RasburicaseBula do Princípio Ativo

Rasburicase - Para que serve?

Rasburicase é destinado ao tratamento e profilaxia da hiperuricemia aguda com o objetivo de evitar a insuficiência renal em pacientes com neoplasia hematológica maligna de carga tumoral elevada e risco de lise ou redução tumoral rápida no início do tratamento quimioterápico (Síndrome de Lise Tumoral).

Rasburicase: Contraindicação de uso

Rasburicase: Posologia e como usar

A dose recomendada de Rasburicase é de 0,2 mg/kg/dia.

Rasburicase é administrado uma vez ao dia por via intravenosa diluído em 50 mL de solução salina ( soro fisiológico 0,9%) e infundido durante 30 minutos, nos casos de profilaxia no início ou logo após a quimioterapia. A duração do tratamento e da profilaxia varia de 4 a 7 dias.

Rasburicase deve ser reconstituído com o diluente que acompanha o produto e somente depois diluído em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9% p/v).

Adicionar o conteúdo da ampola de diluente ao frasco-ampola contendo Rasburicase. Misturar, girando-o muito suavemente, sob condições assépticas controladas e validadas. Não agitar.

Examinar visualmente, antes de seu uso. Somente deverão ser utilizadas soluções transparentes, sem partículas.

Toda a solução não utilizada deverá ser desprezada.

O diluente não contém conservantes, portanto a solução reconstituída deverá ser diluída sob condições assépticas e controladas.

O volume de solução necessário (determinado segundo o peso do paciente) deve ser rediluído em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9% p/v) para se obter um volume total de 50 mL.

A solução final deverá ser injetada durante 30 minutos.

Rasburicase não deve ser misturado com qualquer outro fármaco durante sua administração. Deverá ser infundido em via separada de outros fármacos ou, se isto não for possível, deve-se “lavar” o acesso venoso com solução salina entre a aplicação do outro fármaco e de Rasburicase. Não se deve utilizar nenhum filtro durante a perfusão. Rasburicase não pode ser diluído em solução glicosada.

Não há estudos dos efeitos de Rasburicase administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Não existem estudos ou dados que apontem para uma conduta posológica ou clínico-farmacológica diferenciada na população idosa.

Não é necessário ajustar a dose na vigência de insuficiência renal ou hepática.

Rasburicase - Reações Adversas

Além da taxa de frequência, as reações adversas e alterações laboratoriais também podem ser classificadas quanto ao seu grau de gravidade, que varia de 1 a 4, sendo que o grau 1 é o menos grave e o grau 4, o mais grave.

Devido ao fato de Rasburicase ser administrado como tratamento de suporte concomitantemente à quimioterapia citorredutora para distúrbios neoplásicos em seu estado avançado, é de se esperar uma incidência elevada de efeitos adversos devido tanto à enfermidade subjacente quanto ao seu tratamento concomitante.

Efeitos indesejáveis (grau 3 ou 4) possivelmente atribuído ao Rasburicase:

Dor de cabeça (Grau 3/4: incomum).

Vômito (Grau 3/4: comum), náusea (Grau 3/4: comum), diarreia (Grau 3/4: incomum).

Febre (Grau 3/4: comum).

Hemólise pode ser relacionada a deficiência G6PD, metemoglobinemia.

Reações alérgicas. Estas principalmente incluem rash e urticária .

Casos de rinite , broncoespasmo, hipotensão , anafilaxia e/ou choque anafilático com potencial para desfecho fatal foram reportados.

Convulsão * .

Contrações musculares involuntárias.

* Frequência estimada a partir de ensaios clínicos pivotais.

Além disto, em 1,4% dos pacientes estudados se registrou erupção na pele (qualquer grau) durante o período de tratamento, possivelmente relacionado ao Rasburicase.

Devido ao fato de que a degradação enzimática do ácido úrico em alantoína produz peróxido de hidrogênio , observou-se anemia hemolítica em algumas populações de risco tais como indivíduos portadores de deficiência de G6PD.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Rasburicase: Interações medicamentosas

Não se esperam interações medicamentosas de Rasburicase com outros fármacos. Devido ao fato de que Rasburicase degrada o ácido úrico, a dosagem laboratorial deste elemento poderá ser influenciada se o sangue for coletado a partir de paciente sob tratamento.

