectados pelo VHB e HIV, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida deve ser coadministrado com outros antirretrovirais para garantir que o paciente receba um regime apropriado para o tratamento do HIV.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não deve ser coadministrado com medicamentos contendo tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir desoproxila ou adefovir dipivoxila.

A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida com determinados anticonvulsivantes (por ex., carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoína), antimicobacterianos (por ex., rifampicina, rifabutina e rifapentina) ou Erva-de-São João ( Hypericum perforatum ) não é recomendada, pois são indutores da glicoproteína P (gpP) e podem reduzir as concentrações plasmáticas de tenofovir alafenamida.

A coadministração de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida com inibidores fortes da gpP (por ex., itraconazol e cetoconazol) pode aumentar as concentrações plasmáticas de tenofovir alafenamida. A coadministração não é recomendada.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida contém lactose monoidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase total ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém lactose.

A quantidade de dados sobre a utilização de tenofovir alafenamida em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 grávidas expostas) ou inexistente. Contudo, uma quantidade elevada de dados em mulheres grávidas (mais de 1.000 grávidas expostas) indica ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal com fumarato de tenofovir desoproxila.

Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva.

A utilização de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida pode ser considerada durante a gravidez, se necessário.

Categoria B de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Desconhece-se se o tenofovir alafenamida é excretado no leite humano. No entanto, em estudos em animais demonstrouse que o tenofovir é excretado no leite. Existe informação insuficiente sobre os efeitos de tenofovir em recémnascidos/lactentes.

Não pode ser excluído qualquer risco para o lactente, portanto, Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida não deve ser utilizado durante a amamentação.

Não estão disponíveis dados no ser humano sobre o efeito de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na fertilidade. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos do tenofovir alafenamida sobre a fertilidade.

A segurança e eficácia de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Os efeitos de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Os pacientes devem ser informados de que foram notificadas tonturas durante o tratamento com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida.

Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com hepatite B crônica baseiam-se em dados referentes a 48 e 96 semanas de dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com comparador ativo, GS-US-320-0108 (“Estudo 108”) e GS-US-320-0110 (“Estudo 110”). A segurança do Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida é também suportada por dados agrupados dos Estudos 108 e 110, de pacientes que permaneceram no tratamento cego a partir da semana 96 até a semana 120 e adicionalmente dos pacientes na fase aberta dos estudos 108 e 110 a partir da semana 96 até a semana 120 (N=361 permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida; N=180 trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96).

No Estudo 108, pacientes AgHBe-negativos sem experiência prévia ao tratamento e com experiência prévia ao tratamento, com função hepática compensada foram randomizados numa razão de 2:1 para receberem Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (25 mg; N = 285) uma vez por dia ou fumarato de tenofovir desoproxila (300 mg; N = 140) uma vez por dia. A idade média foi de 46 anos, 61% eram do sexo masculino, 72% eram asiáticos, 25% eram caucasianos e 2% (8 indivíduos) eram negros; 24%, 38% e 31% tinham VHB de genótipo B, C e D, respetivamente. 21% tinham experiência prévia ao tratamento (tratamento anterior com antivirais orais, incluindo entecavir (N = 41), lamivudina (N = 42), fumarato de tenofovir desoproxila (N = 21), ou outro (N = 18)). No início do estudo, o DNA-VHB plasmático médio era 5,8 log10 UI/mL, a ALT sérica média era 94 U/L, e 9% dos pacientes tinham histórico de cirrose.

No Estudo 110, pacientes AgHBe-positivos sem experiência prévia ao tratamento e com experiência prévia ao tratamento, com função hepática compensada foram randomizados numa razão de 2:1 para receberem Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (25 mg; N = 581) uma vez por dia ou fumarato de tenofovir desoproxila (300 mg; N = 292) uma vez por dia. A idade média foi de 38 anos, 64% eram do sexo masculino, 82% eram asiáticos, 17% eram caucasianos e < 1% (5 indivíduos) eram negros. 17%, 52% e 23% tinham VHB de genótipo B, C e D, respetivamente. 26% tinham experiência prévia ao tratamento (tratamento anterior com antivirais orais, incluindo adefovir (N = 42), entecavir (N = 117), lamivudina (N = 84), telbivudina (N = 25), fumarato de tenofovir desoproxila (N = 70), ou outro (N = 17)). No início do estudo, o DNAVHB plasmático médio era 7,6 log10 UI/mL, a ALT sérica média era 120 U/L, e 7% dos pacientes tinham história de cirrose.

