Plerixafor

Princípio/forma ativa - Bula - Plerixafor

Plerixafor - Para que serve?

Plerixafor é indicado, em combinação com o fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), para aumentar a mobilização de células tronco hematopoiéticas (CTH) para o sangue periférico, para coleta e posterior transplante autólogo em pacientes com linfoma não Hodgkin ou mieloma múltiplo.

Plerixafor: Contraindicação de uso

Plerixafor é contraindicado para pacientes que já demonstraram hipersensibilidade à plerixafor ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Plerixafor: Posologia e como usar

Plerixafor é fornecido como uma formulação pronta para o uso. O conteúdo do frasco-ampola deve ser transferido para uma seringa e agulha apropriadas para a administração subcutânea. Os frascos devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e alteração da coloração antes da administração, e não devem ser utilizados se houver material particulado ou se a cor da solução estiver alterada.

O tratamento com Plerixafor deve ser iniciado após o paciente ter recebido fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) uma vez ao dia, por quatro dias. Plerixafor deve ser administrado aproximadamente 11 horas antes da aférese por até quatro dias.

A dose recomendada de Plerixafor é de 0,24 mg/Kg de peso corpóreo, por dia, por administração subcutânea. Plerixafor deve ser administrado de 6 a 11 horas antes do inicio de cada aférese após 4 dias de tratamento com G-CSF. Plerixafor deve ser administrado por enfermeiros, médicos ou outros profissionais de saúde.

Plerixafor tem sido freqüentemente usado por 2 a 4 dias consecutivos. Em estudos clínicos, foi usado por até 7 dias consecutivos.

O peso corpóreo atual do paciente será utilizado para se calcular o volume de Plerixafor a ser administrado. Cada frasco fornece 1,2 mL da solução injetável com 20mg/mL de plerixafor, e o volume a ser administrado nos pacientes será calculado a partir da seguinte equação:

0,012 x peso corpóreo atual do paciente (em kg) = dose a ser administrada (em mL).

Em estudos clínicos, a dose de Plerixafor foi calculada baseada no peso corpóreo em pacientes com até 175% do peso corpóreo ideal. A dose de Plerixafor e o tratamento de pacientes pesando mais que 175% do peso corpóreo ideal não foram investigados.

Devido ao aumento da exposição com o aumento do peso corpóreo, a dose de Plerixafor não deve exceder 40 mg/dia.

O peso usado para calcular o volume de Plerixafor deve ser obtido em até uma semana da primeira dose de Plerixafor.

Em estudos clínicos fundamentais que apóiam o uso de Plerixafor, todos os pacientes receberam doses diárias, pela manhã, de G-CSF de 10 mcg/Kg por 4 dias antes da primeira dose de Plerixafor e em cada manhã antes da aférese.

Pacientes com insuficiência renal moderada e grave (ClCr ≤ 50 mL/min) devem reduzir a dose de Plerixafor em um terço, para 160 mcg/kg.

Se a dose for reduzida em 1/3 em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, é esperada exposição sistêmica similar quando comparado a indivíduos com função renal normal. Dados clínicos com este ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal são limitados.

Devido ao aumento da exposição com o aumento do peso corpóreo, a dose de Plerixafor não deve exceder 27 mg/dia, se o clearence de creatinina ≤ 50mL/min.

Clearance de creatinina (mL/min) = peso (kg) x (140 – idade em anos) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Clearance de creatinina (mL/min) = 0,85 x valor calculado para homens.

Não há informações suficientes para fazer recomendações de dose para pacientes em hemodiálise .

Plerixafor - Reações Adversas

Os dados de segurança para MOZOBIL em conjunto com o G-CSF em pacientes oncológicos foram obtidos a partir de dois estudos de Fase 3 (301 pacientes) controlados com placebo e em 10 estudos não controlados de Fase 2 (242 pacientes). Os pacientes foram primeiramente tratados com doses diárias de 0,24 mg/kg via injeção SC. A exposição a MOZOBIL nesses estudos variou de 1 a 7 dias consecutivos (mediana = 2 dias).

