PirfenidonaBula do Princípio Ativo

Pirfenidona - Para que serve?

Pirfenidona está indicado para tratamento de fibrose pulmonar idiopática (FPI).

Pirfenidona: Contraindicação de uso

O uso concomitante de fluvoxamina e Pirfenidona está contraindicado.

Pirfenidona: Posologia e como usar

Pirfenidona deve ser administrado inteiro com água e com alimento para reduzir a possibilidade de náuseas e tontura .

Posologia

Uma cápsula, três vezes por dia (801 mg/dia).

Duas cápsulas, três vezes por dia (1602 mg/dia).

Três cápsulas, três vezes por dia (2403 mg/dia).

A dose diária recomendada de Pirfenidona para pacientes com FPI é de três cápsulas de 267 mg três vezes por dia com alimentos até um total de 2403 mg/dia.

Doses acima de 2403 mg/dia não são recomendadas para nenhum paciente.

Este medicamento não deve ser aberto, partido ou mastigado.

Pacientes que perderem 14 dias consecutivos ou mais de tratamento com Pirfenidona devem reiniciar a terapia se submetendo ao esquema de escalonamento inicial de 2 semanas até a dose diária recomendada.

Para interrupção de tratamento de menos de 14 dias consecutivos, a dose pode ser reiniciada na dose diária recomendada previamente sem escalonamento.

Em pacientes que apresentarem intolerância à terapia por efeitos colaterais gastrintestinais, eles devem ser orientados a ingerir o medicamento com alimentos. Se os sintomas persistirem, o tratamento com Pirfenidona pode ser reduzido para 1-2 cápsulas (267 mg – 534 mg), 2-3 vezes/dia com alimentos com reescalonamento até a dose diára recomendada conforme a tolerância. Se os sintomas persistirem, os pacientes podem ser orientados para interromper o tratamento durante 1 ou 2 semanas para permitir que os sintomas sejam resolvidos.

Os pacientes que apresentarem reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea leve a moderada devem ser orientados sobre a necessidade de usar bloqueador solar diariamente e evitar a exposição ao sol. A dose de Pirfenidona pode ser reduzida para 3 cápsulas/dia (1 cápsula três vezes por dia). Se a erupção persistir depois de 7 dias, Pirfenidona deve ser descontinuado durante 15 dias, com reescalonamento até a dose diária recomendada da mesma forma que o período de escalonamento de dose.

Os pacientes que apresentarem reação de fotossensibilidade ou erupção graves devem ser orientados a interromper o tratamento e buscar atendimento médico. Depois de resolvida a erupção, Pirfenidona pode ser reintroduzido e reescalonado até a dose diária recomendada, a critério do médico.

No caso de elevação significativa de alanina e/ou aspartato aminotransferases (ALT/AST) com ou sem elevação de bilirrubinas, a dose de Pirfenidona deve ser ajustada ou o tratamento descontinuado.

Se um paciente apresentar uma elevação de aminotransferase > 3 a < 5 x LSN depois de iniciar a terapia Esbriet, medicamentos que possam ser fatores de confusão devem ser descontinuados, outras causas excluídas e o paciente monitorado com cuidado. Se for clinicamente adequado, a dose de Pirfenidona deve ser reduzida ou o tratamento interrompido. Depois que as provas de função hepática estiverem dentro dos limites normais, Pirfenidona pode ser re-escalonado até a dose diária recomendada, se tolerada.

Se um paciente apresentar uma elevação de aminotransferase até < 5 x LSN acompanhada de sintomas ou hiperbilirrubinemia, o tratamento com Pirfenidona deve ser descontinuado e o paciente não deve receber o medicamento novamente.

Se um paciente apresentar uma elevação de aminotransferase > 5 x LSN, Pirfenidona deve ser descontinuado e o paciente não deve receber o medicamento novamente.

