BelinostateBula do Princípio Ativo

Belinostate - Para que serve?

Belinostate é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células T periférico (PTCL) refratário ou recidivado.

Belinostate: Contraindicação de uso

Não há contraindicação.

Belinostate: Posologia e como usar

Como com outros agentes anticancerígenos potencialmente citotóxicos, tomar cuidado no manuseio e preparo das soluções com Belinostate.

A dose recomendada de Belinostate é de 1000 mg/m 2 administrados durante 30 minutos por infusão intravenosa, uma vez ao dia, nos Dias 1-5 de um ciclo de 21 dias. Os ciclos podem ser repetidos a cada 21 dias até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A Tabela 3 mostra as modificações de dose recomendadas de Belinostate para toxicidades hematológicas e não hematológicas. Ajustes de dosagem para trombocitopenia e neutropenia no nadir da contagem de plaquetas e neutrófilos absolutos (menor valor) no ciclo de terapia anterior.

Monitorar a contagem sanguínea completa no início e semanalmente. Realizar exames químicos séricos, incluindo funções hepática e renal antes de iniciar a primeira dose de cada ciclo.

Tabela 3: Modificações de dose para Toxicidade Hematológica e Não Hematológica

a Para náuseas , vômito e diarreia , a dose é modificada somente se a duração for maior que 7 dias com acompanhamento de suporte.

Reduzir a dose inicial de Belinostate para 750 mg/m2 em pacientes conhecidos por serem homozigotos do alelo UGT1A1*28.

Belinostate - Reações Adversas

As reações adversas mais comuns (>25%) são náuseas, fadiga , estado febril, anemia e vômito.

As reações adversas graves abaixo foram detalhadas no item " Quais cuidados devo ter ao usar o Belinostate? ".

Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos do Belinostate podem não refletir as taxas observadas na prática.

A segurança de Belinostate foi avaliada em 129 pacientes com PTCL refratário ou recidivado em estudo clínico de braço único no qual os pacientes receberam Belinostate em uma dosagem de 1000 mg/m2 administrados durante 30 minutos por infusão intravenosa, uma vez ao dia, nos dias 1-5 de um ciclo de 21 dias. A duração média de tratamento foi de 2 ciclos (intervalo de 1 – 33 ciclos).

As reações adversas mais comuns observadas no estudo dos pacientes com PTCL refratário ou recidivado tratados com Belinostate foram náuseas, fadiga, estado febril, anemia e vômito. A tabela 4 resume as reações adversas independente da causalidade de pacientes em estudo com PTCL refratário ou recidivado.

Tabela 4: Reações Adversas ocorrendo em ≥ 10% dos pacientes com PTCL refratário ou recidivado (NCI – CTC Grau 1-4)

Nota: As reações adversas são listadas por ordem de incidência primeiramente na categoria “Todos os graus”, e então pela incidência nas categorias “Graus 3 ou 4”; Medidas pelos Critérios de Terminologia Comuns do Instituto de Câncer Nacional para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) versão 3.0.

61 pacientes (47,3%) apresentaram reações adversas graves enquanto estavam em tratamento com Belinostate, ou dentro de 30 dias após a última dose de Belinostate. As reações adversas mais comuns (>2%) foram pneumonia , estado febril, infecção, anemia, aumento de creatinina, trombocitopenia, e falência múltipla de órgãos. Uma morte relacionada ao tratamento associada a insuficiência hepática foi reportada durante o estudo.

Um paciente com hiperuricemia basal e doença volumosa apresentou síndrome de lise tumoral grau 4 durante o primeiro ciclo de tratamento e veio a óbito devido à falência múltipla de órgãos. Uma morte por fibrilação ventricular relacionada ao tratamento foi reportada em outro estudo clínico com Belinostate. Analise do eletrocardiograma não identificou prolongamento do intervalo QTc.

25 pacientes (19,4%) descontinuaram o tratamento com Belinostate devido à reação adversa. As reações adversas reportadas mais frequentemente como razão de descontinuação do tratamento incluem anemia, neutropenia febril, fadiga e falha múltipla dos órgãos.

