Voretigeno NeparvovequeBula do Princípio Ativo

Voretigeno Neparvoveque - Para que serve?

O Voretigeno Neparvoveque é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com perda de visão devido à distrofia hereditária da retina causada por mutações bialélicas do RPE65 confirmadas e que tenham suficientes células retinianas viáveis.

Voretigeno Neparvoveque: Contraindicação de uso

Voretigeno Neparvoveque: Posologia e como usar

O tratamento deve ser iniciado e administrado por um cirurgião da retina experiente na realização de cirurgia macular.

Os pacientes receberão uma dose única de 1,5 x 1011 gv de Voretigeno Neparvoveque em cada olho. Cada dose será administrada no espaço subretiniano em um volume total de 0,3 mL. O procedimento de administração individual para cada olho é realizado em dias separados dentro de um curto intervalo, mas não menos que 6 dias de intervalo.

Antes do início do regime imunomodulador e antes da administração de Voretigeno Neparvoveque, o paciente deve ser avaliado quanto a sintomas de doença infecciosa ativa de qualquer natureza, e, no caso de apresentar infecção, o início do tratamento deve ser adiado até após a recuperação do paciente.

Três dias antes da administração de Voretigeno Neparvoveque no primeiro olho, recomenda-se que seja iniciado um regime imunomodulador seguindo o esquema descrito na Tabela 8-1. O início do regime imunomodulador para o segundo olho deve seguir o mesmo esquema e ser subsequente ao término do esquema imunomodulador do primeiro olho.

Tabela 8-1 Regime imunomodulador pré e pós-operatório

A segurança e eficácia de Voretigeno Neparvoveque não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Não é necessário ajuste de dose nestes pacientes.

A segurança e a eficácia de Voretigeno Neparvoveque em crianças de até 4 anos de idade não foram estabelecidas. Não há nenhum dado disponível. Nenhum ajuste da dose é necessário para pacientes pediátricos.

A segurança e eficácia de Voretigeno Neparvoveque em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos não foram estabelecidas. No entanto, nenhum ajuste da dose é necessário para pacientes idosos.

Apenas via subretiniana.

Prepare Voretigeno Neparvoveque dentro de 4 horas antes da administração, utilizando técnica estéril sob condições assépticas em uma cabine de segurança biológica de fluxo laminar de classe II (CSB).

Figura 8-1 Seringa com 0,3 mL de Voretigeno Neparvoveque

Para manter as seringas estéreis, são necessários dois operadores para transferir o conteúdo do frasco de vidro de 10 mL com o rótulo “Voretigeno Neparvoveque diluído” para cada uma das duas seringas estéreis de 1 mL.

Figura 8-2 Primeira posição dos operadores durante a preparação das seringas de Voretigeno Neparvoveque

Figura 8-3 Segunda posição dos operadores durante a preparação das seringas de Voretigeno Neparvoveque

Voretigeno Neparvoveque deve ser administrado no centro cirúrgico sob condições assépticas controladas por um cirurgião experiente na realização de cirurgia intraocular. Além da seringa que contém o Voretigeno Neparvoveque diluído, são necessários os seguintes itens para administração (Figura 8-4):

Figura 8-4 Montagem do aparelho de injeção

Figura 8-5 Volume de Voretigeno Neparvoveque para injeção

Figura 8-6 Cânula de injeção subretiniana introduzida via pars plana

A figura 8-6 ilustra o trocarte de vitrectomia, a cânula de injeção subretiniana e a o local de injeção recomendado.

Figura 8-7 Ponta da cânula de injeção subretiniana colocada, com o local de injeção recomendado (ponto de vista do cirurgião)

Este medicamento contém organismos geneticamente modificados. O medicamento não utilizado deve ser eliminado em conformidade com as diretrizes institucionais para organismos geneticamente modificados ou resíduos de risco biológico, conforme apropriado.

Voretigeno Neparvoveque - Reações Adversas

Houve três reações adversas não graves de depósitos na retina em três dos 41 (7%) participantes que foram considerados como relacionados ao voretigeno neparvoveque. Todos esses três eventos foram de aparência transitória de precipitados subretinianos assintomáticos inferiores no local de injeção da retina, 1 a 6 dias após a injeção e resolvidos sem sequelas.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de administração foram relatadas em três participantes durante o programa clínico. O aumento da pressão intraocular, que resultou em atrofia óptica, foi relatado em um participante (1/41; 2%), secundária à administração de depo-esteroide administrado para tratar endoftalmite relacionada ao procedimento de administração. Distúrbio retiniano (perda da função foveal) e descolamento de retina foram relatados em um participante cada (1/41; 2%).

