Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de AnlodipinoBula do Princípio Ativo

Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de Anlodipino - Para que serve?

Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino está indicado no tratamento da hipertensão como terapia de substituição em pacientes adequadamente controlados com medicamentos à base de bisoprolol e anlodipino administrados concomitantemente no mesmo nível de dose da combinação, mas sob a forma de comprimidos individuais.

Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino está indicado para o tratamento da hipertensão em pacientes cuja pressão arterial não pode ser controlada com monoterapia à base de bisoprolol ou anlodipino.

Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de Anlodipino: Contraindicação de uso

Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao bisoprolol, anlodipino, derivados di-hidropiridínicos ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.

Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de Anlodipino: Posologia e como usar

Via oral. Os comprimidos Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino devem ser engolidos com um pouco de líquido pela manhã, com ou sem alimentos. O sulco destina-se somente a facilitar a quebra dos comprimidos para auxiliar na ingestão, e não para proporcionar divisão em doses iguais.

O tratamento com Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino deve ser iniciado com a dose mais baixa de bisoprolol/anlodipino 5/5 mg durante as primeiras 6 semanas. Após 6 semanas, a dose para pacientes com pressão arterial não controlada pode ser aumentada para bisoprolol/anlodipino 5/10 mg ou bisoprolol/anlodipino 10/5 mg, de acordo com a tolerabilidade. Após mais 6 semanas, a dosagem para pacientes com pressão arterial não controlada pode ser aumentada para bisoprolol/anlodipino 10/10 mg. Para os pacientes que não tolerarem a dose aumentada, a sua dose deve ser titulada para a dose anterior.

A dose diária recomendada é de um comprimido da concentração prescrita.

O tratamento com Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino não deve ser interrompido abruptamente, uma vez que a retirada abrupta do bisoprolol pode levar a um agravamento transitório da condição clínica.

Especialmente no caso de pacientes com doença cardíaca isquêmica, o tratamento não deve ser descontinuado repentinamente. Recomenda-se reduzir a dose diária gradualmente.

As mesmas doses das monodrogas utilizadas separadamente para o controle da pressão arterial devem ser utilizadas na combinação de dose fixa.

Não é necessário ajuste posológico. No entanto, recomenda-se cautela quando a dose é aumentada.

Não há experiência com o uso do Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino em população pediátrica; assim, seu emprego nestes pacientes não é recomendado.

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal de leve a moderada.

Em caso de insuficiência renal grave ( clearance de creatinina < 20 ml/min), a dose diária do componente bisoprolol do Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino não deve exceder 10 mg.

Em caso de insuficiência hepática grave, a dose diária do componente bisoprolol do Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino não deve exceder 10 mg. Devido ao componente anlodipino, para o qual uma recomendação de dose não foi estabelecida em caso de insuficiência hepática, deve-se ter especial cautela quando Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino for administrado.

Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de Anlodipino - Reações Adversas

As reações adversas mais comumente relatadas durante o tratamento são sonolência, tontura , cefaleia , palpitações, rubor, dor abdominal, náusea, inchaço no tornozelo, edema e fadiga .

*Na maioria dos casos com colestase.

Foram relatados casos excepcionais de síndrome extrapiramidal.

**Esses sintomas ocorrem especialmente no início do tratamento. Eles geralmente são leves e frequentemente desaparecem dentro de 1-2 semanas.

No estudo clínico EMR200006-524 com 200 indivíduos tratados com a combinação de dose fixa Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino para demonstrar superioridade da combinação de dose fixa sobre as monoterapias (tratamento de segunda linha), o seguinte efeito indesejável foi observado com uma frequência diferente:

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de Anlodipino: Superdose

Os sinais mais comumente esperados de uma dose excessiva de betabloqueador são bradicardia, hipotensão, broncoespasmo, insuficiência cardíaca aguda e hipoglicemia. Existe uma ampla variação interindividual na sensibilidade e nas reações a uma única dose elevada de bisoprolol, e os pacientes com insuficiência cardíaca são provavelmente muito sensíveis.

Dados disponíveis sugerem que uma superdose muito grande pode resultar em vasodilatação periférica excessiva e, possivelmente, taquicardia reflexa. Tem sido relatada hipotensão sistêmica marcante e possivelmente prolongada, incluindo choque com resultado fatal.

Na ocorrência de superdose, recomenda-se em geral a descontinuação do tratamento com Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino e instituição de tratamento sintomático e de suporte, incluindo monitoração regular das funções cardíaca e respiratória.

