VismodegibeBula do Princípio Ativo

Vismodegibe - Para que serve?

Vismodegibe está indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma basocelular avançado (metastático ou localmente avançado) que não sejam candidatos à cirurgia nem à radioterapia.

Vismodegibe: Contraindicação de uso

Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes com hipersensibilidade conhecida a vismodegibe ou a qualquer excipiente contido na fórmula do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas.

Se você estiver amamentando, não poderá usar este medicamento. Também não poderá amamentar por 24 meses depois de receber a última dose deste medicamento. Este medicamento pode provocar graves defeitos no desenvolvimento da criança.

O uso deste medicamento é contraindicado a mulheres com potencial para engravidar que não cumprem o programa de prevenção de gravidez deste medicamento.

O uso deste medicamento é contraindicado a homens que não cumprem o programa de prevenção de gravidez deste medicamento.

Este medicamento não deve ser coadministrado com erva-de-são-joão ( Hypericum perforatum ).

Em estudo em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, e houve clara evidência de risco para o feto maior que qualquer benefício possível para a paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres que estejam amamentando.

Vismodegibe: Posologia e como usar

A dose diária recomendada de Vismodegibe é de 150 mg.

Vismodegibe deve ser administrado por via oral, uma vez por dia, com ou sem alimento. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras e não devem ser abertas nem trituradas em hipótese alguma.

O tratamento com Vismodegibe deve ser mantido até a progressão da doença ou até toxicidade inaceitável. Interrupções de tratamento de até 4 semanas foram permitidas com base na tolerabilidade individual.

O benefício de continuar o tratamento deve ser avaliado regularmente, sendo que a duração ideal da terapia varia para cada paciente.

Caso uma dose de Vismodegibe seja perdida, os pacientes devem ser orientados a não tomar aquela dose, e sim reiniciarem a administração com a próxima dose programada.

Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes >65 anos de idade.

A segurança e a eficácia de Vismodegibe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência renal grave devem ser cuidadosamente monitorados para reações adversas.

Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Vismodegibe - Reações Adversas

A segurança deste medicamento oi avaliada em mais de 2.300 pacientes e voluntários saudáveis em estudos clínicos. Os dados a seguir são referentes apacientes com carcinoma basocelular avançado tratados em estudos e que receberam pelo menos uma dose deste medicamento maior ou igual a 150 mg (dose habitual deste medicamento).

Tabela 1 - Reações adversas muito comuns e comuns em pacientes tratados com este medicamento em estudos clínicos

Termo Preferido MedDRA

Pacientes CBCa (n = 138)

Qualquer grau* (%)

Frequência

Distúrbios gastrintestinais

Náuseas

Muito comum

Diarreia

Muito comum

Constipação

Muito comum

Vômitos

Muito comum

Dispepsia (má digestão)

Muito comum

Dor abdominal

Comum

Dor na parte superior do abdome

Comum

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadiga

Muito comum

Astenia (fraqueza)

Comum

Exames complementares de diagnóstico

Redução de peso

Muito comum

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Redução do apetite

Muito comum

Desidratação

Comum

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Espasmos musculares (contrações fortes)

Muito comum

Artralgia (dor nas articulações)

Muito comum

Dor nas extremidades

14 (10,1%)

Muito comum

Dor musculoesquelética

5 (3,6%)

Comum

Dor nas costas

3 (9,4%)

Comum

Dor musculoesquelética no peito

11 (8,0%)

Comum

Mialgia (dor muscular)

10 (7,2%)

Comum

Dor na lateral do tronco

5 (3,6%)

Comum

Distúrbios do sistema nervoso

Disgeusia (alteração do paladar)

Muito comum

Ageusia (perda do paladar)

Muito comum

Hipogeusia (diminuição do paladar)

Comum

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Alopecia (perda de pelos e cabelos )

Muito comum

Madarose (perda de cílios ou da sobrancelha)

Comum

Crescimento anormal de pelos

Comum

Distúrbios reprodutivos e mamários

Amenorreia (ausência ou sensação anormal da menstruação)

Muito comum

Exames complementares de diagnóstico

Aumento de enzimas hepáticas***

Comum

MedDRA: Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
* NCI-CTCAE v3.0 (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events): critério comum de terminologia para reações adversas.
** Dos 138 pacientes com CBC avançado, 10 eram mulheres com possibilidade de engravidar. Dentre essas mulheres, observou-se amenorreia em 3 pacientes (30%).
*** O aumento de enzimas hepáticas inclui os seguintes termos preferíveis para os eventos adversos relatados: aumento de enzimas hepáticas, aumento de aspartato aminotransferase (AST), anormalidade no teste de função hepática, aumento de fosfatase alcalina no sangue, aumento de gama-glutamil transferase ( GGT ) e aumento de bilirrubina no sangue.

