UpadacitinibeBula do Princípio Ativo

Upadacitinibe - Para que serve?

Upadacitinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que não responderam adequadamente ou que foram intolerantes a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARD).

Upadacitinibe pode ser utilizado como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outras drogas antirreumáticas sintéticas convencionais modificadoras do curso da doença (csDMARDs).

Upadacitinibe: Contraindicação de uso

Upadacitinibe não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática grave.

Upadacitinibe: Posologia e como usar

A dose oral recomendada de Upadacitinibe é de 15 mg uma vez ao dia com ou sem alimento.

Upadacitinibe poderá ser utilizado como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outras DMARDs convencionais sintéticas.

Upadacitinibe deve ser ingerido inteiro com água aproximadamente no mesmo horário a cada dia.

Não interrompa a administração de Upadacitinibe sem conversar primeiro com seu médico.

É importante que você não esqueça ou pule doses de Upadacitinibe durante o tratamento.

O tratamento deve ser continuado durante o tempo definido pelo médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Administrar (tomar) a dose tão logo possível caso você se esqueça de tomar uma dose de Upadacitinibe. A próximadose deverá ser administrada no horário regularmente agendado.

Recomenda-se que Upadacitinibe não seja iniciado em pacientes com contagem absoluta de linfócitos (CAL) menor que 500 células/mm 3 , contagem absoluta de neutrófilos (CAN) menor que 1000 células/mm3 ou que possuam níveis de hemoglobina menores que 8 g/dL.

O tratamento com Upadacitinibe deverá ser interrompido se um paciente desenvolver uma infecção grave até que esta seja controlada.

Tabela 1. Interrupções de dose recomendadas para anormalidades laboratoriais

Valor laboratorial

Medida

Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN)

O tratamento deverá ser interrompido se a CAN for <1000 células/mm 3 e poderá ser reiniciado após o retorno da CAN acima deste valor

Contagem Absoluta de Linfócitos (CAL)

O tratamento deverá ser interrompido se a CAL for <500 células/mm 3 e poderá ser reiniciado após o retorno da CAL acima deste valor

Hemoglobina (Hb)

O tratamento deverá ser interrompido se a Hb for < 8 g/dL e poderá ser reiniciado após o retorno da Hb acima deste valor

Transaminases hepáticas

O tratamento deverá ser interrompido temporariamente se houver suspeita de lesão hepática induzida por droga

A segurança e a eficácia de Upadacitinibe em crianças e adolescentes de 0 a menores que 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Dos 4381 pacientes tratados nos cinco estudos clínicos de fase 3, um total de 906 pacientes com artrite reumatoide tinha 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças na efetividade de Upadacitinibe entre estes pacientes e pacientes mais jovens; no entanto, houve uma taxa mais elevada de eventos adversos gerais em idosos.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal leve, moderado ou grave. O uso de Upadacitinibe não foi estudado em indivíduos com nefropatia em estágio terminal. A hemodiálise não deverá causar um efeito clinicamente relevante nas exposições plasmáticas a upadacitinibe devido à importante contribuição do clearance não renal para a eliminação geral do upadacitinibe.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). Upadacitinibe não é recomendado para uso em pacientes com comprometimento hepático grave (Child Pugh C).

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Upadacitinibe - Reações Adversas

Um total de 4.443 pacientes com artrite reumatoide foi tratado com upadacitinibe em estudos clínicos que representam 5.263 pacientes-ano de exposição ao medicamento, dos quais 2.972 foram expostos por no mínimo um ano. Nos estudos de Fase 3, 2.630 pacientes receberam no mínimo 1 dose de Upadacitinibe 15 mg, dos quais 1.607 foram expostos por no mínimo um ano.

Três estudos controlados com placebo foram integrados (1035 pacientes com Upadacitinibe 15 mg uma vez ao dia e 1042 pacientes com placebo) para avaliar a segurança de Upadacitinibe 15 mg em comparação ao placebo por até 12-14 semanas após início do tratamento.

Muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10), incomum (≥1/1.000 a <1/100). Em cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem de seriedade decrescente.