Administrar atropina IV. Se a resposta for inadequada, isoprenalina ou outro agente com propriedade cronotrópica positiva pode ser empregado com cautela. Em algumas circunstâncias, pode ser necessária a inserção de marca-passo transvenoso.

Devem ser administrados fluidos por via intravenosa ou vasopressores. Glucagon IV pode ser útil.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e tratados com infusão de isoprenalina ou uso temporário de marca-passo.

Administrar diuréticos IV, agentes inotrópicos positivos, vasodilatadores.

Administrar terapia broncodilatadora, como isoprenalina, fármacos beta2- simpaticomiméticos e/ou teofilina .

Administrar glicose IV.

Bisoprolol ou anlodipino são dificilmente dialisáveis.

A administração de carvão ativado a voluntários sadios imediatamente ou até 2 horas após a ingestão de 10 mg de anlodipino demonstrou uma diminuição significante na absorção do anlodipino. Em alguns casos, lavagem gástrica pode ser útil. Gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos dos bloqueadores do canal de cálcio.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de Anlodipino: Interações medicamentosas

O metabolismo do anlodipino ocorre por meio da via principal de isoenzimas CYP3A4 do sistema citocromo P450.

Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de Anlodipino: Precauções

Pacientes com insuficiência cardíaca devem ser tratados com cautela. Não pode ser excluído um risco aumentado de nova deterioração da função bombeadora ventricular.

Especialmente em pacientes com doença isquêmica do coração o término do tratamento com bisoprolol não deve ser feito de forma abrupta, a menos que claramente indicado, uma vez que isso pode levar a um agravamento transitório da condição cardíaca.

É necessária cautela quando da administração de Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino em pacientes com função hepática prejudicada, uma vez que a meia-vida do anlodipino é prolongada.

Pacientes com psoríase ou com história de psoríase só devem ser tratados com betabloqueadores (por exemplo, bisoprolol) após uma cuidadosa avaliação dos benefícios contra os riscos.

Pacientes em tratamento com bisoprolol podem ter sintomas de tireotoxicose mascarados.

Em pacientes com feocromocitoma, o bisoprolol não pode ser administrado até que bloqueio dos receptores alfa tenha ocorrido.

Naqueles pacientes submetidos à anestesia geral, o betabloqueio reduz a incidência de arritmias e isquemia miocárdica durante a indução da anestesia e intubação e no período pósoperatório. Recomenda-se correntemente que a manutenção do betabloqueio seja continuado no perioperatório. O anestesista deve ter conhecimento do betabloqueio devido ao potencial para interações com outros fármacos, resultando em bradiarritmias, atenuação da taquicardia reflexa e da diminuição da capacidade reflexa para compensar a perda de sangue.

Caso seja considerado necessário suspender o tratamento com betabloqueador antes da cirurgia, isto deve ser feito de forma gradual, e completado cerca de 48 horas antes da anestesia.

Embora betabloqueadores cardiosseletivos (beta1) possam ter menos efeito na função pulmonar do que betabloqueadores não seletivos, como ocorre com todos os betabloqueadores estes devem ser evitados em pacientes com doenças obstrutivas das vias aéreas, a menos que haja razões clínicas convincentes para seu uso. Quando existirem tais razões, Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino pode ser usado com cautela. Na asma brônquica ou em outras doenças pulmonares obstrutivas crônicas , que podem causar sintomas, terapia de broncodilatação é recomendada. Ocasionalmente, pode ocorrer um aumento da resistência das vias aéreas em pacientes com asma; portanto, a dose de β2-estimulantes pode ter que ser aumentada.

Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino pode ter uma influência leve ou moderada sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas. Algumas reações adversas ao Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino (por exemplo, tonturas, cefaleia ou fadiga) podem afetar as capacidades de concentração e reação do paciente e, portanto, podem constituir risco em situações nas quais estas capacidades têm uma importância especial, como na direção de veículos ou manuseio de máquinas.

Categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O bisoprolol apresenta ações farmacológicas que podem causar efeitos nocivos sobre a gravidez e/ou no feto/recém-nascido. Em geral, os bloqueadores dos receptores betaadrenérgicos reduzem a perfusão placentária, o que tem sido associado com retardo de crescimento, morte intrauterina, aborto espontâneo e parto prematuro. Os efeitos adversos (por exemplo, hipoglicemia e bradicardia) podem ocorrer no feto e no recém-nascido. Se o tratamento com bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos é necessário, deve-se dar preferência aos bloqueadores adrenérgicos beta1 seletivos.