Exames complementares de diagnóstico

Aumento de creatinofosfoquinase sérica****

Comum

****Baseado em um estudo de pós-aprovação com 1.215 pacientes.

Tabela 2 - Reações adversas de graus 3 e 4 em pacientes tratados com este medicamento em estudos clínicos

Termo Preferido MedDRA

Pacientes CBCa (n = 138)

Grau 3* (%)

Grau 4* (% )

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia

0

Dor abdominal

0

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadiga

1 (0,7%)

Astenia (fraqueza)

0

Exames complementares de diagnóstico

Redução de peso

0

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Redução do apetite

0

Desidratação

0

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Espasmos musculares (contrações fortes)

0

Artralgia (dor nas articulações)

0

Dor nas extremidades

0

Dor nas costas

0

Mialgia (dor muscular)

0

Distúrbios reprodutivos e mamários

Amenorreia (ausência ou sensação anormal da menstruação)

0

* NCI-CTCAE v3.0.
** Dos 138 pacientes com CBC avançado, 10 eram mulheres com possibilidade de engravidar. Dentre essas mulheres, observou-se amenorreia grau 3 em 2 pacientes (20%).

Exames complementares de diagnóstico

Aumento de creatinofosfoquinase sérica***

4 (0,3%)

***Baseado em um estudo de pós-aprovação com 1.215 pacientes.

Em geral, o perfil de segurança entre pacientes com carcinoma basocelular com metástases e localmente avançado foi compatível.

Durante o uso deste medicamento, as alterações laboratoriais Grau 3 não foram comuns e não houve nenhuma alteração Grau 4 (a mais grave). Alterações laboratoriais que mudaram do valor inicial até o Grau 3 foram: redução do sódio (em 7 pacientes), redução do potássio (em 2 pacientes) e aumento da ureia (em 3 pacientes).

Fusão prematura das epífises.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Vismodegibe: Interações medicamentosas

A eliminação do vismodegibe envolve múltiplas vias. O vismodegibe é excretado predominantemente como fármaco inalterado. Vários metabólitos menores são produzidos por múltiplas enzimas CYP450.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre vismodegibe e inibidores de CYP450. Resultados do estudo clínico demonstraram que não há interação farmacocinética clinicamente significativa entre vismodegibe e fluconazol (um inibidor moderado de CYP2C9) ou itraconazol (um forte inibidor de CYP3A4) em voluntários saudáveis.

Não está previsto que indutores de CYP3A4 alterem a exposição sistêmica de vismodegibe porque concentrações plasmáticas similares de vismodegibe em estado de equilíbrio foram observadas em pacientes de estudos clínicos tratados concomitantemente com indutores de CYP3A4 ( carbamazepina , modafinila , fenobarbital ) e os tratados concomitantemente com inibidores de CYP3A4 ( eritromicina , fluconazol).

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre vismodegibe e inibidores de glicoproteína-P. Resultados do estudo clínico demonstraram que não há interação farmacocinética clinicamente significativa entre vismodegibe e itraconazol (um forte inibidor de glicoproteína-P) em voluntários saudáveis.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre vismodegibe e agentes que aumentam o pH. Resultados do estudo clínico demonstraram que não há interação farmacocinética clinicamente significativa entre vismodegibe e rabeprazol (um inibidor de bomba de prótons) em voluntários saudáveis.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre vismodegibe e substratos de CYP450. Resultados do estudo de interação droga-droga conduzido em pacientes com câncer demonstraram que não há interação farmacocinética clinicamente significativa entre vismodegibe e rosiglitazona (um substrato de CYP2C8). Dessa forma, a inibição das enzimas CYP por vismodegibe pode ser excluída.

Resultados do estudo de interação droga-droga conduzido em pacientes com câncer demonstraram que não há interação farmacocinética clinicamente significativa entre vismodegibe e os contraceptivos orais etinilestradiol e noretindrona. No entanto, o estudo de interação teve apenas 7 dias de duração e não é possível descartar que o tratamento prolongado vismodegibe seja um indutor de enzimas que metabolizam contraceptivos esteroides. Esta indução pode levar a uma diminuição na exposição sistêmica do contraceptivo esteroide e, portanto, reduzir a eficácia contraceptiva.