As reações adversas oculares mais comuns (incidência ≥ 5%) relacionadas ao procedimento de administração foram hiperemia conjuntival, catarata , aumento da pressão intraocular, ruptura da retina, dellen (afinamento do estroma corneano), buraco macular, depósitos subretinianos, inflamação ocular, irritação ocular, dor ocular e maculopatia (enrugamento na superfície da mácula).

Os dados de segurança descritos nesta seção refletem a exposição a voretigeno neparvoveque em três ensaios clínicos que consistem em 41 participantes (81 olhos) com perda de visão devido a distrofia hereditária da retina causada por mutação bialélica do RPE65 confirmada. O Estudo 101 (n=12) foi um estudo de Fase 1 de segurança e escalação de dose, no qual 12 participantes receberam injeções subretinianas unilaterais de voretigeno neparvoveque. Onze dos doze participantes que participaram no estudo de escalação de dose passaram a receber voretigeno neparvoveque no segundo olho (Estudo 102).

O Estudo 301 (n=29) foi um estudo controlado, aberto, randomizado, para eficácia e segurança (vide seção “Resultados de eficácia”). No total, 40 dos 41 participantes receberam injeções subretinianas sequenciais de voretigeno neparvoveque em cada olho. Um participante recebeu voretigeno neparvoveque em só um olho. Setenta e dois dos 81 olhos foram expostos à dose recomendada de Voretigeno Neparvoveque a 1,5 x 1011 gv. No Estudo 101, 9 olhos foram expostos a doses mais baixas de voretigeno neparvoveque. A idade média dos 41 participantes foi de 17 anos variando de 4 a 44 anos. Dos 41 participantes, 25 (61%) eram pediátricos com menos de 18 anos e 23 (56%) eram do sexo feminino.

As reações adversas medicamentosas dos ensaios clínicos (Tabela 9-1) são listadas por classe de sistemas de órgãos MedDRA. Em cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas ao medicamento são classificadas de acordo com a frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Em cada grupo de frequência, as reações adversas ao medicamento são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

As reações adversas ao medicamento podem ter sido relacionadas ao voretigeno neparvoveque, ao procedimento de injeção subretiniana, ao uso concomitante de corticosteroides ou a uma combinação desses procedimentos e produtos.

Tabela 9-3 Porcentagem de pacientes com reações adversas ao medicamento em ensaios clínicos

a Inclui termos literais de irritação da sutura e reação da sutura;
b Inclui o termo literal precipitado subretiniano;
c Inclui termos literais de membrana epirretiniana e pucker macular;
d Inclui o termo literal adelgaçamento macular;
e Inclui o termo literal deiscência foveal;
f Inclui termos literais de adelgaçamento foveal e perda da função foveal;
g Uma categorização de frequência de “comum” foi atribuída ao evento de ruptura retiniana de acordo com os critérios do CIOMS III, uma vez que a taxa de incidência não arredondada foi ≥ 1/100 a < 1/10 (9,75%; 4/41);
*A frequência de RAM é determinada pelo conjunto de estudos 101, 102 e 301.

Em todas as doses de Voretigeno Neparvoveque avaliadas nos Estudos 101 e 301, as reações imunes foram de intensidade leve e a exposição extraocular foi limitada. No Estudo 101, o intervalo entre as injeções subretinianas nos dois olhos variou de 1,7 a 4,6 anos. No Estudo 301, o intervalo entre as injeções subretinianas nos dois olhos variou de 7 a 14 dias. Nenhum participante teve uma resposta de células T citotóxica clinicamente significativa para o sorotipo 2 do vetor do vírus adeno-associado [AAV2] ou para a proteína de 65 kDa [RPE65] do epitélio pigmentado retiniano.

Os participantes receberam corticosteroides sistêmicos antes e após a injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque em cada olho. Os corticosteroides podem ter diminuído a reação imunológica potencial ao capsídeo do vetor [AAV2] ou do produto transgênico [RPE65].