A segurança do anlodipino na gravidez humana não foi estabelecida. Estudos sobre a reprodução em ratos não demonstraram toxicidade do anlodipino, exceto parto tardio e trabalho de parto prolongado, em doses 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para seres humanos.

Não se recomenda o uso de Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário. Caso o tratamento com Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino seja considerado necessário, o fluxo sanguíneo uteroplacentário e o crescimento fetal devem ser cuidadosamente acompanhados.

No caso de efeitos nocivos sobre a gravidez ou sobre o feto, tratamentos alternativos devem ser considerados. O recém-nascido deve ser cuidadosamente monitorado. Sintomas de hipoglicemia e bradicardia são geralmente esperados nos três primeiros dias.

Não se sabe se o bisoprolol é excretado no leite materno. O anlodipino é excretado no leite materno. A proporção da dose materna que é recebida pelo lactente foi calculada com uma amplitude interquartil de 3%-7%, com um máximo de 15%. O efeito do anlodipino nos lactentes é desconhecido. Assim, não se recomenda o uso de Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino durante a lactação.

Não são conhecidos dados sobre a fertilidade em humanos para a associação dos componentes do produto. Embora alterações bioquímicas reversíveis em espermatozoides tenham sido reportadas em alguns pacientes tratados com bloqueadores dos canais de cálcio, são insuficientes os dados clínicos relacionados ao efeito potencial do anlodipino sobre a fertilidade.

O bisoprolol não teve influência sobre a fertilidade ou sobre o desempenho geral de reprodução em estudos com animais, ao passo que o anlodipino apresentou efeitos adversos sobre os parâmetros da fertilidade masculina em estudos publicados.

Este medicamento pode causar doping .

Hemifumarato de Bisoprolol + Besilato de Anlodipino: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Em um estudo multicêntrico randomizado fase III de 18 semanas (conduzido em 10 centros na Guatemala), 200 pacientes com pressão arterial não controlada com 5 mg de bisoprolol (n = 100, grupo com falha no bisoprolol) ou 5 mg de anlodipino (n = 100, grupo com falha no anlodipino) em monoterapia foram tratados com Hemifumarato de bisoprolol + Besilato de anlodipino por 18 semanas.

Os indivíduos eram 99,0% e 100% hispânicos ou latinos nos grupos anlodipino e bisoprolol, respectivamente. A idade média (± DP) foi de 63,4 ± 11,62 e 59,6 ± 12,05 anos nos grupos anlodipino e bisoprolol, respectivamente. As faixas etárias foram de 39 a 89 anos para o grupo anlodipino e 34 a 85 anos para o grupo bisoprolol. A PA mediana no início do estudo foi de 149/91 mmHg para o grupo anlodipino e 148/92 mmHg para o grupo bisoprolol; A frequência cardíaca mediana basal foi de 72 e 67 bpm para os grupos anlodipino e bisoprolol, respectivamente. Houve reduções médias similares da PAS basal até o final do estudo no grupo com falha de bisoprolol e falha de anlodipino (redução de 25,9 ± 12,82 mmHg e de 24,7 ± 11,67 mmHg, respectivamente; p <0,001 para ambos). A PAS média geral diminuiu 25,3 ± 12,25 mmHg (p <0,001). A PAD média caiu 14,0 ± 7,73 mmHg no grupo com falha no bisoprolol e 13,0 ± 9,38 mmHg no grupo com falha na anlodipino, ambos com p <0,001). As reduções médias da frequência cardíaca foram de 6,6 ± 9,67 bpm e 11,5 ± 8,65 bpm no grupo com falha de bisoprolol e falha de anlodipino; p <0,001 para ambos). A maioria dos pacientes (83,2%) já apresentava controle da pressão arterial com bisoprolol/anlodipino 5/5mg em 6 semanas. 1

Shirure et al. (2012) conduziram um estudo de suporte que teve como objetivo avaliar e comparar o efeito de anlodipino, bisoprolol e da combinação de dose fixa de anlodipino + bisoprolol na pressão arterial em hipertensos essenciais em estágio 2. O estudo de Shirure et al. (2012) foi aberto, paralelo, comparativo, randomizado, controlado e prospectivo. O estudo foi conduzido no Departamento de Farmacologia, em colaboração com o Departamento de Medicina da Government Medical College and Hospital, Aurangabad, Índia. Foram incluídos no estudo sessenta pacientes (n = 60) de ambos os sexos diagnosticados com hipertensão essencial em estágio II, definida como pressão arterial sistólica ≥ 160 mm Hg e pressão arterial diastólica ≥ 100 mm Hg (com base na média de duas ou mais leituras realizadas em cada uma das duas ou mais visitas) de acordo com a classificação do JNC-VII, com idades entre 40 e 65 anos.