Não foram realizados estudos de metabolismo em seres humanos. A Rasburicase, sendo ela própria uma enzima, seria uma candidata improvável para interações medicamentosas.

Rasburicase: Precauções

Precaução deve ser requerida em pacientes com história de alergias atópicas.

Não há dados que apoiem o uso concomitante ou sequencial de Rasburicase e alopurinol .

Não estão disponíveis dados clínicos sobre gravidez. Rasburicase tem demonstrado ser teratogênico em coelhos nas doses de 10, 50 e 100 vezes as doses administradas em humanos e em ratos nas doses de 250 vezes as doses administradas em humanos. Não têm sido realizados estudos em animais com relação aos efeitos no desenvolvimento do parto e pós-natal. O risco potencial para os seres humanos é desconhecido. Rasburicase deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

É desconhecido se Rasburicase é excretado no leite humano, portanto, não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não há dados ou estudos que abordem potenciais efeitos de Rasburicase sobre a capacidade individual de dirigir veículos ou operar máquinas.

Advertências

Rasburicase, assim como outras proteínas , pode induzir respostas alérgicas em seres humanos. A experiência clínica com Rasburicase mostra que os pacientes devem ser atentamente monitorizados quanto ao surgimento de efeitos indesejados de natureza alérgica, especialmente reações cutâneas e broncoespasmo.

Se ocorrer uma reação alérgica grave ou reação anafilática, o tratamento deverá ser imediatamente interrompido, sendo instituídas medidas terapêuticas apropriadas. Atualmente não há dados suficientes a partir de pacientes tratados previamente com Rasburicase para se recomendar profilaxia ou terapia com ciclos múltiplos de tratamento. Detectaram-se anticorpos anti-Rasburicase tanto em pacientes tratados como em voluntários sadios, porém o significado clínico-terapêutico deste achado é incerto.

A administração de Rasburicase reduz os níveis de ácido úrico abaixo dos seus níveis normais. Através deste mecanismo se reduz o risco de deterioração da função renal causada pela precipitação de cristais de ácido úrico nos túbulos renais. A Síndrome de Lise Tumoral pode causar também hiperfosfatemia, hipercalemia e hipocalcemia. Rasburicase não é diretamente eficaz no tratamento destes distúrbios.

Foram relatados casos de metemoglubinemia em pacientes usando Rasburicase. Não é conhecido se pacientes com deficiência da enzima metemoglobina redutase ou de outras enzimas com atividade antioxidante , possuam risco mais elevado para metemoglubinemia. Rasburicase deve ser imediatamente e permanentemente descontinuado em pacientes que desenvolveram metemoglubinemia, e medidas apropriadas devem ser iniciadas.

Foram relatados casos de hemólise em pacientes recebendo Rasburicase. Em tais casos o tratamento deve ser imediatamente e permanentemente descontinuado e medidas apropriadas devem ser iniciadas.

Este medicamento pode causar doping .

Rasburicase: Ação da substância no organismo

Resultados de eficácia

Dois estudos de fase II e um estudo de fase III, controlado, foram conduzidos para avaliar a eficácia e segurança do Rasburicase em pacientes com LLA (de células B ou células T), linfoma não-Hodgkin (incluindo o de Burkitt) ou leucemia mielóide aguda. Ao todo, 265 pacientes receberam doses de 0,15 ou 0,20 mg/kg/dia de Rasburicase, por 5 a 7 dias, nesses estudos.

No estudo controlado, os pacientes foram randomizados em 2 grupos, os quais receberam Rasburicase ou alopurinol . A redução nas concentrações plasmáticas de ácido úrico ocorreu rapidamente nos pacientes que receberam Rasburicase. A redução máxima ocorreu aproximadamente 4 horas após a dose inicial e os níveis de ácido úrico foram mantidos em aproximadamente 1 mg/dL durante todo o período do estudo. Os níveis de ácido úrico foram reduzidos mais rapidamente no grupo tratado com Rasburicase.