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos–VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Voretigeno Neparvoveque: Superdose

O tratamento sintomático e de suporte é recomendado em caso de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Voretigeno Neparvoveque: Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado com outros medicamentos.

Voretigeno Neparvoveque: Precauções

A endoftalmite pode ocorrer após qualquer procedimento cirúrgico ou injeção intraocular. Use a técnica adequada de injeção asséptica ao administrar o Voretigeno Neparvoveque. Após a injeção, monitore os pacientes para permitir o tratamento precoce de qualquer infecção. Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sinais ou sintomas de infecção ou inflamação sem demora.

Os pacientes devem evitar nadar por causa de um risco aumentado de infecção no olho. Os pacientes podem retomar a natação após um período mínimo de uma a duas semanas, seguindo o conselho de seu profissional de saúde.

O declínio permanente na acuidade visual pode ocorrer após injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque. Monitore os pacientes quanto aos distúrbios visuais.

Anormalidades retinianas podem ocorrer durante ou após a injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque, incluindo buracos maculares, afinamento foveal, perda da função foveal, deiscência foveal e hemorragia retiniana. Monitore e trate essas anormalidades retinianas adequadamente. Não administre Voretigeno Neparvoveque na vizinhança imediata da fóvea.

Anormalidades retinianas podem ocorrer durante ou após vitrectomia, incluindo lesões da retina, membrana epirretiniana ou descolamento de retina. Monitore os pacientes durante e após a injeção para permitir o tratamento precoce dessas anormalidades retinianas. Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sinais ou sintomas de lágrimas e/ou descolamentos da retina sem demora.

Aumento da pressão intraocular pode ocorrer após injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque. Monitore e trate a pressão intraocular adequadamente.

Instrua os pacientes a evitar viagens aéreas ou viajar para altitudes elevadas até que a bolha de ar formada após a administração de Voretigeno Neparvoveque tenha se dissipado completamente do olho. Um período de tempo de até uma semana ou mais após a injeção pode ser necessário antes da dissipação da bolha de ar. Verifique a dissipação da bolha de ar através do exame oftalmológico. Um rápido aumento na altitude, enquanto a bolha de ar ainda está presente, pode causar um aumento na pressão ocular e perda irreversível da visão.

A eliminação de vetores transitórios e de nível baixo pode ocorrer nas lágrimas do paciente. Como medida de precaução, os pacientes/cuidadores devem ser aconselhados a lidar adequadamente com os resíduos gerados a partir de curativos , lágrimas e secreção nasal, o que pode incluir o armazenamento de resíduos em sacos selados antes do descarte. Essas precauções de manipulação devem ser seguidas durante 14 dias após a administração de Voretigeno Neparvoveque. Recomenda-se que os pacientes/cuidadores usem luvas para trocas de curativos e descarte de resíduos, especialmente no caso de gravidez subjacente, amamentação e imunodeficiência dos cuidadores.

Os pacientes tratados com Voretigeno Neparvoveque não devem doar sangue, órgãos, tecidos e células para transplante.

A injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque, especialmente a cirurgia de vitrectomia, está associada a um aumento da incidência de desenvolvimento e/ou progressão de catarata.

Considerando a via subretiniana de administração de Voretigeno Neparvoveque, e com base em dados clínicos e não clínicos de ensaios de vetores AAV2, existe um risco muito baixo ou insignificante de transmissão por linha germinativa inadvertida com vetores AAV.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas para informar um risco associado ao produto. Estudos reprodutivos em animais não foram realizados com voretigeno neparvoveque.

Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de Voretigeno Neparvoveque durante a gravidez.

Este medicamento pertence à categoria C de risco à gravidez e não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se voretigeno neparvoveque está presente no leite humano. Não há dados sobre os efeitos do voretigeno neparvoveque no lactente amamentado ou na produção de leite. Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a abstenção da terapia com voretigeno neparvoveque, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mãe.

Não há dados de fertilidade disponíveis.

Voretigeno Neparvoveque: Ação da substância no organismo

Resultados da Eficácia

A eficácia de Voretigeno Neparvoveque em pacientes pediátricos e adultos foi avaliada em um ensaio aberto, randomizado, de dois centros (Estudo 301).

