Varfarina SódicaBula do Princípio Ativo

Varfarina Sódica - Para que serve?

Varfarina Sódica é indicado para a prevenção primária e secundária do tromboembolismo venoso, na prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com prótese de válvulas cardíacas ou fibrilação atrial e na prevenção do acidente vascular cerebral , do infarto agudo do miocárdio e da recorrência do infarto. Os anticoagulantes orais também estão indicados na prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com doença valvular cardíaca.

Varfarina Sódica: Contraindicação de uso

Se administrado no primeiro trimestre da gravidez, Varfarina Sódica pode causar pontilhado ósseo no feto e anormalidades faciais e do sistema nervoso central , que também podem se desenvolver após administração no segundo e terceiro trimestres. A administração a gestante, em estágios mais avançados da gravidez, está associada à hemorragia fetal e aumento da taxa de aborto.

Categoria X de risco na gravidez: Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. A Varfarina Sódica é reconhecidamente teratogênica.

Varfarina Sódica: Posologia e como usar

A posologia de Varfarina Sódica deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta de TP/RNI (valores obtidos através de exames de sangue) do paciente ao medicamento.

Recomenda-se que a terapia com Varfarina Sódica seja iniciada com uma dose de 2,5 mg a 5 mg ao dia, com ajustes posológicos baseados nos resultados de TP/RNI.

Na maioria dos pacientes, a resposta é satisfatoriamente mantida com uma dose de 2,5 a 10 mg ao dia. A flexibilidade da dosagem pode ser obtida partindo-se os comprimidos ao meio.

O efeito anticoagulante de Varfarina Sódica persiste por mais de 24 horas. Caso o paciente esqueça de tomar a dose prescrita de Varfarina Sódica no horário marcado, esta deve ser tomada, assim que possível, no mesmo dia. No dia seguinte, a dose esquecida não deve ser adicionalmente ingerida e o tratamento deve ser seguido normalmente. A dose nunca deve ser duplicada.

A duração da terapia para cada paciente deve ser individualizada. De modo geral, a terapia com anticoagulante deve ser continuada até que o risco de trombose e embolia seja eliminado.

Varfarina Sódica - Reações Adversas

Hemorragia de menor ou maior intensidade pode ocorrer durante a terapia com Varfarina Sódica, em qualquer tecido ou órgão, manifestando-se como sangramento externo ou interno, associado a sintomas e complicações dependentes do órgão ou sistema afetado.

Pode ocorrer também necrose da pele e de outros tecidos, êmbolos aterotrombóticos sistêmicos e microêmbolos de colesterol .

Algumas complicações hemorrágicas podem apresentar sinais e sintomas que não são imediatamente identificados como resultantes da hemorragia. Estas reações adversas estão marcadas na tabela abaixo com um asterisco(*).

Classe de sistemas de Órgãos

Termo do MedDRA

Desordens do sistema linfático e sanguíneo

Anemia *

Desordens cardíacas

Dor no peito *, hemorragia pericárdica

Desordens endócrinas

Hemorragia da suprarrenal

Desordens oculares

Hemorragia ocular

Desordens gastrintestinais

Distensão abdominal, dor abdominal*, diarreia , disgeusia, disfagia *, flatulência , sangramento gengival, hematêmese, hematoquezia, melena, hemorragia retal, hemorragia retroperitonial, vômito

Desordens gerais e condições no local de administração

Astenia*, calafrios, fadiga *, mal-estar*, dor*, palidez*, inchaço*

Desordens hepatobiliares

Hemorragia hepática, hepatite

Desordens do sistema imune

Reação anafilática, hipersensibilidade

Sistema musculoesquelético, tecido conjuntivo e desordens ósseas

Artralgia*, hemartrose, mialgia*

Desordens do sistema nervoso

Tonturas*, cefaleias*, hemorragia intracraniana, parestesia *, paralisia*, hematoma espinhal

Desordens psiquiátricas

Letargia

Desordens urinárias

Hematúria

Desordens do sistema reprodutor e mama

Menorragia, hemorragia vaginal

Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais

Epistaxe, dispneia*, hemoptise, hemotórax, hemorragia pulmonar alveolar, calcificação pulmonar

Desordens do tecido subcutâneo e pele

Alopecia , dermatite , dermatite bolhosa, petéquias, prurido, erupção cutânea, necrose da pele, urticária

Desordens vasculares

Síndrome dos dedos roxos*, embolismo arterial, embolia gordurosa, hemorragia, hipotensão *, necrose, choque*, síncope *, vasculite

(*)Sintomas ou condições médicas resultantes de complicações hemorrágicas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Varfarina Sódica: Interações medicamentosas

Deve-se ter cuidado no uso em conjunto de qualquer fármaco em pacientes recebendo tratamento com anticoagulante oral.