Nos dois estudos de Fase 3, com pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin) e MM (mieloma múltiplo) AMD3100-3101 e AMD3100-3102 respectivamente, um total de 301 pacientes foram tratados no grupo do MOZOBIL e G-CSF e 292 pacientes foram tratados no grupo do placebo e G-CSF. Os pacientes receberam doses diárias matinais de G-CSF de 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de MOZOBIL ou placebo e em cada manhã antes da aférese. Os eventos adversos que ocorreram com maior freqüência com MOZOBIL do que com o placebo, e foram reportados como relacionados ao fármaco em ≥1% dos pacientes que receberam MOZOBIL durante a mobilização de CTH e a aférese, e antes da quimioterapia/ tratamento ablativo na preparação para o transplante, são mostrados na Tabela 4. A partir da quimioterapia/ tratamento ablativo na preparação para o transplante e em até 12 meses após o transplante, nenhuma diferença notável na incidência de eventos adversos foi observada com relação aos grupos em tratamento.

A Tabela 4 lista as reações adversas conforme o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) e a Classe por Sistema de Órgãos (SOC) organizadas por freqüência.

Tabela 4: Eventos Adversos Ocorridos com Maior Freqüência com MOZOBIL que com Placebo e Considerados Relacionados a MOZOBIL durante a Mobilização de CTH e a Aférese em Estudos de Fase 3.

Distúrbios Psiquiátricos

Comum

Insônia

Distúrbios do Sistema Nervoso

Comum

Cefaleia e vertigens

Distúrbios Gastrointestinais

Muito Comum

Diarreia e náusea

Comum

Flatulência , dor abdominal, vômito , distensão abdominal, boca seca, desconforto estomacal, constipação , dispepsia , hipoestesia oral

Distúrbios Musculoesqueléticos e de Tecido Conectivo

Comum

Artralgia e dor musculo-esquelética

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

Comum

Hiperidrose e eritema

Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração

Muito Comum

Reações no local da injeção

Comum

Fadiga e mal-estar.

As reações adversas relatadas em pacientes oncológicos que receberam MOZOBIL nos estudos controlados de Fase 3 e nos estudos não controlados, incluindo um estudo de Fase 2 de MOZOBIL como monoterapia para a mobilização de CTH, são similares.

Nenhuma diferença notável na incidência das reações adversas foi observada para pacientes oncológicos por doença, idade ou sexo.

Em estudos clínicos oncológicos de MOZOBIL, menos de 1% dos pacientes apresentaram reações alérgicas leves a moderadas aproximadamente 30 minutos após a administração de MOZOBIL, incluindo um ou mais dos seguintes: urticária (n = 2), edema periorbital (n =2), dispnéia (n =1) ou hipóxia (n =1).

Em estudos clínicos, sete de 679 pacientes oncológicos apresentaram infarto do miocárdio após a mobilização de CTH com MOZOBIL e G-CSF. Todos os eventos ocorreram no mínimo 14 dias após a última administração de MOZOBIL. Além disso, duas pacientes oncológicas no programa de uso compassionado tiveram infarto do miocárdio após a mobilização de CTH com MOZOBIL e G-CSF. Um desses eventos ocorreu 4 dias após a última administração de MOZOBIL. A falta de relação temporal em 8 de 9 pacientes juntamente com o perfil de risco de pacientes com infarto do miocárdio não sugerem que MOZOBIL confere um risco independente para o infarto do miocárdio em pacientes que também receberam G-CSF.

Em estudos clínicos de MOZOBIL em oncologia e em voluntários saudáveis, menos de 1% dos indivíduos apresentou reações vasovagais ( hipotensão ortostática e/ou síncope ) após administração subcutânea de doses de MOZOBIL ≤ 0,24 mg/kg. A maioria desses eventos ocorreu dentro de 1 hora após a administração de MOZOBIL.

Nos estudos clínicos de MOZOBIL em pacientes oncológicos, houve relatos raros de eventos gastrointestinais severos, incluindo diarreia, náusea, vômito e dor abdominal.