O parâmetro de avaliação primário em ambos os estudos era a proporção de pacientes com níveis de DNA-VHB plasmático inferiores a 29 UI/mL na semana 48. A não-inferioridade foi avaliada usando uma abordagem de intervalo de confiança de 95% com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 10%. A determinação do tamanho da amostra baseou-se nos resultados da Semana 48 de ensaios clínicos de fase 3 anteriores em pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos com infecção crônica pelo VHB comparando fumarato de tenofovir desoproxila com adefovir dipivoxil (Estudos GS-US-174-0103 e GS-US- 174-0102) e comparando adefovir dipivoxil com placebo (Estudos GS-98-437 e GS-98-438). Vemlidy foi determinado para atingir os critérios de não-inferioridade se o limite inferior do intervalo de confiança bilateral de 95% da diferença de tratamento (grupo Vemlidy - grupo Viread) na proporção de pacientes que atingiram DNA-VHB inferior a 29 UI / ml na Semana 48 for maior que -10%.

Os resultados de tratamento do Estudo 108 e do Estudo 110 até a semana 48 são apresentados na Tabela 1 e Tabela 2.

Tabela 1: Parâmetros de eficácia do DNA-VHB na semana 48 a

DNA-VHB no início do estudo

≥ 7 log 10 UI/mL

DNA-VHB no início do estudo

≥ 8 log 10 UI/mL

51% (72/142)

Com experiência prévia a nucleosídeos

57% (39/69)

N/A: não aplicável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
a. Análise em falta = falha.
b. Ajustado por categorias de DNA-VHB plasmático no início do estudo e estratos de tratamento antiviral por via oral.
c. Os indivíduos sem experiência prévia a tratamento receberam < 12 semanas de tratamento antiviral por via oral com qualquer análogo nucleosídeo ou nucleotídeo, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.
d. Inclui pacientes que descontinuaram por outras razões diferentes de um acontecimento adverso, morte ou falta ou perda de eficácia; por ex., retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

Tabela 2: Parâmetros de eficácia adicionais na semana 48 a

ALT

N/A: não aplicável.
NC/NC: não calculável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
a. Análise em falta = falha.
b. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal ( ULN-Upper Limit of Normal ) do intervalo do laboratório central no início do estudo. Os ULN do laboratório central para a ALT são os seguintes: ≤ 43 U/L para homens com 18 a < 69 anos e ≤ 35 U/L para homens com ≥ 69 anos; ≤ 34 U/L para mulheres com 18 a < 69 anos e ≤ 32 U/L para mulheres com ≥ 69 anos.
c. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal dos critérios da AASLD ( American Association of the Study of Liver Diseases ) no início do estudo (> 30 U/L homens and > 19 U/L mulheres).
d. A população utilizada para a análise sorológica incluía apenas pacientes com antígeno (AgHBe) positivo e anticorpo (AbHBe) negativo ou ausentes no início do estudo.

Na semana 96, manteve-se a supressão viral, bem como as respostas bioquímicas e sorológicas com a continuação do tratamento com tenofovir alafenamida.

Tabela 3: Parâmetros de eficácia do DNA-VHB e parâmetros de eficácia adicionais na semana 96 a

DNA-VHB no início do estudo

≥ 7 log 10 UI/mL

DNA-VHB no início do estudo

≥ 8 log 10 UI/mL

68% (97/142)

Com experiência prévia a nucleosídeos

72% (50/69)

ALT

ALT normalizada (AASLD) d

42%

Sorologia

N/A: não aplicável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
a. Análise em falta = falha.
b. Os indivíduos sem experiência prévia a tratamento receberam < 12 semanas de tratamento antiviral por via oral com qualquer análogo nucleosídeo ou nucleotídeo, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.
c. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal (ULN-Upper Limit of Normal) do intervalo do laboratório central no início do estudo. Os ULN do laboratório central para a ALT são os seguintes: ≤ 43 U/l para homens com 18 a < 69 anos e ≤ 35 U/l para homens com ≥ 69 anos; ≤ 34 U/l para mulheres com 18 a < 69 anos e ≤ 32 U/l para mulheres com ≥ 69 anos.
d. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal dos critérios da AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) (> 30 U/l homens e > 19 U/l mulheres) no início do estudo.
e. A população utilizada para a análise sorológica incluiu somente pacientes com antígeno (AgHBe) positivo e anticorpo (AbHBe) negativo ou ausente na linha de base.

Em ambos os estudos, o tenofovir alafenamida foi associado a menores percentagens médias de redução da densidade mineral óssea (DMO; determinada por absorciometria por duplo feixe de raio X [DXA] do quadril e da coluna lombar) em comparação com fumarato de tenofovir desoproxila após 96 semanas de tratamento (p<0,001).