A atividade anticoagulante pode também ser aumentada com grandes quantidades ou ingestão crônica de álcool, particularmente em pacientes com insuficiência hepática.

Com exceção dos exames relacionados aos fatores da coagulação dependentes da vitamina K, que são deprimidos pela varfarina, não há referência de interferência significativa com outros exames laboratoriais.

Varfarina Sódica: Precauções

A administração de Varfarina Sódica em idosos deve ser realizada com muita cautela e monitoramento frequente.

Com base na publicação de dados de quinze mulheres lactantes, a Varfarina Sódica não foi detectada no leite humano. Dentre os quinze lactentes, seis apresentaram tempo de protombina dentro da faixa esperada. No entanto, o tempo de protombina não foi alcançado nos outros nove. Os lactentes devem ser monitorados quanto ao aparecimento de hematomas e sangramentos. Os efeitos em bebês prematuros não foram avaliados.

Devem ser tomadas precauções quando Varfarina Sódica for administrado a mulheres lactantes.

Varfarina Sódica: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Em cinco estudos clínicos prospectivos, randomizados e controlados, envolvendo 3.711 pacientes com FA não reumática, a Varfarina Sódica reduziu significativamente o risco de tromboembolismo sistêmico, incluindo acidente vascular cerebral. A redução do risco variou de 60% a 86% em todos os estudos clínicos, exceto em um (CAFA: 45%), que foi interrompido prematuramente devido aos resultados positivos publicados de dois desses estudos. A incidência de sangramentos importantes nesses estudos clínicos variou de 0,6 a 2,7%. (1, 2, 3, 4, 5)

Tabela 1: Estudos clínicos sobre a Varfarina Sódica em pacientes com FA não reumática.*

Estudo

PTR

RNI

Tromboembolismo

Sangramento Importante (%)

Pacientes tratados com Varfarina Sódica

Pacientes controle

AFASAK (1)

0,0

SPAF (2)

1,9

BAATAF (3)

0,5

CAFA (4)

0,5

SPINAF (5)

1,5

*Todos os resultados dos estudos com a Varfarina Sódica versus controle se basearam na análise por intenção-detratar; incluíram acidente vascular cerebral sistêmico e tromboembolismo sistêmico e excluíram acidente vascular cerebral hemorrágico e ataque isquêmico transitório.
PTR = (prothrombin ratio, relação de protrombina); RNI = Razão (ou Índice) de Normalização Internacional.

Estudos em pacientes com FA e estenose mitral sugerem um benefício anticoagulante com o uso de Varfarina Sódica.

O estudo Waris (Estudo de Recidiva de Infarto com varfarina) foi um estudo duplo-cego, randomizado, envolvendo 1.214 pacientes, em duas a quatro semanas após o infarto, tratados com Varfarina Sódica até uma RNI - alvo de 2,8 a 4,8. O desfecho primário foi uma combinação entre a mortalidade total e a recidiva de infarto. Foi avaliado um desfecho secundário de eventos vasculares cerebrais. O tempo médio de acompanhamento dos pacientes foi de trinta e sete meses. Os resultados de cada desfecho separadamente, incluindo uma análise de morte vascular, são apresentados na Tabela 2. (6)

Tabela 2: Análise dos desfechos de eventos separados.

Evento

% Redução do risco
(valor de p)

Acompanhamento Total
Pacientes-Ano

Mortalidade Total

24 (p=0,030)

Morte Vascular

22 (p=0,068)

Recidiva de IM

34 (p=0,001)

Evento Vascular Cerebral

54 (p=0,002)

RR = Risco Relativo; Redução do risco = (1-RR); IC = Intervalo de Confiança; IM = Infarto do Miocárdio; pa = pacientes-ano.