Não são esperadas interações farmacocinéticas clinicamente significativas entre vismodegibe e substratos de BCRP (proteína de resistência de câncer de mama ). Dados in vitro indicam que vismodegibe é um inibidor do transportador BCRP. No entanto, as concentrações in vitro, nas quais a inibição ocorreu, são significativamente maiores do que as concentrações de vismodegibe livre, quando observado em pacientes.

Dados de interação in vivo não estão disponíveis. Não é possível desconsiderar que vismodegibe possa originar um aumento na exposição de medicamentos transportados por essa proteína, como rosuvastatina , topotecana e sulfasalazina. Administração concomitante deve ser realizada com cautela e um ajuste de dose pode ser necessário.

In vitro , vismodegibe é um inibidor de OATP1B1. Não é possível descartar que vismodegibe possa aumentar a exposição a substratos de OATP1B1, como bosentana , ezetimiba , glibenclamida , repaglinida , valsartana e estatinas. É necessário ter cautela caso vismodegibe seja administrado em combinação com qualquer estatina.

Vismodegibe: Precauções

A fim de auxiliar os profissionais de saúde e pacientes a evitar exposição embrionária e fetal ao Vismodegibe, os materiais educativos para reforçar os potenciais riscos associados ao uso do medicamento estão também disponíveis em www.roche.com.br (material destinado aos Pacientes) e www.dialogoroche.com.br (material destinado aos Profissionais de Saúde).

Vismodegibe pode provocar óbito embrio-fetal ou defeitos graves ao nascimento quando administrado a gestantes. Os inibidores da via Hedgehog, como o Vismodegibe, demonstraram-se embriotóxicos e/ou teratogênicos em várias espécies de animais e podem provocar defeitos da linha média, falta de dedos, e outras malformações irreversíveis no embrião ou feto em desenvolvimento.

Não existe nenhum estudo adequado ou bem controlado em gestantes utilizando Vismodegibe. Foi demonstrado que vismodegibe é embriotóxico e teratogênico em animais. Devido ao seu papel chave na via hedgehog na embriogênese e aos efeitos conhecidos de vismodegibe sobre o desenvolvimento pré e pós-natal, mulheres com possibilidade de engravidar devem ser orientadas a evitar a gravidez durante o tratamento com Vismodegibe e durante 24 meses após a última dose. Gestantes não devem utilizar Vismodegibe por causa do risco de óbito embrio-fetal ou dos graves defeitos de nascimento que este medicamento pode provocar.

Critério de definição de mulher em idade fértil: mulher sexualmente madura; que menstruou em qualquer momento durante os últimos 12 meses consecutivos; que não tenha sofrido histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou que não tenha confirmação médica de falência ovariana prematura permanente; que não tenha genótipo XY, síndrome de Turner ou agenesia uterina; que se tornou amenorreica após terapia contra câncer, incluindo tratamento com Vismodegibe.

O profissional de saúde deverá orientar os pacientes para que eles entendam e reconheçam as condições sobre a prevenção de gravidez durante o tratamento com Vismodegibe.

Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem usar dois métodos contraceptivos recomendados, incluindo um método altamente efetivo e um método de barreira. Os métodos contraceptivos devem estar sendo usados no momento do início do tratamento, durante todo o tratamento com Vismodegibe e por 24 meses após a última dose.

Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo (com espermicida, se disponível), mesmo após vasectomia , durante relações sexuais com mulheres durante o tratamento com Vismodegibe e por 3 meses após a última dose.

Os métodos altamente efetivos recomendados são injeção hormonal de depósito, esterilização tubária, vasectomia e dispositivo intrauterino ( DIU ). Os métodos de barreira recomendados são qualquer preservativo masculino (com espermicida, se disponível) ou diafragma (com espermicida, se disponível).

Em mulheres em idade fértil, deve-se realizar um teste de gravidez sob supervisão médica nos 7 dias anteriores ao início do tratamento com Vismodegibe e mensalmente durante o tratamento. Testes de gravidez devem ter uma sensibilidade mínima de 25 mIU/mL, conforme disponibilidade local. Pacientes que apresentem amenorreia durante o tratamento com Vismodegibe devem continuar realizando o teste mensal de gravidez durante o tratamento.

A fusão prematura das epífises foi relatada em pacientes expostos ao Vismodegibe. Em alguns casos, a fusão progrediu após a descontinuação do medicamento. Efeitos adversos irreversíveis sobre o crescimento dos dentes e fechamento prematuro da placa epifisária foram observados em ratos tratados com vismodegibe.