Todos os medicamentos mencionados acima foram administrados aos pacientes durante 1 mês de tratamento.

Nos pacientes do grupo 1, a pressão arterial sistólica média diminuiu, após 2 semanas, de 160,7 ± 13,61 para 153,6 ± 9,6 mmHg e a pressão arterial diastólica média também diminuiu de 103,4 ± 3,25 para 101,2 ± 4,02 mmHg, o que não foi estatisticamente significativo. Nos pacientes que não responderam apenas ao anlodipino 5 mg, após a adição de bisoprolol 5 mg, a pressão arterial sistólica média diminuiu após 2 semanas de 153,6 ± 9,65 para 134 ± 4,81 mmHg e a pressão arterial diastólica média também diminuiu de 101,2 ± 4,02 para 86,6 ± 2,83 mmHg, que foi altamente estatisticamente significativo (p <0,001). 80% dos pacientes do grupo I necessitaram de adição de bisoprolol para controle da pressão arterial. Nos pacientes do grupo 2, a pressão arterial sistólica média diminuiu após 2 semanas, ou seja, de 164,1 ± 4,17 para 161,9 ± 6,72 mmHg e a pressão arterial diastólica média diminuiu de 105,3 ± 5,03 para 103,5 ± 3,83 mmHg, o que não foi estatisticamente significativo. Nos pacientes que não responderam apenas ao bisoprolol 5 mg, após a adição de 5 mg de anlodipino, a pressão arterial sistólica média diminuiu, após 2 semanas, de 161,9 ± 6,72 para 135,2 ± 2,70 mmHg e a pressão arterial diastólica média também diminuiu de 103,5 ± 3,83 para 86,5 ± 2,03 mmHg, o que foi altamente estatisticamente significativo (p <0,001). 90% dos pacientes necessitaram de adição de anlodipino para controle da pressão arterial. No grupo 3, a pressão arterial sistólica média decresceu após 2 semanas de 164,2 ± 4,62 para 140,8 ± 9,34 mmHg e a pressão arterial diastólica média decresceu de 104,6 ± 3,89 para 88,2 ± 4,39 mmHg, o que foi altamente estatisticamente significativo (p <0,001 ) A pressão arterial sistólica média diminuiu nas 2 semanas seguintes de 140,8 ± 9,34 para 136,0 ± 8,48 mmHg e a pressão arterial diastólica média diminuiu de 88,2 ± 4,39 para 86,9 ± 4,07 mmHg, o que foi novamente estatisticamente significativo (p <0,05). 95% dos pacientes do grupo 3 apresentaram controle da pressão arterial. 2

Referências:

1.Report EMR200006-524 - Fixed Dose Combination of Bisoprolol and Amlodipine in the Treatment of Hypertension, of 16 March 2016.
2. Shirure PA, Tadvi NA, Bajait CS, et al. Comparative effect of fixed dose combination of Amlodipine + Bisoprolol versus Amlodipine and Bisoprolol alone on blood pressure in stage2 essential hypertensive patients. Int J Med Res Health Sci 2012;1:13-19.

Características Farmacológicas

O bisoprolol é um agente bloqueador seletivo para os receptores adrenérgicos beta-1. O anlodipino é um bloqueador de canais de cálcio di-hidropiridínico.

O bisoprolol é um agente bloqueador seletivo para os receptores adrenérgicos beta-1, sendo desprovido de ação estimulante intrínseca e de atividade de estabilização de membrana relevante. Apresenta afinidade muito baixa aos receptores beta-2 dos músculos lisos dos brônquios e vasos, assim como aos receptores beta-2 relacionados com a regulação metabólica. Desta forma, geralmente não se espera que o bisoprolol influencie a resistência das vias aéreas e os efeitos metabólicos mediados pelos receptores beta-2. Sua seletividade beta-1 estende-se além da faixa de dosagem terapêutica. O bisoprolol não possui efeito inotrópico negativo pronunciado.

O bisoprolol alcança seu efeito máximo 3-4 horas após administração oral. A meia-vida de eliminação plasmática (10-12h) proporciona 24 horas de eficácia com uma dose única diária.