As parestesias são comumente observadas em pacientes oncológicos submetidos a transplantes autólogos após intervenções de doenças múltiplas. Nos estudos de Fase 3 controlados com placebo, a incidência de parestesias foi de 20,6% e 21,2% nos grupos tratados com MOZOBIL e com placebo, respectivamente.

Em estudos clínicos de fase 3, a contagem de células brancas de 100.000 células/mcL ou mais foi observada, no dia anterior ou qualquer dia de aférese, em 7% dos pacientes recebendo MOZOBIL e em 1% dos pacientes recebendo placebo. Nenhuma complicação ou sintomas clínicos de leucostase foram observados.

Além das reações adversas reportadas nos estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram reportadas a partir da experiência mundial pós-comercialização com MOZOBIL. Uma vez que estas reações são reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com confiança a frequência ou estabelecer uma relação causal ao medicamento exposto.

Esplenomegalia e ruptura esplênica.

Reações anafiláticas, incluindo choque anafilático.

Sonhos anormais e pesadelos (experiência pós-comercialização e estudos clínicos fase III).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Plerixafor: Interações medicamentosas

Estudos in vitro, mostraram que o plerixafor não é um substrato, inibidor ou indutor das enzimas do sistema citocromo P450 humano. Estudos formais de interações medicamentosas não foram conduzidos. Em estudos in vitro, o plerixafor não agiu como substrato ou inibidor de glicoproteína-P.

Em estudos clínicos de pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin), a adição de rituximabe em um regime de mobilização com Plerixafor e G-CSF não causou impacto na segurança do paciente ou na produção de células CD34+.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Plerixafor não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma injeção.

Plerixafor não mostrou interferir com quaisquer testes clínicos laboratoriais de rotina.

Não foram conduzidos estudos de interação entre Plerixafor e plantas medicinais.

Não foram conduzidos estudos de interação entre Plerixafor e substâncias químicas.

Plerixafor: Precauções

Em um programa de uso compassivo, Plerixafor e G-CSF foram administrados em pacientes com leucemia mielóide aguda e leucemia de plasmócitos. Em algumas instâncias, esses pacientes apresentaram um aumento no número de células leucêmicas circulantes. Para o propósito de mobilização de CTH (células tronco hematopoiéticas), Plerixafor pode causar a mobilização de células leucêmicas e contaminação subsequente do produto de aférese. Por esta razão, Plerixafor não é destinado a mobilização de CTH e coleta em pacientes com leucemia.

A administração de Plerixafor em conjunto com o G-CSF aumenta os leucócitos circulantes bem como populações de CTH. A contagem de leucócitos deve ser monitorada durante o uso de Plerixafor. O julgamento clínico deve ser exercido quando se estiver administrando Plerixafor em pacientes com contagens de neutrófilos no sangue periférico acima 50.000 células/ mcL.

A trombocitopenia é uma complicação conhecida da aférese e tem sido observada em pacientes recebendo Plerixafor. A contagem de plaquetas deve ser monitorada em todos pacientes que recebem Plerixafor e posteriormente submetidos à aférese.

Quando Plerixafor é usado em conjunto com o G-CSF para a mobilização de CTH em pacientes com linfoma não Hodgkin ou mieloma múltiplo, as células tumorais poderiam potencialmente virem a ser liberadas da medula óssea e subseqüentemente coletadas no produto da leucoaférese. O efeito de potencial reinfusão de células tumorais não foi bem estudado. Nos estudos clínicos de pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH) e mieloma múltiplo (MM), a mobilização de células tumorais não foi observada com Plerixafor.

Em estudos clínicos de Plerixafor em oncologia, menos de 1% dos pacientes apresentaram reações alérgicas leves ou moderadas em aproximadamente 30 minutos após a administração de Plerixafor, incluindo um ou mais dos seguintes: urticária, edema periorbital, dispnéia ou hipóxia. Os sintomas geralmente responderam aos tratamentos (ex., anti-histamínicos, corticosteróides , hidratação ou suplementação de oxigênio) ou regrediram espontaneamente. Casos de reações anafiláticas incluindo choque anafilático foram reportados de relatos mundiais pós-comercialização. Considerando o potencial para essas reações devem ser adotadas precauções apropriadas.