Não se sabe em que extensão vismodegibe é excretado no leite materno. Devido ao seu potencial de provocar defeitos sérios para o desenvolvimento em lactentes e crianças, vismodegibe é contraindicado em mulheres que estejam amamentando enquanto estiverem utilizando vismodegibe ativamente, ou se tiverem feito uso do produto nos últimos 24 meses.

Os pacientes não devem doar sangue nem hemoderivados enquanto estiverem em tratamento e durante 24 meses após a última dose de Vismodegibe.

Pacientes do sexo masculino não devem doar sêmen enquanto estiverem em tratamento com Vismodegibe e por até 3 meses após a última dose do medicamento.

Vismodegibe pode prejudicar a fertilidade. Foi observada amenorreia em estudos clínicos em mulheres com possibilidade de engravidar. A reversibilidade do comprometimento da fertilidade é desconhecida. Estratégias para preservação da fertilidade devem ser discutidas com as mulheres com possibilidade de engravidar antes do início do tratamento com Vismodegibe.

As cápsulas de Vismodegibe contêm lactose monoidratada. Pacientes com problema hereditário raro de intolerância a galactose, deficiência de LAPP lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar esse medicamento.

Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos de Vismodegibe na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

A segurança e a eficácia de Vismodegibe em pacientes pediátricos (menores de 18 anos) com CBC não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis em pacientes pediátricos com CBC. Devido às preocupações de segurança, este medicamento não deve ser usado em crianças e adolescentes menores de 18 anos.

A fusão prematura das epífises foi relatada em pacientes pediátricos expostos ao Vismodegibe.

Do número total de pacientes em estudos clínicos de Vismodegibe com carcinoma basocelular avançado, aproximadamente 40% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e nenhuma diferença geral com relação à segurança e eficácia foi observada entre esses pacientes e os mais jovens.

Não foi conduzido nenhum estudo clínico dedicado à avaliação do efeito da insuficiência renal na farmacocinética de vismodegibe. Os resultados da análise farmacocinética na população não demonstraram nenhum impacto da insuficiência renal leve a moderada na farmacocinética de vismodegibe. Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência renal.

A farmacocinética, segurança e tolerabilidade de vismodegibe foram avaliadas em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave em estudo clínico dedicado, após múltiplas doses de vismodegibe. Os resultados demonstraram que não há impacto da insuficiência hepática na farmacocinética de vismodegibe. Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave.

Até o momento, não há informações de que Vismodegibe possa provocar doping .

O paciente deve ser instruído a não compartilhar seu medicamento com outra pessoa. Quaisquer cápsulas não utilizadas ao final do tratamento devem ser imediatamente descartadas pelo paciente de acordo com os requerimentos locais.

Vismodegibe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

O estudo pivotal, internacional, de braço único, multicêntrico, aberto, com 2 coortes (SHH4476g) foi conduzido com 104 pacientes com carcinoma basocelular avançado (CBCa), incluindo carcinoma basocelular metastático (CBCm, n = 33) e carcinoma basocelular localmente avançado (CBCla, n = 71). CBCm foi definido como carcinoma basocelular que tivesse se disseminado além da pele para outras partes do corpo, incluindo linfonodos, pulmões, ossos e/ou órgãos internos. Pacientes com CBCla eram os que apresentavam lesões cutâneas não adequadas para cirurgia (inoperáveis, com doença com recorrências múltiplas para a qual a ressecção cirúrgica curativa fosse considerada improvável ou para os quais a cirurgia fosse resultar em deformidade substancial ou morbidade) e para os quais a radioterapia não fosse bem sucedida ou fosse contraindicada ou inapropriada.

Antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de CBC foi confirmado por histologia. Pacientes com Síndrome de Gorlin, que apresentavam pelo menos uma lesão CBC avançada e atenderam aos critérios de inclusão, foram elegíveis para participar do estudo. Os pacientes foram tratados com uma dose diária deste medicamento 150 mg administrada por via oral.

A mediana de idade da população avaliada para eficácia foi de 62 anos para todos os pacientes, sendo que 45% deles tinham mais do que 65 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (61%) e caucasiana (100%); 32% dos pacientes apresentavam doença metastática (CBCm) e 68%, doença localmente avançada (CBCla). Para a coorte metastática, praticamente todos os pacientes haviam recebido terapias anteriores (97%), incluindo cirurgia (97%), radioterapia (58%) e terapias sistêmicas (30%). Para a coorte localmente avançada, praticamente todos os pacientes haviam sido submetidos a terapias prévias (94%), incluindo cirurgia (89%), radioterapia (27%) e terapias sistêmicas/tópicas (11%). A duração mediana de tratamento para todos os pacientes foi de 12,9 meses (intervalo de 0,7 a 47,8).