Dos 31 participantes incluídos, 21 participantes foram randomizados para receber injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque. Um participante descontinuou o estudo antes do tratamento. Dez participantes foram randomizados para o grupo de controle (não intervenção). Um participante do grupo de controle retirou o consentimento e foi descontinuado do estudo. Os nove participantes que foram randomizados para o grupo de controle foram cruzados para receber injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque após um ano de observação. A média de idade dos 31 participantes randomizados foi de 15 anos (faixa de 4 a 44 anos), incluindo 64% dos participantes pediátricos (n=20, idade de 4 a 17 anos) e 36% adultos (n=11). Injeções subretinianas bilaterais de Voretigeno Neparvoveque foram administradas sequencialmente em dois procedimentos cirúrgicos separados com um intervalo de 6 a 18 dias.

A eficácia de Voretigeno Neparvoveque foi estabelecida com base na mudança de pontuação do teste de mobilidade de luminância múltipla (MLMT) desde o início até o ano 1.

O MLMT foi projetado para medir mudanças na visão funcional, especificamente a capacidade de um participante de percorrer um percurso com precisão e em um ritmo razoável em diferentes níveis de iluminação ambiental.

O MLMT foi avaliado usando os dois olhos (visão binocular) e cada olho separadamente em um ou mais dos sete níveis de iluminação, variando de 400 lux (correspondente a um escritório muito iluminado) a 1 lux (correspondendo a uma noite de verão sem lua). Cada nível de luz foi atribuído um código de pontuação que varia de 0 a 6. Uma maior pontuação indicava que o participante conseguiu passar o MLMT em um nível de luz mais baixo. O MLMT de cada participante foi filmado e avaliado por avaliadores independentes usando uma combinação definida de pontuações de velocidade e exatidão. A pontuação do MLMT foi determinada pelo menor nível de luz em que o participante foi capaz de passar pelo MLMT. A mudança da pontuação do MLMT foi definida como a diferença entre a pontuação do início e a pontuação do ano 1. Uma mudança positiva na pontuação do MLMT, do início até a visita do ano 1, indicou que o participante era capaz de concluir o MLMT em um nível de luz mais baixo.

Três desfechos secundários também foram testados: teste de limiar de sensibilidade à luz de campo total (FST) usando luz branca; a mudança na pontuação do MLMT para o primeiro olho atribuído; e teste de acuidade visual (AV).

A Tabela 2-1 resume a variação média da classificação do MLMT desde o início até o ano 1 no grupo de tratamento de Voretigeno Neparvoveque em comparação com o grupo de controle.

Tabela 2-1 Mudanças na pontuação do MLMT: Ano 1, comparado ao início (população ITT: n=21 Intervenção, n=10 Controle)

A pontuação de mudança do MLMT monocular melhorou significativamente no grupo de tratamento e foi semelhante aos resultados do MLMT binocular (consulte Tabela 2-1).

A Tabela 2-2 mostra o número e a porcentagem de pacientes com diferentes magnitudes de mudança na pontuação do MLMT usando os dois olhos no ano 1. Onze dos 21 (52%) participantes do grupo de tratamento de Voretigeno Neparvoveque tiveram uma mudança na pontuação do MLMT de dois ou mais, enquanto um dos dez (10%) participantes do grupo de controle teve uma mudança na pontuação do MLMT de dois.

Tabela 2-2 Magnitude da mudança da pontuação do MLMT usando os dois olhos no ano 1

A Figura 2-1 mostra o desempenho de MLMT de pacientes individuais usando os dois olhos no início e no ano 1.

Figura 2-1 Pontuação do MLMT usando os dois olhos no início e no ano 1 para participantes individuais

O figura 2-1 relaciona os participantes, considerando as diferentes idades, com os níveis de iluminação ( > 400 a 1 Lux).

Nota para Figura 2-1: *participantes que foram retirados ou descontinuados. Os círculos abertos são as pontuações do início. Os círculos fechados são as pontuações do ano 1. Os números ao lado do círculo sólido representam a mudança de pontuação no ano 1. As linhas horizontais com setas representam a magnitude da mudança de pontuação e sua direção. Setas apontando para a direita representam melhora. A seção superior mostra os resultados dos 21 participantes do grupo de tratamento. A seção inferior mostra os resultados dos 10 participantes no grupo de controle. Os participantes de cada grupo são cronologicamente organizados por idade, com o participante mais jovem no topo e o participante mais velho na parte inferior.