Podem ocorrer reações vasovagais, hipotensão ortostática e/ou síncope após injeções subcutâneas. Em estudos clínicos de Plerixafor em oncologia e em voluntários saudáveis, menos de 1% dos indivíduos apresentaram reações vasovagais (hipotensão ortostática e/ou síncope) após administração subcutânea de doses de Plerixafor ≤ 0,24 mg/kg. A maioria desses eventos ocorreu dentro de 1 hora após a administração de Plerixafor. Considerando o potencial para essas reações devem ser adotadas precauções apropriadas.

Pesos maiores absolutos e relativos do baço associados com a hematopoiese extramedular foram observados após a administração prolongada (2 a 4 semanas) diária de plerixafor SC em ratos em doses aproximadamente 4 vezes superiores à dose recomendada para humanos. O efeito de Plerixafor no tamanho do baço em pacientes não foi especificamente avaliado em estudos clínicos. Casos de alargamento e/ou ruptura esplênica foram reportados após a administração conjunta de Plerixafor com fator de crescimento G-CSF. Pacientes que receberam Plerixafor em conjunto com G-CSF que relataram dor abdominal superior esquerda e/ou dor escapular ou no ombro, devem ser avaliados quanto à integridade esplênica.

Contagem de células brancas e plaquetas deve ser monitorada durante o uso de Plerixafor e a aférese.

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com plerixafor.

O plerixafor não causou dano ao DNA em teste in vitro de mutação bacteriana (teste de Ames em Salmonella); nem em um teste de aberração cromossômica in vitro usando células ovarianas de hamster Chinês e nem em um teste micronuclear in vivo em medula óssea de ratos.

Os efeitos potenciais de plerixafor na fertilidade masculina e feminina e no desenvolvimento pós-natal não foram avaliados nos estudos não clínicos. Em estudos conduzidos para medir a distribuição de 14C-plerixafor, não houve evidência de acúmulo nos testículos. A avaliação da espermatogênese medida em um estudo de toxicidade de doses repetidas de 28 dias em ratos não revelou qualquer anormalidade considerada relacionada a plerixafor. Nenhuma evidência histopatológica de toxicidade aos órgãos reprodutivos masculinos ou femininos foi observada em estudos de toxicidade de doses repetidas.

A segurança e eficácia de Plerixafor em pacientes pediátricos não foram estabelecidas em estudos clínicos controlados.

Nos dois estudos clínicos de Plerixafor controlados com placebo, 24% dos pacientes tinham ≥ 65 anos de idade. Nenhuma diferença notável na incidência de reações adversas ao fármaco foi observada em pacientes idosos e jovens.

Uma vez que o plerixafor é excretado principalmente pelo rim, nenhum ajuste de dose é necessário em indivíduos idosos com função renal normal. Em geral, cuidados devem ser tomados na escolha da dose para pacientes idosos, uma vez que pacientes em idade avançada apresentam função renal diminuída. É recomendado o ajuste de dose em pacientes idosos com ClCr ≤ 50 mL/min.

Recomenda-se ajuste das doses em pacientes com ClCr ≤ 50 mL/min.

Não há estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas com o uso de Plerixafor.

Até o momento não há informações de que Plerixafor (plerixafor) possa causar doping .

Plerixafor pode causar danos ao feto quando administrado em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram teratogenicidade. Não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas usando Plerixafor. Mulheres que possam engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto receberem tratamento com Plerixafor. Se Plerixafor for usado durante a gravidez, ou se a paciente tornar-se grávida durante o uso, a paciente deve estar ciente do risco potencial ao feto.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não é conhecido se o plerixafor é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite materno, deve-se decidir sobre a descontinuação do aleitamento ou do tratamento com Plerixafor, levando em conta a importância do tratamento para a mãe.