No estudo, os ajustes de dose devido a reações adversas ocorreram em 12% dos pacientes tratados com Belinostate.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema Vigimed, disponível no Portal da Anvisa.

Belinostate: Superdose

Nenhuma informação específica de superdose está disponível no tratamento com Belinostate. Não há antídoto para Belinostate e não é conhecido se Belinostate é dialisável. Se ocorrer uma superdosagem, medidas gerais de suporte devem ser estabelecidas pelo médico conforme necessário. A meia-vida de eliminação do Belinostate é 1,1 hora.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Belinostate: Interações medicamentosas

O Belinostate é primeiramente metabolizado pela UGT1A1. Deve-se evitar administração concomitante de Belinostate com potentes inibidores de UGT1A1.

Belinostate: Precauções

Belinostate pode causar trombocitopenia, leucopenia (neutropenia e linfopenia), e/ou anemia; monitorar a contagem de células sanguíneas semanalmente durante o tratamento, e modificar a dosagem conforme necessário.

Infecções graves e algumas vezes fatais, incluindo pneumonia e sepse tem ocorrido com Belinostate. Não administrar Belinostate em pacientes com infecção ativa. Pacientes com histórico de quimioterapia extensa ou intensiva pode apresentar maior risco de infecções potencialmente fatais.

Belinostate pode causar hepatotoxicidade fatal e anormalidades nos testes das funções hepáticas. Monitorar os testes das funções hepáticas antes do tratamento e antes de cada ciclo. Interromper e ajustar a dose antes de recomeçar, ou descontinuar permanentemente o uso de Belinostate com base na gravidade da toxicidade hepática.

Lise Tumoral ocorreu em pacientes tratados com Belinostate nos estudos clínicos de pacientes com PTCL refratário ou recidivado. Monitorar pacientes em estágio avançado da doença e/ou com alta carga tumoral e tomar as devidas precauções.

Náuseas, vômitos e diarreia ocorrem com o uso de Belinostate e pode requerer o uso de medicamentos antieméticos e antidiarreicos.

Belinostate pode causar danos fetais quando administrado em mulheres grávidas. Belinostate pode causar teratogenicidade e/ou letalidade embrio-fetal uma vez que é genotóxico e atinge ativamente células em divisão (veja item 3. Características Farmacológicas). Mulheres em idade fértil devem ser advertidas a evitar a gravidez enquanto estiverem em tratamento com Belinostate. Se o medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver usando o medicamento, a paciente deve ser informada do potencial risco para o feto.

Belinostate pode causar teratogenicidade e/ou letalidade embrio-fetal porque é um medicamento genotóxico e tem como alvo células em divisão. Mulheres devem evitar a gravidez enquanto estiverem em tratamento com Belinostate. Se o medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver usando o medicamento, a paciente deve ser informada do potencial risco para o feto.

Não foram conduzidos estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com Belinostate em animais.

Não se tem conhecimento se Belinostate é excretado no leite materno. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves do Belinostate em lactentes, deve-se tomar uma decisão em relação a descontinuação da amamentação ou da medicação, considerando a importância da medicação para a mãe.

Categoria de gravidez – D - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foi estabelecida segurança e eficácia de Belinostate em pacientes pediátricos.

Em um estudo braço único, 48% dos pacientes (n=62) tinham idade ≥ 65 anos e 10% dos pacientes (n=13) tinham idade ≥ 75 anos (veja item 2. Resultados de Eficácia). A idade mediana da população pesquisada era de 63 anos. Pacientes ≥ 65 anos tiveram uma taxa de resposta mais alta para o tratamento com Belinostate que os pacientes < 65 anos (36% versus 16%), enquanto nenhuma diferença significativa na taxa de resposta foi observada entre pacientes ≥ 75 anos e aqueles com <75 anos. Nenhuma diferença clinicamente significativa nas reações adversas foi observada nos pacientes baseados na idade (< 65 anos comparado aos com ≥ 65 anos ou <75 anos comparado aos com ≥ 75 anos).