O tempo mediano para a redução do ácido úrico para < 8,0 mg/dL foi de 4 horas no grupo Rasburicase e de 23,9 horas no grupo alopurinol. A redução do ácido úrico após 4 horas foi de 86% no grupo Rasburicase e de 12% no grupo alopurinol (p<0,0001). Além disso, os níveis séricos normalizados de creatinina foram reduzidos progressivamente após o segundo dia de tratamento com Rasburicase; no entanto, no grupo tratado com alopurinol, não foi demonstrado o declínio dos níveis de creatinina. Ao longo das primeiras 96 horas de tratamento, os níveis de creatinina em pacientes hiperuricêmicos melhoraram (de 144% para 102% de média para idade e gênero) em pacientes recebendo Rasburicase e piorou (de 132% para 147% em média para idade e gênero) em pacientes recebendo alopurinol. Rasburicase manteve as concentrações de ácido úrico reduzidas durante todo o ciclo da quimioterapia, em comparação ao alopurinol. Os eventos adversos mais comuns ocorreram em todos os pacientes do estudo devido ao câncer ou quimioterapia e incluíram: febre, dor e mucosite.

Tabela 1

ASC = área sob a curva de ácido úrico plasmático da primeira dose do estudo até 96 hrs.
Razão de ASC, média ASC alopurinol/média ASC Rasburicase = média de declínio na exposição de ácido úrico para os pacientes tratados com Rasburicase.
SD, desvio-padrão.
IC, intervalo de confiança.

Pui et al, e m 1997, reportam um estudo comparando a urato oxidase e o alopurinol em crianças portadoras de LLA. Concluem que a urato oxidase é o agente uricolítico mais efetivo, se comparado ao alopurinol. Em estudo de fase II, aberto, o GRAAL1, realizado numa população européia de pacientes adultos portadores de linfoma não-Hogdkin, todos os pacientes (95 de 100 pacientes que foram tratados com pelo menos 3 dias de tratamento) responderam ao uso de Rasburicase, definido pela normalização dos níveis de ácido úrico mantido durante a quimioterapia. O controle de ácido úrico foi obtido nas primeiras 4 horas após a primeira administração do medicamento. Nenhum paciente apresentou aumento dos níveis de creatinina ou requereu diálise durante a quimioterapia. Além disso, os níveis de creatinina diminuíram substancialmente durante o tratamento.

Cortes et al, conduziu um estudo de fase III em adultos com neoplasias hematológicas com alto ou potencial risco de síndrome de lise tumoral. Demonstrou que a Rasburicase reduziu significativamente os níveis de ácido úrico plasmáticos se comparados ao alopurinol isolado (p=0,0012). O objetivo primário do estudo multicêntrico, aberto, randomizado, comparativo foi comparar a adequação do controle da concentração de ácido úrico plasmático e o perfil de segurança nos 3 braços de tratamento. Entre os 3 grupos, a taxa de resposta do ácido úrico plasmático (definido como normalização ou manutenção dos níveis de ácido úrico menor ou igual a 7,5 mg/dL nos dias 3-7) foi de 87% dos pacientes tratados com Rasburicase comparado a 66% naqueles que receberam somente alopurinol (p=0,001) e 78% no braço que tratou com Rasburicase seguida de alopurinol (p=0,06).

Entre os pacientes com alto risco para síndrome de lise tumoral, a taxa de resposta do ácido úrico plasmático foi de 89% no grupo que tratou com Rasburicase contra 68% com alopurinol e 79% com a combinação Rasburicase /alopurinol (p=0,0012). A taxa de resposta dos níveis de ácido úrico plasmático entre os pacientes com hiperuricemia no momento basal (definida como ácido úrico plasmático > 7,5 mg/dL) foi de 90% com Rasburicase versus 53% com alopurinol e 77% com Rasburicase /alopurinol (p=0,0151). O tempo de controle, ou normalização, dos níveis séricos de ácido úrico em pacientes hiperuricêmicos foi de 4,1 horas entre os pacientes tratados com Rasburicase (n=18 [IC 95%=4,0 a 4,5]), 4,1 horas com a combinação Rasburicase/alopurinol (n=12[IC95%=3,9-4,5]) e 27 horas no grupo que tratou com alopurinol somente (n=17[IC 95%=4,0 a 49]).