O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO), avaliada por um comitê independente de revisão (CIR). Os resultados da análise primária (9 meses após o recrutamento do último paciente) e do acompanhamento por mais 12 meses estão resumidos na Tabela 1.

A avaliação do investigador para a TRO foi o desfecho secundário. Os resultados da análise primária (9 meses após o recrutamento do último paciente) e do acompanhamento por mais 30 meses estão resumidos na Tabela 2.

A resposta objetiva foi definida como resposta completa ou parcial, determinada em duas avaliações consecutivas, separadas por um intervalo de pelo menos 4 semanas. Na coorte CBCm, a resposta tumoral foi avaliada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.0. Na coorte CBCla, a resposta tumoral foi avaliada com base em avaliação visual do tumor externo e ulceração, imagem tumoral (se pertinente) e biópsia do tumor.

Um paciente era considerado respondedor se pelo menos um dos seguintes critérios fosse atendido e o paciente não houvesse apresentado progressão: (1) ≥ 30% redução em tamanho da lesão [soma dos maiores diâmetros (SMD)], em relação ao valor inicial, em lesões alvo, por radiografia; (2) ≥ 30% redução em SMD em relação ao valor inicial em dimensão visível externamente de lesões alvo; (3) Resolução completa de ulceração em todas as lesões alvo.

Os desfechos secundários adicionais incluem a duração de resposta (DR), sobrevida livre de progressão (SLP), resposta histopatológica e sobrevida global (SG). Os resultados estão nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1 - Resumo de eficácia avaliada pelo CIR: Pacientes passíveis de avaliação para eficácia*,†

Tabela 2 - Resumo de eficácia avaliada pelo investigador: Pacientes passíveis de avaliação para eficácia*,†


NA: não se aplica.
NE: não estimável.
*População passível de avaliação para eficácia é definida como todos os pacientes incluídos que receberam qualquer quantidade da droga em estudo e para os quais a interpretação do patologista independente sobre tecido de arquivo ou biópsia do período inicial foi compatível com CBC.
† Dados não passíveis de avaliação/em branco incluíram 1 paciente CBCm e 4 CBCla.
‡ Progressão na coorte CBCla é definida como atingir qualquer um dos critérios a seguir: (1) ≥ 20% aumento na soma dos maiores diâmetros (SMD) em relação ao nadir em lesões alvo (por radiografia ou por dimensão externamente visível), (2) Nova ulceração de lesões alvo persistindo sem evidência de cicatrização durante pelo menos 2 semanas; (3) Novas lesões por radiografia ou exame físico; (4) Progressão de lesões não alvo por RECIST.
†† Baseado na análise primária conduzida 9 meses após o recrutamento do último paciente.

Os gráficos das Figuras 1 e 2 representam a avaliação do CIR para o acompanhamento de 12 meses através da demonstração de redução máxima no tamanho das lesões alvo para cada paciente. A maioria dos pacientes nas duas coortes apresentou redução de volume tumoral.

Nota: O tamanho do tumor é baseado na soma dos maiores diâmetros das lesões alvo. DP = doença progressiva, DE = doença estável, RP = resposta parcial. Três pacientes apresentaram uma melhor alteração percentual em tamanho tumoral de 0; estes são representados por barras positivas mínimas na figura. Quatro pacientes foram excluídos da figura: 3 três pacientes com doença estável foram avaliados apenas por lesões não-alvo e 1 paciente não foi passível de avaliação.

Nota: O tamanho do tumor é baseado na soma dos maiores diâmetros das lesões alvo. DP = doença progressiva, DE = doença estável, R = resposta, * = resolução completa de ulcerações. A avaliação de resposta foi baseada em um desfecho composto, definido conforme mencionado acima. Quatro pacientes não apresentavam medidas de lesão e não foram incluídos na figura.

No momento da análise primária, para CBCm, a maioria das respostas avaliadas pelo CIR (6 de 10 responsivos) ocorreu na semana 8 e respostas adicionais foram observadas em avaliações posteriores.
Para CBCla, a maioria das respostas avaliadas pelo CIR (14 de 27 responsivos) ocorreu na semana 8 e respostas adicionais foram observadas em avaliações posteriores. 54% dos pacientes CBCla (n = 63) apresentavam resposta histopatológica sem nenhuma evidência de CBC em 24 semanas.