A Figura 2-2 mostra o efeito do medicamento ao longo do período de três anos no grupo de tratamento com voretigeno neparvoveque, bem como o efeito no grupo de controle após o cruzamento para receber injeção subretiniana de voretigeno neparvoveque. Diferenças significativas no desempenho do MLMT binocular foram observadas no grupo de tratamento com voretigeno neparvoveque no dia 30 e foram mantidas durante as visitas restantes de acompanhamento ao longo do período de três anos, comparado a nenhuma mudança no grupo de controle. No entanto, após o cruzamento para receber injeção subretiniana de voretigeno neparvoveque, os participantes do grupo de controle apresentaram uma resposta semelhante ao voretigeno neparvoveque comparado com os participantes do grupo de tratamento voretigeno neparvoveque.

Figura 2-2 Mudança na pontuação do MLMT usando visão binocular versus tempo antes/depois da exposição ao voretigeno neparvoveque

Nota para Figura 2-2: Cada caixa representa os 50% do meio da distribuição da mudança de pontuação do MLMT. Linhas pontilhadas verticais representam os 25% adicionais acima e abaixo da caixa. A barra horizontal dentro de cada caixa representa a mediana. O ponto dentro de cada caixa representa a média. A linha sólida conecta as alterações médias de pontuação do MLMT durante as visitas para o grupo de tratamento. A linha pontilhada conecta a variação média de pontuação do MLMT sobre as visitas para o grupo de controle, incluindo cinco visitas durante o primeiro ano sem receber voretigeno neparvoveque. Foi administrado voretigeno neparvoveque ao grupo de controle após 1 ano de observação.

O teste de FST é uma medida global da sensibilidade da retina à luz, em que os valores de Log10 (cd.s/m2 ) indicam melhor sensibilidade quando são mais negativos. Resultados do teste de sensibilidade à luz em campo total no primeiro ano de estudo: luz branca [Log10 (cd.s/m2 )] são mostrados na Tabela 2-3 a seguir.

Tabela 2-3 Teste de sensibilidade à luz de campo total

Os participantes do grupo de controle que cruzaram para receber uma injecção subretiniana de voretigeno neparvoveque no ano 1 apresentaram uma resposta semelhante ao voretigeno neparvoveque como participantes no grupo de intervenção original. Para ambos os grupos de tratamento, após a administração do vetor, o ganho no desempenho do FST foi maior que 2 unidades log, refletindo uma melhora de mais de 100 vezes na sensibilidade à luz. A melhora na sensibilidade à luz de campo total foi mantida por até 3 anos após a exposição ao voretigeno neparvoveque.

Uma análise de suporte mostrou que as relações lineares entre as pontuações do MLMT e FST neste estudo foram geralmente boas a fortes, indicando que os participantes com melhora no teste de mobilidade no ano 1 tenderam a ter resultados FST menores (ou seja, melhores) no ano 1.

Um ano após a exposição ao voretigeno neparvoveque, a mudança média em relação ao início na acuidade visual em ambos os olhos usando a escala de Holladay foi de -0,16 LogMAR para o grupo de intervenção e de 0,01 LogMAR para o grupo de controle não tratado. Isso refletiu uma melhora média de 8 letras ETDRS para os participantes de intervenção, comparado com uma perda média de 0,5 letras para os participantes de controle. Essa diferença entre os grupos não foi estatisticamente significativa.

Em uma análise post hoc de apoio usando a escala de Lange para pontuação fora do quadro, o grupo de intervenção mostrou uma melhora de 9,0 letras versus uma melhora de 1,5 letras no grupo de controle, média de ambos os olhos (diferença de 7,5 letras). Essa diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa.

A administração subretiniana simultânea e bilateral de voretigeno neparvoveque foi bem tolerada em níveis de dose até 8,25 x 1010 gv por olho em cães com uma mutação RPE-65 de ocorrência natural e 7,5 x 1011 gv (5 vezes superior à dose humana recomendada) por olho em primatas não humanos (NHPs) com olhos com visão normal. Em ambos os modelos animais, administrações sequenciais subretinianas bilaterais, onde o olho contralateral foi injetado após o primeiro olho, foram bem toleradas no nível de dose humana recomendada de 1,5 x 1011 gv por olho. Além disso, os cães com a mutação RPE-65 apresentaram melhor comportamento visual e respostas pupilares.