Em pacientes que permaneceram em tratamento cego além da semana 96, a variação percentual média da DMO, em cada grupo na 120 semana foi similar aquela da semana 96. Na fase aberta de ambos os estudos, a variação percentual média da DMO da semana 96 para a semana 120 nos pacientes que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida foi +0.6% na coluna lombar e 0% no quadril, em comparação com +1.7% na coluna lombar e +0.6% no quadril naqueles que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96.

Em ambos os estudos, o tenofovir alafenamida foi associado a menores alterações dos parâmetros de segurança renal
(menores reduções mediana da ClCr estimada por Cockcroft-Gault e menores percentagens mediana de aumento da
razão entre a ligação da proteína retinol na urina e a creatinina e a razão entre a beta-2-microglobulina na urina e a
creatinina) em comparação com fumarato de tenofovir desoproxila após 96 semanas de tratamento (p<0,001).

Em pacientes que permaneceram em tratamento cego além da semana 96 nos Estudos 108 e 110, a alteração na linha de
base nos valores de parâmetro laboratorial renal em cada grupo na semana 120 foram similares aqueles na semana 96.
Na fase aberta dos Estudos 108 e 110, a alteração de média (±SD) de creatinina sérica da semana 96 para a semana 120
foi de -0,002 (0,10) mg/dL naqueles que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, em comparação com 0,008 (0,09) mg/dL com aqueles que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96. Na fase aberta, a alteração mediana de eGFR da semana 96 para a semana 120 foi -0,60 mL/min nos pacientes que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, comparado à +1,8 mL/min nos pacientes que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96.

Referências

1. Buti M, Gane E, Seto WK, Chan HL, Chuang W-L, Stepanova T, et al. Tenofovir alafenamide tenofovir disoproxil fumarate vs. for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:196–206.
2. Chan HL, Fung S, Seto WK, Chuang WL, Chen CY, Kim HJ, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, noninferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:185-195.
3. Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. 96 weeks treatment of Tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2018;68:672-681.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistêmico, inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa, código ATC: J05AF13.

O tenofovir alafenamida é um pró-fármaco fosfonoamidato do tenofovir (análogo 2’-deoxiadenosina monofosfato). O tenofovir alafenamida penetra nos hepatócitos primários através de difusão passiva e dos transportadores hepáticos OATP1B1 e OATP1B3. O tenofovir alafenamida é em primeiramente hidrolisado para formar o tenofovir pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos primários. O tenofovir intracelular é subsequentemente fosforilado dando origem ao metabólito farmacologicamente ativo tenofovir difosfato. O tenofovir difosfato inibe a replicação do VHB por incorporação no DNA viral através da transcriptase reversa do VHB, o que resulta na terminação da cadeia de DNA.

O tenofovir apresenta atividade específica contra o vírus da hepatite B e o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2). O tenofovir difosfato é um inibidor fraco das polimerases do DNA dos mamíferos que incluem a polimerase γ do DNA mitocondrial, não existindo evidência de toxicidade mitocondrial in vitro com base em diversos ensaios que incluíram análises de DNA mitocondrial.

A atividade antiviral do tenofovir alafenamida contra um painel de isolados clínicos do VHB representando os genótipos A-H foi avaliada em células HepG2. Os valores da CE50 (concentração eficaz a 50%) para o tenofovir alafenamida encontravam-se no intervalo de 34,7 a 134,4 nM, com uma CE50 média global de 86,6 nM. A CC50 (concentração citotóxica a 50%) em células HepG2 foi > 44.400 nM.

Numa análise agrupada de pacientes recebendo Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, foi realizada uma análise sequencial em isolados de VHB emparelhados no início do estudo e durante o tratamento de pacientes que apresentaram recidiva virológica (2 consultas consecutivas com DNA-VHB ≥ 69 UI/mL depois de terem apresentado < 69 UI/mL, ou 1,0 log10 ou mais de DNA-VHB acima do nadir) ou pacientes com DNA-VHB ≥ 69 UI/mL na semana 96 ou na descontinuação precoce na semana 24 ou após. Na análise da semana 48 (n=20) e na semana 96 (n=72), não foram identificadas substituições de aminoácidos associadas à resistência ao Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida nesses isolados(análise genotípica e fenotípica).

A atividade antiviral de tenofovir alafenamida foi avaliada contra um painel de isolados contendo mutações associadas a resistência a inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa em células HepG2. Os isolados de VHB que expressavam as substituições de rtV173L, rtL180M e rtM204V/I associadas à resistência à lamivudina permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida (alteração < 2 vezes na CE50). Os isolados de VHB que expressavam as substituições de rtL180M, rtM204V mais rtT184G, rtS202G ou rtM250V associadas à resistência ao entecavir permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida. Os isolados de VHB que expressavam as substituições individuais de rtA181T, rtA181V ou rtN236T associadas à resistência ao adefovir permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida; no entanto, o isolado de VHB expressando rtA181V mais rtN236T apresentou sensibilidade reduzida ao tenofovir alafenamida (alteração de 3,7 vezes na CE50). A relevância clínica destas mutações é desconhecida.