Em ambos os grupos tratados com a Rasburicase, houve uma incidência de 2% de eventos adversos relatados graus 3/4 e <5% de reações de hipersensibilidade ou imunoalérgicas, 1% destas foram maiores ou iguais a grau 3. Não houve diferença em segurança e tolerabilidade entre os 3 grupos do estudo e a maioria dos eventos adversos relatados foi devido à quimioterapia e/ou doença de base.

Características farmacológicas

Rasburicase é uma enzima urato-oxidase recombinante. O princípio ativo Rasburicase é obtido por modificação genética de uma cepa de Saccharomyces cerevisae . Rasburicase é uma proteína tetramérica com subunidades idênticas com massa molecular de aproximadamente 34 kDa.

Em seres humanos, o ácido úrico é a última etapa da via catabólica das purinas. A elevação aguda dos níveis plasmáticos de ácido úrico subseqüente a uma grande lise de células malignas e durante a quimioterapia citorredutora pode levar à deterioração da função renal e à insuficiência renal, ligadas à precipitação de cristais de ácido úrico nos túbulos renais. A Rasburicase é um agente uricolítico de potência elevada que catalisa a oxidação enzimática do ácido úrico em alantoína, um produto hidrossolúvel, excretado facilmente por via renal.

A oxidação enzimática do ácido úrico conduz à formação estequiométrica de peróxido de hidrogênio. A elevação deste metabólito acima dos seus níveis normais pode ser compensada por anti-oxidantes endógenos, e somente incorre em risco naqueles pacientes portadores de deficiência de G6PD ou de outras anemias herdadas envolvendo susceptibilidade ao estress oxidativo.

Em voluntários sadios, observou-se uma notável queda nos níveis plasmáticos de ácido úrico relacionada ao intervalo de dose de 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg de Rasburicase.

Em um estudo comparativo de fase III randomizado utilizando a dose recomendada (EFC 2975), observou-se uma ação significativamente mais rápida de Rasburicase em relação ao alopurinol. Às 4 horas após a primeira dose, observou-se uma diferença significativa (p < 0,0001) na alteração percentual média em relação aos níveis basais de concentração plasmática de ácido úrico no grupo de Rasburicase (- 86,0%), comparativamente ao grupo do alopurinol (- 12,1%). O tempo transcorrido até a primeira confirmação de normalização do ácido úrico em pacientes hiperuricêmicos foi de 4 horas para Rasburicase e de 24 horas para alopurinol. Este rápido controle dos níveis de ácido úrico nesta população está acompanhado de melhora na função renal e permite uma excreção eficaz do fosfato sérico, evitando assim uma deterioração posterior da função renal devido a uma precipitação de cálcio/fósforo.

Após infusão de Rasburicase a uma dose de 0,2 mg/kg/dia, as concentrações séricas em estado de equilíbrio são alcançadas em 2 a 3 dias. Não se observou um acúmulo inesperado de Rasburicase. A faixa de volume de distribuição de Rasburicase é de 110 a 127 mL/kg, a qual é similar ao volume vascular fisiológico. O “ clearance ” renal é de aproximadamente 3,5 mL/h/kg, e a meia-vida de eliminação de 19 horas. Os pacientes incluídos nos estudos farmacocinéticos foram principalmente crianças e adolescentes. Segundo estes dados, parece que o “clearance” renal se eleva (aproximadamente 35%) em crianças e adolescentes em comparação a adultos, resultando em uma exposição sistemática, porém inferior. Não se espera a ligação de Rasburicase às proteínas plasmáticas, portanto há menor possibilidade de interações farmacológicas. Espera-se que a degradação metabólica da Rasburicase, por ser uma proteína, siga a via catabólica de outras proteínas, i.e., hidrólise peptídica.

A eliminação renal de Rasburicase é considerada uma via secundária de eliminação. Não se espera que a função hepática alterada afete a farmacocinética da Rasburicase.

Os dados pré-clínicos não mostram risco especial para os seres humanos baseado nos estudos convencionais de farmacologia, segurança, doses repetidas na toxicidade e genotoxicidade. A interpretação dos estudos pré-clínicos é dificultada devido à presença de urato-oxidase endógena nos modelos padrão de animais.

Rasburicase tem demonstrado ser teratogênico em coelhos nas doses 10, 50 e 100 vezes as doses administradas em humanos e em ratos nas doses 250 vezes as doses administradas em humanos.

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