A histopatologia ocular de olhos de cão e de primatas não humanos expostos ao voretigeno neparvoveque mostrou apenas mudanças leves, que foram principalmente relacionadas com a cicatrização de lesão cirúrgica. Em um estudo toxicológico anterior, um vetor AAV2 semelhante administrado subretinianamente em cães em uma dose de 10 vezes a dose recomendada resultou em toxicidade focal da retina e infiltrados celulares inflamatórios histologicamente em regiões expostas ao vetor. Outros achados de estudos não clínicos de voretigeno neparvoveque incluíram células inflamatórias ocasionais e isoladas na retina, sem degeneração aparente da retina. Após a administração de um único vetor, os cães desenvolveram anticorpos contra o capsídeo do vetor AAV2 que estavam ausentes em primatas não humanos naïve.

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos da voretigeno neparvoveque na carcinogenicidade ou mutagenicidade.

Referências bibliográficas

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros oftalmológicos - voretigeno neparvoveque.

Código ATC: S01XA27.

O Voretigeno Neparvoveque foi concebido para fornecer uma cópia normal do gene que codifica a proteína de 65 kDa (RPE65) do epitélio pigmentado retiniano humano para as células da retina em pessoas com níveis reduzidos ou ausentes de RPE65 biologicamente ativo. O RPE65 é produzido nas células do epitélio pigmentado retiniano (EPR) e converte todo o trans-retinol em 11-cis-retinol, que subsequentemente forma o cromóforo, 11 cis-retinal, durante o ciclo visual (retinoide). O ciclo visual é crítico na fototransdução, que se refere à conversão biológica de um fóton de luz em um sinal elétrico na retina. Mutações no gene RPE65 levam a níveis reduzidos ou ausentes da atividade do isômero hidrolase do RPE65, bloqueando o ciclo visual, resultando em comprometimento da visão e, por fim, cegueira completa.

A injeção de Voretigeno Neparvoveque no espaço subretiniano resulta na transdução de algumas células do epitélio pigmentado retiniano com um cDNA que codifica a proteína RPE65 humana normal, fornecendo assim o potencial para restaurar o ciclo visual.

Os níveis de DNA de vetor de Voretigeno Neparvoveque em vários tecidos e secreções foram determinados usando um ensaio quantitativo de reação em cadeia da polimerase (qPCR).

A biodistribuição de voretigeno neparvoveque foi avaliada aos três meses após a administração subretiniana em primatas não humanos. Os níveis mais altos de sequências de DNA de vetor foram detectados em fluidos intraoculares (líquido de câmara anterior e vítreo) de olhos injetados com vetor. Níveis baixos de sequências de DNA de vetor foram detectados no nervo óptico do olho injetado pelo vetor, quiasma óptico, baço e fígado , e esporadicamente nos linfomodos. Sequências de DNA de vetor não foram detectadas nas gônadas.

A eliminação e a biodistribuição do vetor de Voretigeno Neparvoveque foram investigados em um estudo medindo o DNA de Voretigeno Neparvoveque em lágrimas de ambos os olhos, no soro e sangue total de participantes do Estudo 301. Em resumo, o vetor de Voretigeno Neparvoveque foi eliminado transitoriamente e em níveis baixos em lágrimas do olho injetado em 45% dos participantes no Estudo 301 e ocasionalmente (7%) do olho não injetado até o Dia 3 após a injeção.

Em 29 participantes que receberam administrações bilaterais, o DNA de vetor de Voretigeno Neparvoveque estava presente em amostras de lágrimas de 13 participantes (45%). Níveis máximos de DNA de vetor foram detectados nas amostras de lágrimas no dia 1 após a injeção, após o dia 1 nenhum vetor de DNA foi detectado na maioria dos participantes (8 de 13). Três participantes (10%) tinham DNA de vetor em amostras de lágrimas até o dia 3 após a injeção, e dois participantes (7%) tinham DNA de vetor em amostras de lágrima por cerca de duas semanas após a injeção. Em outros dois participantes (7%), o DNA de vetor foi detectado em amostras de lágrimas do olho não injetado (ou previamente injetado) até o dia 3 após a injeção. DNA de vetor foi detectado no soro em 3/29 (10%) participantes, incluindo dois com DNA de vetor em amostras de lágrima até o dia 3 após cada injeção.

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