O efeito anti-hipertensivo máximo do tratamento com bisoprolol é geralmente atingido após duas semanas.

Na administração aguda em pacientes com doença cardíaca coronariana sem insuficiência cardíaca crônica, o bisoprolol reduz a frequência cardíaca e o volume de ejeção, conduzindo a uma diminuição do débito cardíaco e do consumo de oxigênio. Na administração crônica, a resistência periférica, inicialmente elevada, diminui. Dentre outras ações, a redução da atividade da renina plasmática é discutida como sendo um mecanismo de ação subjacente ao efeito anti-hipertensivo dos betabloqueadores.

O anlodipino inibe o influxo transmembrana de íons cálcio para a musculatura lisa cardíaca e vascular (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon cálcio). O mecanismo de sua ação anti-hipertensiva deve-se a um efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa vascular, proporcionando redução da resistência vascular periférica.

A farmacocinética do bisoprolol é linear e independente da idade.

O bisoprolol é quase completamente absorvido (>90%) a partir do trato gastrointestinal. Devido ao reduzido efeito de primeira passagem (cerca de 10%), possui biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 90% após administração oral.

O volume de distribuição é de 3,5 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 30%.

Uma vez que a eliminação ocorre nos rins e no fígado na mesma extensão, não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática ou renal de leve a moderada.

O anlodipino é bem absorvido após administração oral, com níveis sanguíneos de pico sendo atingidos entre 6-12 horas após a tomada. Sua biodisponibilidade não é afetada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%.

O volume de distribuição é de 21 l/kg. A concentração plasmática no estado de equilíbrio (5-15 ng/ml) é alcançada após 7-8 dias de doses diárias consecutivas. Estudos in vitro mostraram que 93-98% de anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.

A meia-vida de eliminação plasmática terminal é de cerca de 35 a 50 horas e é consistente com a administração de uma vez ao dia. O anlodipino é extensamente metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos, com 10% do composto original e 60% dos metabólitos sendo excretados na urina.

O tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas de anlodipino é semelhante em indivíduos jovens e idosos. O clearance do anlodipino tende a ser reduzido com o aumento resultante na AUC e na meia-vida de eliminação em pacientes idosos. O aumento na AUC e na meia-vida de eliminação em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva foram os esperados para a faixa etária dos pacientes estudados.

O anlodipino é amplamente metabolizado em metabólitos inativos; 10% do composto original são excretados de forma inalterada na urina. As mudanças na concentração plasmática do anlodipino não estão relacionadas com o grau de comprometimento renal. Estes pacientes podem ser tratados com uma dose normal de anlodipino. O anlodipino não é dialisável.

A meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com insuficiência hepática.

Um estudo de interação farmacocinética demonstrou não haver interação entre os dois compostos.

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade ou carcinogenicidade.

Durante os testes de toxicologia na reprodução o bisoprolol não influenciou a fertilidade ou a capacidade de reprodução em geral.

Como outros betabloqueadores, o bisoprolol causou toxicidade materna (diminuição da ingestão de alimentos e diminuição do aumento de peso corporal) e embrio/fetal (aumento da incidência de reabsorções, baixo peso ao nascer dos filhotes, desenvolvimento físico retardado), mas não se mostrou teratogênico.

Ratos e camundongos tratados na dieta com maleato de anlodipino por até dois anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg de anlodipino/kg/dia, não mostraram nenhuma evidência de efeito carcinogênico do fármaco. Para o camundongo, a dose mais elevada foi, em uma base de mg/m 2 , similar à dose humana máxima recomendada de 10 mg de anlodipino/dia. Para o rato, a dose mais elevada foi, em uma base de mg/m 2 , cerca de duas vezes a dose humana máxima recomendada.

Estudos de mutagenicidade realizados com maleato de anlodipino não revelaram efeitos relacionados com o fármaco, tanto a nível do gene quanto do cromossomo.

Investigação padrão de fertilidade não revelou efeitos sobre a fertilidade de ratos tratados com maleato de anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses até 10 mg de anlodipino/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg/dia, em uma base de mg/m 2 ). No entanto, numa investigação publicada em que ratos machos foram tratados com besilato de anlodipino durante 30 dias a uma dose comparável com a dose humana com base em mg/kg, verificou-se a diminuição do hormônio folículo-estimulante plasmático e da testosterona , bem como diminuições na densidade espermática e no número de espermátides maduros e células de Sertoli.

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