Plerixafor: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança do Plerixafor em conjunto com G-CSF em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo foram avaliadas em dois estudos controle de Fase 3 com placebo (Estudos AMD3100-3101 e AMD3100-3102). Os pacientes foram randomizados para receber Plerixafor 0,24 mg/kg ou placebo a cada noite anterior a aférese. Todos os pacientes receberam diariamente doses matinais de G-CSF 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de Plerixafor ou placebo e a cada manhã anterior a aférese. O desfecho primário foi a coleta de um número alvo de células CD34+/kg dentro de um determinado número de dias de aférese. Duzentos e noventa e oito (298) pacientes com linfoma não Hodgkin (LNH) foram incluídos nas análises de eficácia primária no estudo AMD3100-3101. A média de idade foi de 55,1 anos (29-75) e 57,5 anos (22-75) nos grupos controlados com Plerixafor e placebo, respectivamente, e 92,6% (276/298) dos indivíduos eram caucasianos. Trezentos e dois (302) pacientes com Mieloma Múltiplo foram incluídos nas análises de eficácia primária no estudo AMD3100-3102. A média de idade foi de 58,2 anos (28-75) e 58,5 anos (28-75) nos grupos controlados com Plerixafor e placebo, respectivamente, e 81% (245/302) dos indivíduos eram caucasianos.

No estudo AMD3100-3101, 59,3% dos pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin) que receberam Plerixafor e G-CSF atingiram o desfecho primário da coleta de  5 X 106 células CD34+/Kg do sangue periférico em quatro ou menos sessões de aférese, comparado com 19,6% dos pacientes que receberam placebo e G-CSF (p< 0,001). Os resultados secundários de mobilização de células CD34+ foram compatíveis com o desfecho primário (Tabela 1).

Tabela 1: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3101 – Mobilização de células CD34+ em Pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin)

a Valor-p calculado usando o teste do Qui-quadrado de Pearson.

A mediana do número de dias para alcançar o desfecho primário de  5X 106 células CD34+/kg foi de 3 dias para o grupo do Plerixafor e não avaliável para o grupo do placebo (Figura 1).

Figura 1: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3101 – Dias de Aféreses Necessários para Coleta de > 5 X 106 células/Kg em Pacientes com LNH a (linfoma não Hodgkin).

a Porcentual determinado pelo método Kaplan Meier; Valor-p calculado baseado no teste log-rank.

No estudo AMD3100-3102, 71,6% dos pacientes com Mieloma Múltiplo que receberam Plerixafor e G-CSF alcançaram o desfecho primário de coleta de  6 X 106 células CD34+/Kg do sangue periférico em duas ou menos sessões de aférese, comparado com 34,4% dos pacientes que foram mobilizados com placebo e G-CSF (p<0,001). Os resultados secundários de mobilização de células CD34+ foram compatíveis com o desfecho primário (Tabela 2).

Tabela 2: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3102– Mobilização de células CD34+ em Pacientes com MM (mieloma múltiplo).


a Valor-p calculado usando a estatística de Cochran-Mantel-Haenszel impedido pela contagem basal de plaquetas.

A mediana do número de dias para se alcançar o desfecho primário de  6 X 106 células CD34+/kg foi de 1 dia para o grupo do Plerixafor e de 4 dias para o grupo do placebo (Figura 2).

Figura 2: Resultados de Eficácia do Estudo AMD3100-3102 - Dias de Aféreses Necessários para Coleta de >6 X 106 células/kg em Pacientes com MM a (mieloma múltiplo).

a Porcentual determinado pelo método Kaplan Meier; Valor-p calculado baseado no teste log-rank estratificado pela contagem basal de plaquetas.

Para pacientes transplantados nos estudos de Fase 3, o tempo para o enxerto de neutrófilos e plaquetas e a durabilidade do enxerto até 12 meses pós-transplante foi similar entre os grupos tratados com Plerixafor e tratados com placebo. O tempo médio para o enxerto de neutrófilos foi de 10 dias no estudo AMD3100-3101 e 11 dias no estudo AMD3100-3102 (p = 0,360 e 0,690, respectivamente) e para o enxerto de plaquetas foi de 20 dias no estudo AMD3100-3101 e 18 dias no estudo AMD3100-3102 (p= 0,630 e 0,180, respectivamente). Nenhuma diferença na durabilidade do enxerto foi observada entre os grupos com Plerixafor e placebo no estudo AMD3100-3101 ou AMD3100-3102.