Um estudo clínico fase II (MO25616), pós-aprovação, aberto, não comparativo e multicêntrico, foi conduzido com 1232 pacientes com carcinoma basocelular avançado (CBCa), incluindo pacientes passíveis de avaliação para eficácia e segurança com CBCla (n = 1119) ou CBCm (n = 96). CBCla foi definido como lesões cutâneas não adequadas para cirurgia (inoperáveis ou para os quais a cirurgia fosse resultar em deformidade substancial) e para os quais a radioterapia não fosse bem sucedida ou fosse contraindicada. CBCm foi definido como metástase distante, histologicamente confirmada. Antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de CBC foi confirmado por histologia. Os pacientes foram tratados com uma dose diária deste medicamento 150mg, administrada por via oral.

A idade mediana da população avaliada foi de 72 anos para todos os pacientes. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (57%), 8% apresentavam CBCm e 92% apresentavam CBCla. Para a coorte metastática, a maioria dos pacientes havia sido submetida a terapias prévias, incluindo cirurgia (91%), radioterapia (62%) e terapias sistêmicas (16%). Para a coorte localmente avançada, a maioria dos pacientes havia sido submetida a terapias prévias, incluindo cirurgia (85%), radioterapia (28%) e terapias sistêmicas (7%). A duração mediana de tratamento para todos os pacientes foi de 8.6 meses (intervalo de 0 a 44,1).

Entre os pacientes da população passível de avaliação para eficácia apresentando a doença mensurável e histologicamente confirmada, 68,5% e 36,9% responderam ao tratamento nas coortes CBCla e CBCm, respectivamente. Dos pacientes que apresentaram resposta confirmada (parcial ou completa), a mediana de Duração de Resposta foi de 23,0 meses (IC 95%: 20,4, 26,7) para a coorte CBCla e 13,9 meses (IC 95%: 9,2, NE ) para a coorte CBCm. Foi atingida resposta completa em 4,8% dos pacientes na coorte CBCm e 33,4% na coorte CBCla.

Este medicamento é um inibidor de baixo peso molecular da via Hedgehog, disponível por via oral. A sinalização da via Hedgehog através da proteina transmembrana Smoothened (SMO) leva à ativação e localização nuclear de fatores de transcrição do oncogene associado ao glioma (GLI) e indução de genes alvo de Hedgehog. Muitos desses genes estão envolvidos na proliferação, sobrevivência e diferenciação. Este medicamento se liga e inibe a proteina SMO, impedindo a transdução do sinal Hedgehog.

Não houve qualquer efeito deste medicamento duplo-cego, controlado com placebo e controle ativo, em grupos paralelos, sobre QTc, indivíduos saudáveis receberam este medicamento 150 mg a cada 24 horas durante 7 dias, placebo e uma dose oral única de moxifloxacino. Da mesma forma, este medicamento não apresentou qualquer efeito relevante sobre outros parâmetros eletrocardiográficos (frequência cardíaca, intervalo PR, duração de QRS, morfologia de onda T ou onda U).

Propriedades Farmacocinéticas

Este medicamento é um composto altamente permeável com baixa hidrossolubilidade (Classe BCS 2). A biodisponibilidade absoluta de dose única do vismodegibe é de 31,8%. A absorção é saturável, o que fica evidenciado pela ausência de aumento proporcional à dose na exposição após dose única de 270 mg e 540 mg de vismodegibe. Sob condições clínicamente relevantes (estado de equilíbrio dinâmico), a farmacocinética de vismodegibe não é afetada por alimentos. Portanto, vismodegibe pode ser administrado independentemente do horário das refeições.

O volume de distribuição do vismodegibe é baixo, variando de 16,4 a 26,6 L. A ligação in vitro de vismodegibe a proteínas plasmáticas humanas é alta (97%) em concentrações clinicamente relevantes. Vismodegibe se liga à albumina sérica humana e também à alfa-1-glicoproteína ácida (AGPA). A ligação in vitro à AGPA é saturável em concentrações clinicamente relevantes. A ligação ex vivo a proteínas plasmáticas em pacientes humanos é > 99%. As concentrações de vismodegibe são fortemente correlacionadas com os níveis AGPA, mostrando flutuações paralelas de AGPA e de droga total ao longo do tempo e níveis constantemente baixos de fármaco não ligado.

Vismodegibe é lentamente eliminado por uma combinação de metabolismo e excreção do fármaco original. Vismodegibe é predominante no plasma, com concentrações representando mais de 98% do total de componentes circulantes relacionados à droga. Vias metabólicas de vismodegibe em humanos incluem oxidação, glicuronidação e uma clivagem de anel piridina incomum. Os dois metabólitos oxidativos mais abundantes recuperados nas fezes são produzidos in vitro por CYP2C9 e CYP3A4/5 recombinantes. CYP2C9 aparentemente contribui em parte para o metabolismo in vivo de vismodegibe.