O Belinostate é metabolizado no fígado e espera-se que a disfunção hepática aumente a exposição ao Belinostate. Pacientes com comprometimento hepático moderado e grave (bilirrubina total > 1,5 x limite superior ao normal) foram excluídos dos estudos clínicos.

Não há dados suficientes para recomendar dose de Belinostate em pacientes com comprometimento hepático moderado e grave.

A exposição ao Belinostate não foi alterada em pacientes com clearance de creatinina (CL cr ) > 39 mL/min. Não existem dados suficientes para recomendar uma dose de Belinostate em pacientes com CLcr > 39 mL/min

Belinostate: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Em um estudo internacional aberto, braço único, não randomizado, conduzido em 62 centros, 129 pacientes com PTCL refratário ou recidivado foram tratados com Belinostate 1000 mg/m 2 , administrado por 30 minutos via infusão intravenosa, uma vez ao dia, nos dias 1-5 de um ciclo de 21 dias. 120 pacientes apresentaram PTCL histologicamente confirmado pela revisão central avaliável para eficácia. Os pacientes foram tratados em ciclos repetidos a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade não aceitável.

A eficácia foi mensurada usando a taxa de resposta (resposta completa ou parcial) avaliada por um comitê revisor independente (CRI) usando um Critério de Trabalho Internacional ( International Workshop Criteria - IWC) (Cheson 2007). As avaliações das repostas foram analisadas a cada 6 semanas nos primeiros 12 meses, e então a cada 12 semanas até 2 anos após o início do tratamento do estudo. A duração da resposta foi medida desde o primeiro dia de resposta documentada à progressão da doença ou morte. A resposta e progressão da doença foram avaliadas pelo CRI usando o IWC.

Tabela 1: Características iniciais dos pacientes (População PTCL)

Em todos os pacientes avaliados (N=120) tratados com Belinostate, a taxa de resposta global pela revisão central usando IWC foi 25,8% (n=31) (tabela 2) com taxas de 23,4% para PTCL, PTCL não especificado e 45,5% para Linfoma de células T angioimunoblástico, os dois maiores subtipos recrutados.

Tabela 2: Análise da resposta pela Avaliação Central usando IWC em pacientes com PTCL recidivado ou refratário

RC = resposta completa.
RP = reposta parcial.
IC = intervalo de confiança.

A duração mediana da resposta baseada nos primeiros dados de reposta à progressão da doença ou morte foi 8,4 meses (IC 95%: 4,5 – 29,4). Dos respondedores, o tempo mediano de resposta foi de 5,6 semanas (intervalo 4,3 – 50,4 semanas). Nove pacientes (7,5%) foram capazes de prosseguir para um transplante de células tronco após tratamento com Belinostate.

Características Farmacológicas

Belinostate é um inibidor de histona deacetilase (HDAC). HDACs catalisam a remoção dos grupos acetil dos resíduos de lisina das histonas e algumas proteínas não histonas. In vitro , Belinostate causou acúmulo das histonas acetiladas e outras proteínas, induzindo a inibição do ciclo celular e/ou apoptose de algumas células transformadas. O Belinostate mostrou citotoxicidade preferencialmente em relação às células tumorais quando comparado às células normais. Belinostate inibiu a atividade enzimática das histonas deacetilases nas concentrações nanomolares (<250 nM).

Estudos clínicos múltiplos foram conduzidos com Belinostate, em muitos dos quais dados do eletrocardiograma foram coletados e analisados por um laboratório central. Análises dos eletrocardiogramas clínicos e dados da concentração plasmática do Belinostate demonstraram nenhum efeito significativo de Belinostate na repolarização cardíaca. Nenhuma das pesquisas mostrou qualquer alteração clinicamente significativa causada pelo Belinostate na frequência cardíaca, duração PR ou QRS como medida do estado autônomo, condução átrio-ventricular ou depolarização; não há nenhum caso de Torsades de Pointes .