Após administração oral de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, em jejum, em pacientes adultos com hepatite B crônica, observaram-se concentrações plasmáticas máximas de tenofovir alafenamida aproximadamente 0,48 horas após a administração. Com base na análise farmacocinética populacional de Fase 3 em indivíduos com hepatite B crônica, a AUC0-24 média no estado estacionário do tenofovir alafenamida (N = 698) e do tenofovir (N = 856) foi respetivamente de 0,22 µg•hr/mL e 0,32 µg•hr/mL. As C max no estado estacionário do tenofovir alafenamida e do tenofovir foram, respetivamente, 0,18 e 0,02 µg /mL. Em relação ao estado de jejum, a administração de uma dose única de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida com uma refeição com teor alto em gordura resultou num aumento de 65% da exposição ao tenofovir alafenamida.

A ligação do tenofovir alafenamida às proteínas plasmáticas humanas, em amostras recolhidas durante os ensaios clínicos, foi de aproximadamente 80%. A ligação do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas foi inferior a 0,7% e é independente da concentração no intervalo 0,01 a 25 µg/mL.

O metabolismo é uma importante via de eliminação do tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado, dando origem ao tenofovir (metabolito principal) pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos e pela catepsina A nas CsMSP e nos macrófagos.

In vivo , o tenofovir alafenamida é hidrolisado nas células de modo a formar tenofovir (metabólito principal), o qual é fosforilado dando origem ao metabólito ativo tenofovir difosfato.

In vitro , o tenofovir alafenamida não é metabolizado pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6. O tenofovir alafenamida é minimamente metabolizado pelo CYP3A4.

A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor, em que < 1% da dose é eliminada na urina. O tenofovir alafenamida é eliminado principalmente após o metabolismo de tenofovir.

O tenofovir alafenamida e o tenofovir têm uma meia-vida plasmática mediana de 0,51 e 32,37 horas, respetivamente. O tenofovir é eliminado do organismo pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.

As exposições ao tenofovir alafenamida são proporcionais à dose num intervalo de doses de 8 a 125 mg.

Não foram identificadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de acordo com a idade ou etnia. As diferenças na farmacocinética de acordo com o gênero não foram consideradas clinicamente relevantes.

Em pacientes com insuficiência hepática grave, as concentrações plasmáticas totais de tenofovir alafenamida e tenofovir são inferiores às observadas em indivíduos com função hepática normal. Quando corrigidas para a ligação às proteínas, as concentrações plasmáticas não ligadas (livres) de tenofovir alafenamida na insuficiência hepática grave e na função hepática normal são semelhantes.

Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave (ClCr estimada > 15 mas < 30 ml/min) em estudos com o tenofovir alafenamida.

Os dados não clínicos em ratos e cães revelaram que o osso e o rim são os órgãos alvo primários de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada como redução da DMO em ratos e cães, com exposições de tenofovir pelo menos quatro vezes superiores às que são esperadas após a administração de tenofovir alafenamida. Observou-se a presença de uma infiltração mínima de histiócitos no olho em cães, com exposições de tenofovir alafenamida e tenofovir aproximadamente 4 e 17 vezes superiores, respectivamente, aquelas esperadas após a administração de tenofovir alafenamida.

O tenofovir alafenamida não foi mutagênico nem clastogênico em estudos convencionais de genotoxicidade.

Apenas foram realizados estudos de carcinogenicidade e um estudo peri/pós-natal em ratos com o fumarato de tenofovir desoproxila, uma vez que a exposição de tenofovir é menor em ratos e camundongos após a administração de tenofovir alafenamida, em comparação com o fumarato de tenofovir desoproxila. Não se demonstraram riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de potencial carcinogênico com tenofovir desoproxila (como fumarato), e de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com tenofovir desoproxila (como fumarato) ou tenofovir alafenamida. Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não demonstraram alterações nos parâmetros de acasalamento, fertilidade, gravidez ou nos parâmetros fetais. No entanto, o fumarato de tenofovir desoproxila reduziu o índice de viabilidade e o peso das crias num estudo de toxicidade peri/pós-natal com doses tóxicas maternas. Um estudo a longo prazo de carcinogenicidade de administração por via oral em camundongos demonstrou uma baixa incidência de tumores do duodeno, considerados provavelmente relacionados com as altas concentrações locais no trato gastrointestinal na dose elevada de 600 mg/kg/dia. O mecanismo de formação dos tumores nos camundongos e a potencial relevância para o ser humano são incertos.

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