Após uma única dose por via oral, vismodegibe apresenta um perfil farmacocinético exclusivo, com níveis plasmáticos sustentados e meia-vida terminal estimada de 12 dias.

Após administração continua uma vez por dia, a farmacocinética de vismodegibe parece ser não-linear devido à saturação da ligação à proteína. Considerando a meia-vida da dose única, as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio dinâmico nos pacientes são atingidas mais rapidamente do que o esperado (tipicamente dentro de aproximadamente 7 dias de administração diária contínua) com acúmulo menor do que o esperado. A meia-vida aparente de vismodegibe em estado de equilíbrio é estimada em 4 dias com administração diária contínua.

Após administração oral da droga marcada radioativamente, vismodegibe é absorvido e lentamente eliminado por uma combinação de metabolismo e excreção do fármaco original, a maior parte do qual é recuperado nas fezes (82% da dose administrada), com 4,4% da dose administrada recuperada na urina. O vismodegibe e os produtos metabólicos associados são eliminados principalmente pela via hepática.

Não existem dados em pacientes pediátricos.

Os dados em pacientes idosos são limitados. Em estudos clínicos com carcinoma basocelular avançado, aproximadamente 40% dos pacientes eram idosos (≥ 65 anos). A análise da farmacocinética populacional sugere que a idade não teve impacto clinicamente significativo sobre a concentração de vismodegibe em estado de equilíbrio dinâmico.

Com base na análise farmacocinética populacional de dados combinados de 121 homens e 104 mulheres, o gênero não aparenta afetar a farmacocinética de vismodegibe.

Há dados limitados em pacientes não caucasianos. Uma vez que o número de indivíduos que não eram caucasianos correspondia a somente ˂ 3% da população total (6 negros e 219 caucasianos), a raça não foi avaliada como uma covariável na análise farmacocinética populacional.

A excreção renal de vismodegibe administrado por via oral é baixa (< 5%). Portanto, é improvável que a insuficiência renal leve a moderada tenha efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vismodegibe. Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave. Baseado na análise farmacocinética populacional de pacientes com insuficiência renal leve (índice de depuração da creatinina corrigido de 50 a 80 mL/min, n = 58), moderada ( índice de depuração da creatinina corrigido de 30 a 50 mL/min, n = 16) e grave ( índice de depuração da creatinina corrigido < 30 mL/min, n = 1), a função renal comprometida não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vismodegibe.

As principais vias de eliminação de vismodegibe envolvem o metabolismo hepático e a secreção biliar/intestinal. No estudo clínico de indivíduos com insuficiência hepática (grau de insuficiência baseado nos níveis de AST e bilirrubinas totais (BT) dos indivíduos), os resultados demonstraram que nos pacientes com insuficiência hepática leve (critérios do NCI-ODWG [National Cancer Institute – organ dysfunction working group] para insuficiência hepática, n = 8), moderada (critérios do NCI-ODWG para insuficiência hepática, n = 6) e grave (critérios do NCI-ODWG para insuficiência hepática, n = 3), a farmacocinética de vismodegibe foi comparável à dos pacientes com função hepática normal (n = 9).

Critérios do NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group) para insuficiência hepática: leve (BT ≤ LSN (limite superior normal) e AST > LSN ou LSN < BT ≤ 1,5 x LSN e qualquer AST); moderada (1,5 x LSN < BT < 3 x LSN e qualquer AST); grave (3 x LSN < BT < 10 x LSN e qualquer AST).

Em geral, a tolerabilidade a este medicamento manifestações não específicas de toxicidade, incluindo diminuição de ganho de peso corporal e consumo de alimentos. Achados adicionais em exposições clinicamente relevantes incluem alterações fecais, espasmos ou tremores na musculatura esquelética, alopecia, inchaço, hiperqueratose folicular, inflamação nas almofadas das patas e aumento de colesterol LHL e HDL. Diminuição de hematócrito ou contagem de plaquetas foi observada em alguns cães com exposição clinicamente relevante. No entanto, não há evidências de efeito primário sobre a medula óssea em animais afetados.