As características farmacocinéticas do Belinostate foram analisadas de um pool de dados dos estudos clínicos fase1/2 que usaram doses de Belinostate de 150 a 1200 mg/m2 . O clearance plasmático médio total e a meia vida de eliminação foram 1240 mL/min e 1,1 horas, respectivamente. O clearance total aproximase da média do fluxo hepático sanguíneo (1500 mL/min), sugerindo alta extração hepática ( clearance dependente do fluxo).

O volume médio de distribuição do Belinostate aproxima-se da água corporal total, indicando que o Belinostate tem limitada distribuição dos tecidos do corpo. Estudos plasmáticos in vitro mostraram que entre 92,9% e 95,8% de Belinostate está ligado à proteína em um ensaio de diálise de equilíbrio, e foi independente das concentrações plasmáticas de 500 a 25.000 ng/mL.

O Belinostate é primeiramente metabolizado pela UGT1A1 hepática. Espera-se que potentes inibidores de UGT1A1 aumentem a exposição do Belinostate. O Belinostate também sofre metabolismo hepático pelas enzimas do CYP2A6, CYP2C9 e CYP3A4 para formar Belinostate amida e Belinostate ácido. As enzimas responsáveis pela formação do metil Belinostate e ácido 3-(anilino sulfonil)-benzenocarboxílico, (3-ASBA) não são conhecidas.

Após um dose única de Belinostate marcado com [ 14C] (100µCi, 1500 mg) administrada por infusão intravenosa por 30 minutos em pacientes com malignidade recorrente ou progressiva (N=6), a excreção fetal foi responsável por uma média (±DP) de 9,7% (± 6,5%) da dose de Belinostate radioativo administrada durante 168 horas. A média (±DP) da dose de Belinostate radioativo administrada que foi excretada na urina durante 168 horas foi de 84,8% (± 9,8%), dos quais o Belinostate não alterado representou somente 1,7%.

Estudos in vitro demonstraram que o Belinostate e seus metabólitos (incluindo Belinostate glucuronida, Belinostate amida, metil Belinostate) inibiram atividades metabólicas de CYP2C8 e CYP2C9. Outros metabólitos (3-ASBA e Belinostate ácido) inibiram CYP2C8.

Em pacientes oncológicos, a administração concomitante de Belinostate (1.000 mg/m 2 ) e varfarina (5 mg), um substrato conhecido de CYP2C9, não aumentou o AUC ou C max da varfarina R- ou S-.

O Belinostate é provavelmente um substrato da glicoproteína (P-gp), mas é improvável que iniba a P-gp.

A atividade UGT1A1 é reduzida em indivíduos com polimorfismo genético que leva a redução da atividade enzimática, como o polimorfismo UGT1A1*28. Aproximadamente 20% da população negra, 10% branca, e 2% asiática são homozigotos para o alelo UGT1A1*28. Adicionalmente a redução da função dos alelos pode ser mais prevalente em populações específicas.

Uma vez que o Belinostate é primeiramente (80-90%) metabolizado pela UGT1A1, o clearance do Belinostate pode ser diminuído em pacientes que tem atividade de UGT1A1 reduzida (por exemplo, pacientes com alelo UGT1A1*28). Reduzir a dose inicial de Belinostate para 750 mg/m2 em pacientes conhecidos por serem homozigotos para o alelo UGT1A1*28, para minimizar as toxicidades limitantes da dose.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Belinostate.

O Belinostate foi genotóxico no ensaio de mutação reversa bacteriana (Ensaio Ames), ensaio mutagênico in vitro em linfomas de camundongo e ensaio in vivo em micronúcleos de rato.

Belinostate pode prejudicar a fertilidade masculina. Não foram conduzidos estudos de fertilidade usando Belinostate. Entretanto, os efeitos de Belinostate nos órgãos reprodutores masculinos observados durante 24 semanas de doses repetidas em estudo toxicológico em cachorros incluíram redução de peso dos órgãos dos testículos/epidídimos que se correlacionou com um atraso da maturação testicular.

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