*ITRS inclui: sinusite aguda, laringite , nasofaringite (infecção do nariz e faringe), dor orofaríngea, faringite (infecção da faringe), faringotonsilite (infecção das amigdalas e faringe), rinite , sinusite, tonsilite, infecção viral do trato respiratório superior.
** Herpes simplex inclui herpes oral.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecções em 12/14 semanas no grupo Upadacitinibe 15 mg foi de 27,4% em comparação a 20,9% no grupo placebo. Em estudos controlados com metotrexato (MTX), a frequência de infecção em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Upadacitinibe 15 mg foi de 19,5% em comparação a 24,0% no grupo MTX. A taxa geral de infecções a longo prazo para o grupo Upadacitinibe 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 (2630 pacientes) foi de 93,7 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecção grave em 12/14 semanas no grupo Upadacitinibe 15 mg foi de 1,2% em comparação a 0,6% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, a frequência de infecção grave em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Upadacitinibe 15 mg foi de 0,6% em comparação a 0,4% no grupo MTX. A taxa geral crônica de infecções graves para o grupo Upadacitinibe 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 3,8 eventos a cada 100 pacientes-anos. As infecções sérias relatadas mais frequentemente foram pneumonia e celulite . A taxa de infecções sérias permaneceu estável com a exposição a longo prazo.

Houve uma taxa mais elevada de infecções graves em pacientes com idade ≥ 75 anos, embora os dados sejam limitados.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, não houve casos ativos de tuberculose relatados em qualquer grupo de tratamento. Em estudos controlados com MTX, não houve casos em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Upadacitinibe 15 mg ou no grupo MTX. A taxa geral de tuberculose ativa a longo prazo para o grupo Upadacitinibe 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,1 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de infecções oportunistas em 12/14 semanas no grupo Upadacitinibe 15 mg foi de 0,5% em comparação a 0,3% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, não houve casos de infecções oportunistas em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Upadacitinibe 15 mg e 0,2% no grupo MTX. A taxa geral de infecções oportunistas a longo prazo para o grupo Upadacitinibe 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,6 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de malignidades, excluindo câncer de pele não melanoma (NMSC) em 12/14 semanas no grupo Upadacitinibe 15 mg foi de < 0,1% em comparação a < 0,1% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, a frequência de malignidades, excluindo Câncer de Pele não Melanoma em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Upadacitinibe 15 mg foi de 0,6% em comparação a 0,2% no grupo MTX.

A taxa geral de incidência de malignidades excluindo NMSC a longo prazo para o grupo Upadacitinibe 15 mg no programa de estudo clínico foi 0,8 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, a frequência de perfurações gastrointestinais no grupo Upadacitinibe 15 mg foi de 0,2% em comparação a 0% no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, não houve perfurações gastrointestinais em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Upadacitinibe 15 mg ou grupo MTX. A taxa geral de perfuração gastrointestinal a longo prazo para o grupo Upadacitinibe 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,08 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, houve dois eventos de trombose venosa ( embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) no grupo Upadacitinibe 15 mg em comparação a um evento no grupo placebo. Em estudos controlados com MTX, houve um evento de VTE (tromboembolismo venoso) em 12/14 semanas no grupo de monoterapia com Upadacitinibe 15 mg e não houve eventos no grupo MTX. A taxa geral de incidência de VTE a longo prazo para o grupo Upadacitinibe 15 mg entre todos os cinco estudos clínicos de fase 3 foi de 0,6 eventos a cada 100 pacientes-ano.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, elevações de alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) de ≥ 3 x limite superior da normalidade (ULN) em no mínimo uma medição foram observadas em 2,1% e 1,5% dos pacientes tratados com Upadacitinibe 15 mg, em comparação a 1,5% e 0,7%, respectivamente, dos pacientes tratados com placebo. A maior parte dos casos de elevações de transaminase hepática foi assintomática e temporária.

Em estudos controlados com MTX, por até 12/14 semanas, elevações de ALT e AST de ≥ 3 x ULN em no mínimo uma medição foram observadas em 0,8% e 0,4% dos pacientes tratados com Upadacitinibe 15 mg, em comparação a 1,9% e 0,9%, respectivamente, dos pacientes tratados com MTX.

O padrão e a incidência de elevação de ALT/AST permaneceram estáveis com o tempo, inclusive em um estudo de extensão a longo prazo.

O tratamento com Upadacitinibe 15 mg foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, triglicerídeos , colesterol LDL e colesterol HDL. As elevações de colesterol LDL e HDL tiveram seu pico até a semana 8 e permaneceram estáveis posteriormente.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, foram observados aumentos nos valores de creatina fosfoquinase (CPK). Foram relatadas elevações de CPK > 5 x ULN em 1,0% e 0,3% dos pacientes por 12/14 semanas nos grupos Upadacitinibe 15 mg e placebo, respectivamente. A maior parte das elevações > 5 x ULN foi temporária e não necessitou de descontinuação do tratamento. Os valores médios de CPK aumentaram até a semana 4 e então permaneceram estáveis no valor aumentado posteriormente, inclusive com terapia prolongada.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções nas contagens de neutrófilos abaixo de 1.000 células/mm3 em no mínimo uma medição nos grupos utilizando Upadacitinibe 15 mg e placebo, respectivamente.