A eficácia e segurança de Plerixafor em conjunto com o G-CSF no linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin e Mieloma Múltiplo também foram avaliadas em dois estudos auxiliares de Fase 2 (Estudos AMD3100-2101 e AMD3100-2106). Nestes estudos, os pacientes com LNH, com doença de Hodgkin, ou com Mieloma Múltiplo receberam Plerixafor na dose de 0,24 mg/kg na noite ou na manhã anterior a aférese. Os pacientes receberam doses diárias pela manhã de G-CSF de 10 mcg/kg por 4 dias antes da primeira dose de Plerixafor e a cada manhã antes da aférese. Os dados de mobilização e enxerto para esses estudos foram similares aos dados dos estudos da Fase 3.

Características Farmacológicas

O plerixafor é um antagonista seletivo do receptor CXCR4 de quimiocinas e inibe a ligação de seu ligante cognato, o fator derivado de célula estromal-1α (SDF-1α), também conhecido como CXCL12.
O SDF-1α e o CXCR4 são reconhecidos por exercerem papéis reguladores chaves no trânsito e fixação de células-tronco hematopoiéticas humanas (CTHs) na medula óssea. As células-tronco hematopoiéticas expressam o CXCR4 e são conhecidas por migrarem para a medula óssea por um efeito de quimiotaxia do SDF-1α que é produzido localmente pelas células estromais da medula óssea. Uma vez na medula óssea, os receptores das células-tronco hematopoiéticas agem ajudando a “ancorar” essas células à matriz da medula óssea, seja diretamente via SDF-1α ou através da indução de outras moléculas de adesão. A leucocitose induzida pelo plerixafor e as elevações nos níveis de células progenitoras hematopoiéticas circulantes são consideradas resultantes da quebra da ligação do CXCR4 ao seu ligante cognato, resultando no aparecimento tanto de células maduras quanto de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes na circulação sistêmica.

As células CD34+ mobilizadas por Plerixafor são funcionais e capazes de enxerto com capacidade de reprodução e repovoamento por longo prazo.

O aumento na contagem de células CD34+ (células/mcL) no sangue periférico no dia da aférese foi avaliado em dois estudos clínicos controlados por placebo em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo (AMD3100-3101 e AMD3100-3102, respectivamente). Os dados sobre os aumentos na contagem de células CD34+ no período de 24 horas, iniciando-se no dia antes da primeira aférese e finalizando na manhã seguinte bem antes da primeira aférese estão resumidos na Tabela 3. Durante este período de 24 horas, uma dose única de Plerixafor de 0,24 mg/kg ou de placebo foi administrada 10 a 11 horas antes da aférese.

Tabela 3: Aumento em Número de Vezes na Contagem de Células CD34+ Sanguíneas Periféricas Após a Administração de Plerixafor.

Nos estudos de farmacodinâmica com Plerixafor em voluntários saudáveis, o pico de mobilização de células CD34+ foi observado entre 6 e 9 horas após a administração. Nos estudos de farmacodinâmica com Plerixafor em conjunto com o G-CSF em voluntários saudáveis foi observada uma elevação sustentada na contagem de células CD34+ no sangue periférico de 4 e 18 horas após a administração de Plerixafor com um pico de resposta entre 10 e 14 horas.

Não há nenhuma indicação de efeito de prolongamento do intervalo QT/QTc de Plerixafor em doses únicas de até 0,40 mg/kg. Em um estudo randomizado cruzado, duplo-cego, 48 indivíduos saudáveis receberam dose única subcutânea de Plerixafor (0,24 mg/kg e 0,40 mg/kg) e placebo. As concentrações máximas de 0,40 mg/kg de Plerixafor foram aproximadamente 1,8 vezes maiores que as concentrações máximas, após a dose única subcutânea de 0,24 mg/kg.