Em um estudo prospectivo, randomizado, aberto e de controle positivo, envolvendo 254 pacientes com válvulas cardíacas mecânicas e protéticas, o intervalo sem ocorrência de tromboembolismo foi considerado significantemente maior nos pacientes tratados com Varfarina Sódica isoladamente, em comparação aos pacientes tratados com a associação dipiridamol/ácido acetilsalicílico (p<0,005) e pentoxifilina /ácido acetilsalicílico (p<0,05). (7)

Tabela 3 - Estudo clínico prospectivo, randomizado, aberto e de controle positivo, de Varfarina Sódica em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas protéticas.

Evento

Pacientes tratados com

Varfarina Sódica

Pentoxifilina/ácido acetilsalicílico

Tromboembolismo

7,9/100 pa

Sangramento importante

0,9/100 pa

pa = paciente por ano.

Em um estudo clínico prospectivo aberto, comparando a terapia de intensidade moderada (RNI de 2,65) versus a terapia de alta intensidade (RNI de 9,0) com Varfarina Sódica, em 258 pacientes portadores de válvulas cardíacas mecânicas protéticas, os casos de tromboembolismo ocorreram com frequência semelhante nos dois grupos (4,0 e 3,7 eventos/100 pacientes-ano, respectivamente). O sangramento importante foi mais comum no grupo de alta intensidade. (8)

Tabela 4 - Estudo clínico prospectivo e aberto de Varfarina Sódica em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas protéticas.

Evento

Terapia de alta intensidade com Varfarina Sódica
(RNI 9,0)

Tromboembolismo

3,7/100 pa

Sangramento importante

2,1/100 pa

pa = paciente por ano.

Em um estudo clínico randomizado com 210 pacientes, comparando dois tratamentos de intensidades diferentes com Varfarina Sódica (RNI de 2,0 a 2,25 versus RNI 2,5 a 4,0) por um período de três meses após a substituição do tecido da válvula cardíaca, os casos de tromboembolismo ocorreram com uma frequência semelhante nos dois grupos (eventos embólicos importantes 2,0% versus 1,9%, respectivamente, e eventos embólicos menores 10,8% versus 10,2%, respectivamente). Hemorragias importantes ocorreram em 4,6% dos pacientes na terapia de maior intensidade, quando comparadas a nenhuma complicação na terapia de menor intensidade. (9)

Referências

1. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989 Jan 28;1:175-9 (AFASAK Study).
2. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation. 1991 Aug;84(2):527-39 (SPAF Study).
3. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 1990 Nov 29;323(22):1505-11 (BAATAF Study).
4. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, Roberts RS, Cairns JA, Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol 1991 Aug;18:349-55.
5. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CC, Krause-Steinrauf H, Kurtzke JF, Nazarian SM, Radford MJ. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992 Nov 12;327:1406-12 (SPINAF Study).
6. Smith P, Arnesen H, Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction.. N Engl J Med 1990;323:147-52 (WARIS Study).
7. Mok CK, Boey J, Wang R, et al. Warfarin versus dipyridamole-aspirin and pentoxifylline-for prevention of prosthetic valve thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. Circ.1985;72:1059-1063.
8. Saour JN, Sieck JO, Mamo LA, Gallus AS. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves. N Engl J Med. 1990;322:428-432.
9. Turpie AG, Hirsh J, Gunstensen J, Nelson H, Gent M. Randomized comparison to two intensities of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacement. Lancet. 1988;331:1242-1245.

Características Farmacológicas

A Varfarina Sódica atua inibindo a síntese de fatores de coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os fatores II, VII, IX e X, e as proteínas anticoagulantes C e S. A vitamina K é um cofator essencial para a síntese pósribossômica dos fatores de coagulação dependentes dela. A vitamina K promove a biossíntese de resíduos do ácido gama-carboxiglutâmico nas proteínas que são essenciais para a atividade biológica. Supõe-se que a Varfarina Sódica interfira na síntese do fator de coagulação através da inibição, redução e regeneração da vitamina K1-epóxido.