Em estudos clínicos, o tratamento foi interrompido em resposta a CAN (contagem absoluta de neutrófilos) <1.000 células/mm 3 . O padrão e a incidência de reduções nas contagens de neutrófilos permaneceram estáveis em um valor menor que o basal com o tempo, inclusive com a terapia prolongada.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções nas contagens de linfócitos abaixo de 500 células/mm3 em no mínimo uma medição nos grupos utilizando Upadacitinibe 15 mg e placebo, respectivamente.

Em estudos clínicos controlados por placebo com histórico de uso de DMARDs, por até 12/14 semanas, houve reduções de hemoglobina abaixo de 8 g/dL em no mínimo uma medição nos grupos utilizando Upadacitinibe 15 mg e placebo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Upadacitinibe: Superdose

O upadacitinibe foi administrado em estudos clínicos até doses equivalentes na AUC (área sob a curva) diária de até 60 mg em liberação prolongada uma vez ao dia. Os eventos adversos foram comparáveis aos observados em doses menores e não foram identificadas toxicidades específicas.

Aproximadamente 90% de upadacitinibe na circulação sistêmica são eliminados no período de 24 horas da administração (na variação de doses avaliadas em estudos clínicos). Em caso de uma superdose, recomenda-se que você procure seu médico. Você deve ser monitorado quanto aos sinais e sintomas de reações adversas. Pacientes que venham desenvolver reações adversas deverão receber tratamento adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Upadacitinibe: Interações medicamentosas

A exposição ao upadacitinibe é aumentada quando coadministrado com inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol ). Upadacitinibe deverá ser utilizado com cautela em pacientes que recebem tratamento crônico com inibidores potentes de CYP3A4.

A exposição ao upadacitinibe é reduzida quando coadministrado com indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina ), o que poderá causar redução do efeito terapêutico de Upadacitinibe. Os pacientes deverão ser monitorados quanto a alterações na atividade da doença caso Upadacitinibe seja administrado concomitantemente com indutores potentes de CYP3A4.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Upadacitinibe: Precauções

Foram relatadas infecções graves e algumas vezes fatais em pacientes recebendo Upadacitinibe. As infecções graves mais comuns relatadas com Upadacitinibe incluíram pneumonia e celulite. Entre as infecções oportunistas, tuberculose, herpes zoster em múltiplos dermátomos, candidíase oral/esofágica e criptococos foram relatadas com Upadacitinibe.

Upadacitinibe deve ser evitado se você apresentar uma infecção grave ativa, incluindo infecções localizadas.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após tratamento com Upadacitinibe. Seu médico deve interromper o uso de Upadacitinibe se você desenvolver uma infecção grave ou oportunista. Informe ao seu médico caso você desenvolva uma nova infecção durante tratamento com Upadacitinibe, ele deverá realizar um teste diagnóstico imediato e completo apropriado para um paciente com comprometimento imunológico; uma terapia antimicrobiana apropriada deve ser iniciada. Você deverá ser cuidadosamente monitorado e Upadacitinibe deverá ser interrompido se você não estiver respondendo à terapia antimicrobiana. Upadacitinibe poderá ser reiniciado após o controle da infecção.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Você precisará de testes para rastrear a presença de tuberculose (TB) antes de iniciar o uso de Upadacitinibe. Upadacitinibe não deverá ser administrado a pacientes com TB ativa. A terapia antituberculose deve ser considerada antes do início da administração de Upadacitinibe em pacientes com TB latente não tratada anteriormente.

Informe ao seu médico caso você apresente uma tosse persistente, febre, sudorese noturna e perda de peso durante tratamento com Upadacitinibe, uma vez que estes podem ser sinais de tuberculose. Consulte um médico com experiência no tratamento de TB para auxiliar na decisão se o início da terapia antituberculose é adequado.

Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de TB, incluindo pacientes com teste negativo para infecção latente por TB antes do início da terapia. Reativação viral: reativação viral, incluindo casos de reativação do vírus do herpes (por exemplo, herpes zoster), foi relatada em estudos clínicos. Informe seu médico caso você apresente uma erupção cutânea dolorosa com bolhas durante tratamento com Upadacitinibe, uma vez que estes podem ser sinais de herpes zoster. Seu médico deverá considerar a interrupção temporária de Upadacitinibe até a resolução do episódio.

A triagem para hepatite viral e monitoramento quanto à reativação deverão ser realizadas de acordo com as diretrizes clínicas antes do início e durante a terapia com Upadacitinibe.

Pacientes que apresentaram resultados positivos para anticorpo contra hepatite C e RNA do vírus da hepatite C e antígeno de superfície de hepatite B ou DNA de vírus da hepatite B foram excluídos dos estudos clínicos. Caso seja detectado DNA de vírus da hepatite B no seu exame de sangue de sorologia enquanto recebe Upadacitinibe, consulte um hepatologista.

Não há dados disponíveis sobre a resposta à vacinação com vacinas vivas ou inativadas em pacientes que estão recebendo Upadacitinibe. O uso de vacinas vivas atenuadas durante ou imediatamente antes da terapia com Upadacitinibe não é recomendado. Antes de iniciar o uso de Upadacitinibe, recomenda-se que você tenha todas as vacinas atualizadas, incluindo vacinações profiláticas contra zoster, de acordo com as diretrizes atuais de vacinação.

O risco de malignidades, incluindo linfoma , é aumentado em pacientes com artrite reumatoide. Medicamentos imunomoduladores poderão aumentar o risco de malignidades, incluindo linfoma. Os dados clínicos são atualmente limitados e estudos de longo prazo estão em andamento.

Foram observadas malignidades em estudos clínicos de Upadacitinibe. Seu médico deve considerar os riscos e benefícios do tratamento com Upadacitinibe antes do início da terapia caso você apresente uma malignidade conhecida, exceto câncer de pele não melanoma (NMSC) tratado com sucesso ou ao considerar manter o uso de Upadacitinibe em pacientes que desenvolvam uma malignidade.

Cânceres de pele não melanoma foram reportados em pacientes tratados com Upadacitinibe. Exame periódico da pele é recomendado para pacientes que apresentam maior risco para o câncer de pele.

Não é recomendado o uso de Upadacitinibe em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade. Upadacitinibe não foi estudado nesta faixa etária.

Os dados limitados em humanos com Upadacitinibe não são suficientes para informar o risco associado à droga sobre má formação ao nascimento e aborto espontâneo em gestantes.

Com base em estudos em animais, upadacitinibe possui o potencial de afetar um feto em desenvolvimento.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em animais, upadacitinibe demonstrou ser teratogênico em ratos e coelhos quando animais prenhes receberam upadacitinibe durante o período de organogênese. Além disso, em um estudo de desenvolvimento pré/pós-natal em ratos, a administração de upadacitinibe não resultou em efeitos relacionados à droga nas mães ou filhotes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em animais, upadacitinibe foi teratogênico em ratos e coelhos.

Você deverá utilizar contracepção efetiva para evitar uma gravidez durante o tratamento com Upadacitinibe, e por no mínimo 4 semanas após a última dose. Procure seu médico caso engravide.

Com base em achados em ratos, o tratamento com upadacitinibe não reduz a fertilidade em machos ou fêmeas de potencial reprodutor.

Não se sabe se upadacitinibe/metabólitos são excretados no leite humano. Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais demonstraram excreção de upadacitinibe no leite.

Um risco aos neonatos/bebês não poderá ser descartado. Caso esteja amamentando ou planejando amamentar, converse com seu médico antes de utilizar Upadacitinibe. Você não deve utilizar Upadacitinibe durante a amamentação.

Upadacitinibe não possui efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Upadacitinibe: Ação da substância no organismo

Upadacitinibe é um medicamento que age na redução da atividade de uma enzima no organismo denominada Janus quinase (JAK). Ao reduzir a atividade desta enzima, Upadacitinibe auxilia na redução da dor, rigidez e inchaço das articulações, pode melhorar o cansaço e auxilia a postergar a lesão nos ossos e cartilagens em suas articulações. Estes efeitos podem ajudá-lo a realizar suas atividades diárias normais e, assim, melhorar a qualidade de vida relacionada à saúde de pacientes com artrite reumatoide.

Após a administração oral, o upadacitinibe é absorvido no intestino com um tempo médio para atingir a concentração plasmática máxima de 2 a 4 horas.

O início da resposta ao medicamento pode ser observado logo na primeira semana de tratamento.

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