A farmacocinética de dose única do plerixafor 0,24 mg/kg foi avaliada em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo após o pré-tratamento com G-CSF (10 mcg/kg uma vez ao dia por 4 dias consecutivos). O plerixafor apresentou uma cinética linear na faixa de dosagem entre 0,040 mg/kg e 0,24 mg/kg. A farmacocinética de plerixafor foi similar através de um estudo clínico em pacientes saudáveis que receberam somente plerixafor e em pacientes com linfoma não Hodgkin e mieloma múltiplo que receberam plerixafor em combinação com G-CSF.

A análise farmacocinética da população mostrou um aumento da exposição ao plerixafor (AUC 0-24H) com o aumento do peso dos pacientes. Há poucos dados com a dose de 0,24 mg/kg de plerixafor em pacientes com mais de 160 kg de peso, dessa forma, a dose nestes pacientes deverá ser limitada a 160 kg, ou seja, doses de 40 mg/dia se CLCR ( clearance de creatinina ) > 50 mL/mim e 27 mg/dia se CLCR ≤ 50 mL/min.

O plerixafor é rapidamente absorvido após injeção subcutânea com pico de concentrações alcançados em aproximadamente 30-60 minutos.

O plerixafor se liga moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (até 58%). O volume de distribuição aparente de plerixafor em humanos é de 0,3 L/kg demonstrando que o plerixafor é amplamente confinado, mas não limitado, ao espaço fluido extravascular. Esta observação é considerada consistente com os resultados de estudos não clínicos de distribuição conduzidos com 14C-plerixafor. Estudos conduzidos em ratos indicam que plerixafor é rapidamente distribuído na maioria dos tecidos, com exceção do cérebro, músculos, pâncreas, tecido adiposo renal, glândulas salivares, medula espinhal e testículos. As maiores concentrações teciduais observadas foram em cartilagens, rins, fígado e baço.

Plerixafor não é metabolizado in vitro usando microssomos hepáticos humanos ou hepatócitos humanos primários e não apresenta atividade inibitória in vitro sobre as principais enzimas de metabolização de fármacos do sistema CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Em estudos in vitro com hepatócitos humanos, plerixafor não induziu as enzimas CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Estes dados sugerem que o plerixafor possui um potencial baixo de envolvimento em interações medicamentosas com fármacos dependentes do sistema P450.

A principal via de eliminação do plerixafor é urinária. Após a dose de 0,24 mg/kg em voluntários saudáveis com função renal normal, aproximadamente 70% da dose foi excretada na urina em sua forma inalterada durante as primeiras 24 horas após a administração. A meia-vida plasmática é de 3 a 5 horas. O plerixafor não agiu como substrato ou inibidor de glicoproteina P em estudos in vitro com modelos de célula MDCKII e MDCKII-MDR1.

Após uma dose única de 0,24 mg/kg de Plerixafor, o clearance de plerixafor foi reduzido em indivíduos com diferentes graus de disfunção renal e foi positivamente correlacionado com o ClCr. Os valores médios da área sob a curva AUC0-24 de plerixafor em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr 51-80 mL/min), moderada (ClCr 31-50 mL/min) e grave (ClCr ≤ 30 mL/min) foram de 5.410, 6.780 e 6.990 ng x h/mL, respectivamente, os quais foram maiores do que a exposição observada em indivíduos saudáveis com função renal normal (5070 ng x h/mL). O comprometimento renal não teve efeito na C máx .

A análise farmacocinética na população mostrou que não há efeito do sexo sobre a farmacocinética de plerixafor.

A análise farmacocinética na população mostrou que não há efeito da idade sobre a farmacocinética de plerixafor.

A análise de farmacocinética na população mostrou que não há efeito da etnia sobre a farmacocinética de plerixafor.

Plerixafor: Interacao com alimentos

Como Plerixafor é administrado parenteralmente, as interações com alimentos e bebidas são consideradas improváveis.