Estudos de carcinogenicidade foram realizados utilizando camundongos e ratos. O potencial carcinogênico foi identificado apenas em ratos, limitando-se a tumores benignos do folículo piloso, incluindo pilomatricomas e queratoacantoma, respectivamente, ≥ 0,1 vezes e ≥ 0,6 vezes a ASC0-24h da dose humana recomendada. Nenhum tumor maligno foi identificado em nenhuma das espécies testadas. Tumores benignos do folículo piloso não foram descritos em estudos clínicos com este medicamento. A relevância deste achado para pacientes é incerta.

Este medicamento não se demonstrou genotóxico após uma série de ensaios in vitro (teste de mutação Ames em Salmonella e Escherichia coli e ensaio de aberrações cromossômicas em linfócitos do sangue periférico humano) na presença ou ausência de sistemas de ativação metabólica.

Este medicamento não se demonstrou genotóxico em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato, quando testado em dose única de até 2000 mg/kg (12000 mg/m 2 , aproximadamente 120 vezes a dose recomendada para o ser humano com base na área de superfície corpórea).

Em um estudo de fertilidade dedicado de 26 semanas com vismodegibe em ratos, não foram observados efeitos em órgãos reprodutivos de machos ou desfechos de fertilidade em 100 mg/kg/dia no final da fase de dosagem ou recuperação (correspondente a 1,3 vezes a ASC0-24h do estado de equilíbrio na dose recomendada a humanos). Além disso, não foram observados efeitos nos órgãos reprodutivos de machos nos estudos gerais de toxicidade de até 26 semanas com vismodegibe em ratos e cães sexualmente maduros. O aumento do número de células germinativas em degeneração e hipospermia em cães sexualmente imaturos em ≥ 50 mg/kg/dia, nos estudos gerais de toxicidade de 4 semanas, foram de relação indeterminada com o vismodegibe.

Em um estudo de fertilidade dedicado de 26 semanas com vismodegibe em ratas, foram observados efeitos relacionados a vismodegibe em órgãos reprodutivos femininos em 100 mg/kg/dia imediatamente após a descontinuação do tratamento, incluindo a diminuição de implantes, aumento da perda percentual de pré-implantes e diminuição do número de ratas prenhes com embriões viáveis. Achados similares não foram observados após um período de recuperação de 16 semanas. Nenhuma alteração histopatológica correlativa foi observada. A exposição em ratas fêmeas em 100 mg/kg corresponde a 1,2 vezes a ASC0-24h do estado de equilíbrio na dose recomendada a humanos. Além disso, foi observada diminuição do número de corpos lúteos em 100 mg/kg/dia no estudo geral de toxicidade de 26 semanas com vismodegibe e o efeito não foi revertido ao final do período de recuperação de 8 semanas.

Em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal em que ratas prenhes receberam vismodegibe diariamente durante a organogênese, vismodegibe atravessou a placenta e foi altamente tóxico para o feto. Malformações, incluindo anomalias crânio-faciais, períneo aberto e dedos fundidos e/ou ausentes foram observados nos fetos de matrizes que receberam 10 mg/kg/dia (correspondendo à exposição ASC 0-24h de 20% da estimada para a dose humana recomendada). A incidência em fetos de retardos ou variações e a ossificação incompleta ou não ossificação do esterno, centro de vértebras cervicais ou falanges proximais e garras também foi aumentada com a dose de 10 mg/kg/dia. Vismodegibe foi letal para o embrião em doses ≥ 60 mg/kg/dia (correspondente a uma exposição ASC0-24h 2,8 vezes maior do que a da dose humana recomendada).

Não foram realizados estudos dedicados para avaliar o potencial de vismodegibe afetar o desenvolvimento pós-natal. No entanto, efeitos irreversíveis observados em estudos de toxicidade com vismodegibe indicam um risco ao desenvolvimento pós-natal.

Achados em estudos de toxicidade com vismodegibe indicaram um risco de efeitos adversos durante o desenvolvimento pós-natal. A administração de vismodegibe em ratos resultou em alterações irreversíveis no crescimento dos dentes (degeneração/necrose de odontoblastos, formação de cistos cheios de líquido na polpa dentária, ossificação do canal da raiz e hemorragia) e fechamento da placa de crescimento epifisária.

Efeitos neurológicos caracterizados como abalos ou tremores de membros ou do corpo foram observados com alta frequência em estudos de toxicidade em ratos com vismodegibe. Essas observações se resolveram completamente com a descontinuação da administração e não foram associadas com achados microscópicos. Não foi determinado se esses efeitos foram mediados central ou perifericamente; no entanto, em um estudo de auto-radiografia de corpo total em ratos, a penetração de vismodegibe nos tecidos do sistema nervoso central foi baixa. Não foram observados sinais clínicos correspondentes em cães.

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