O efeito de anticoagulação geralmente ocorre em vinte e quatro horas após a administração de Varfarina Sódica. No entanto, a ocorrência do efeito anticoagulante máximo pode demorar de setenta e duas a noventa e seis horas. A duração da ação de uma dose única de Varfarina Sódica é de dois a cinco dias. Seus efeitos podem se tornar mais evidentes com a manutenção do tratamento, de acordo com a sobreposição dos efeitos de cada dose administrada. O efeito do Varfarina Sódica depende diretamente das meias-vidas dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K e proteínas anticoagulantes afetadas: Fator II : sessenta horas, VII: quatro a seis horas, IX: vinte e quatro horas e X: quarenta e oito a setenta e duas horas, e proteínas C e S são de, aproximadamente, oito e trinta horas, respectivamente.

Varfarina Sódica é praticamente absorvido por completo após a administração oral, sendo a concentração sérica máxima geralmente atingida nas primeiras quatro horas.

A Varfarina Sódica tem um volume de distribuição aparente relativamente pequeno, de 0,14 L/kg aproximadamente. A fase de distribuição, que dura de seis a doze horas, pode ser percebida após a administração oral de uma solução aquosa. Aproximadamente 99% da droga é ligada às proteínas plasmáticas.

A Varfarina Sódica é estereosseletivamente metabolizada por enzimas microssômicas hepáticas do citocromo P-450 (CYP450) em metabólitos hidroxilados inativos (via predominante), e por redutases em metabólitos reduzidos (álcoois de Varfarina Sódica), com atividade anticoagulante mínima. Os metabólitos da Varfarina Sódica identificados incluem a d-hidrovarfarina, dois álcoois diastereoisômeros e 4-, 6-, 7-, 8- e 10-hidroxivarfarina. As isoenzimas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo da Varfarina Sódica incluem a 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. O CYP2C9, uma enzima polimórfica, é provavelmente a principal forma do P-450 hepático humano que modula a atividade anticoagulante in vivo da Varfarina Sódica. Pacientes com uma ou mais variações dos alelos da isoenzima 2C9 apresentam um clearance da S-varfarina diminuído.

A meia-vida terminal da Varfarina Sódica após uma dose única é, aproximadamente, uma semana. No entanto, a meia-vida efetiva varia de vinte a sessenta horas, com uma média de aproximadamente quarenta horas. O clearance da R-varfarina é geralmente metade do clearance da S-varfarina. Assim, uma vez que os volumes de distribuição são semelhantes, a meia-vida da R-varfarina é maior que a da S-varfarina. A meia-vida da R-varfarina varia de trinta e sete a oitenta e nove horas, ao passo que a meia-vida da S-varfarina varia de vinte e uma a quarenta e três horas. Estudos com a droga marcada radioativamente demonstraram que até 92% da dose administrada por via oral é recuperada na urina, principalmente sob a forma de metabólitos. Uma quantidade muito pequena de Varfarina Sódica não metabolizada é excretada na urina. A excreção urinária ocorre na forma de metabólitos.

Os pacientes com idade igual ou superior a 60 anos parecem apresentar uma resposta de Razão Normalizada Internacional (RNI) maior que a esperada para os efeitos anticoagulantes da Varfarina Sódica. A causa do aumento da sensibilidade aos efeitos anticoagulantes da Varfarina Sódica nessa faixa etária é desconhecida, mas pode ser devida à combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Informações limitadas sugerem que não há diferença no clearance da S-varfarina. No entanto, pode haver uma discreta redução no clearance da R-varfarina nos pacientes idosos em comparação com os jovens. Portanto, conforme a idade do paciente aumenta, é geralmente necessária uma dose menor de Varfarina Sódica para que se atinja um nível terapêutico de anticoagulação.

Pacientes com disfunção renal têm maior propensão para diátese hemorrágica. Pacientes com disfunção renal que fazem tratamento com Varfarina Sódica devem monitorar a RNI cuidadosamente.

A disfunção hepática pode potencializar a resposta à Varfarina Sódica através do comprometimento da síntese dos fatores de coagulação e da redução do metabolismo da Varfarina Sódica.

Varfarina Sódica: Interacao com alimentos

Alimentos contendo vitamina K alteram a eficácia anticoagulante.

Fonte do conteúdo

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Marevan ® .

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