Não é necessário ajuste em pacientes com 65 anos de idade ou mais

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Classe Ae B de Child-Pugh ). No entanto, como os níveis plasmáticos de Pirfenidona podem aumentar em alguns indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada, deve-se ter cautela no tratamento com Pirfenidona nesta população. Os pacientes devem ser monitorados rigorosamente em relação a sinais de toxicidade, especialmente se estiverem recebendo concomitantemente um inibidor conhecido de CYP1A2. Pirfenidona não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave ou com doença hepática terminal e não deve ser utilizado em pacientes com essas condições. Recomenda-se monitorar a função hepática durante o tratamento, podendo ser necessários ajustes de dose em caso de elevações.

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Pirfenidona deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (CrCl 30 – 50 mL/min) por causa da falta de informações referentes ao metabólito. A terapia com Pirfenidona não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 ml/min) nem doença renal terminal com necessidade de diálise.

Pirfenidona - Reações Adversas

A segurança de Pirfenidona foi avaliada em 623 pacientes, a partir de três estudos clínicos Fase 3.

A Tabela 4 resume as reações adversas ao medicamento (RAM) que foram reportadas em associação com o uso de Pirfenidona em estudos clínicos. As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos, as categorias de frequências são: Muito comum ≥1/10 e Comum ≥1/100 e <1/10.

Tabela 4: Reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com Pirfenidona em estudos clínicos

RAM (MedDRA)

Classe de sistema de órgãos

Categoria de frequência

Infecções e Infestações

Infecção do trato respiratório superior

Muito comum

Infecção do trato urinário

Comum

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia

Muito comum

Redução de peso

Muito comum

Redução do apetite

Comum

Distúrbios Psiquiátricos

Insônia

Muito comum

Distúrbios do Sistema Nervoso

Cefaleia

Muito comum

Tontura

Muito comum

Disgeusia

Comum

Sonolência

Comum

Letargia

Comum

Distúrbios vasculares

Fogacho

Comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinos

Tosse

Muito comum

Dispneia

Muito comum

Tosse produtiva

Comum

Distúrbios Gastrintestinais

Náuseas

Muito comum

Diarreia

Muito comum

Dispepsia

Muito comum

Vômitos

Muito comum

Doença do refluxo gastroesofágico

Muito comum

Constipação

Muito comum

Desconforto estomacal

Comum

Dor abdominal superior

Comum

Distensão abdominal

Comum

Dor abdominal

Comum

Flatulência

Comum

Desconforto abdominal

Comum

Gastrite

Comum

Distúrbios Hepatobiliares

Gama glutamil transferase ( GGT ) aumentada

Comum

ALT aumentada

Comum

AST aumentada

Comum

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Erupção cutânea

Muito comum

Reação de fotossensibilidade

Comum

Prurido

Comum

Eritema

Comum

Pela seca

Comum

Rash macular

Comum

Rash com prurido

Comum

Erupção cutânea eritematosa

Comum

Distúrbios Músculo-Esqueléticos e do Tecido Conectivo

Artralgia

Muito comum

Mialgia

Comum

Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração

Fadiga

Muito comum

Astenia

Comum

Dor no peito não-cardíaca

Comum

Dano por envenenamento e complicações de procedimento

Queimadura de sol

Comum

Além das reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação de Pirfenidona. Como essas reações podem ser reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar confiavelmente sua frequência.

Agranulocitose.

Angioedema.

Bilirrubina aumentada em combinação com aumentos de ALT e AST.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pirfenidona: Interações medicamentosas

A Pirfenidona é metabolizada principalmente através de CYP1A2, com mínimas contribuições de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.

Em um estudo Fase 1, a coadministração de Pirfenidona e fluvoxamina (um potente inibidor de CYP1A2 com efeitos inibitórios sobre outras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) resultou em um aumento de 4 vezes na exposição a Pirfenidona em não fumantes.

Pirfenidona é contraindicado em pacientes em uso concomitante de fluvoxamina. A fluvoxamina deve ser descontinuada antes do início da terapia com Pirfenidona e evitada durante o tratamento, devido à depuração reduzida da Pirfenidona.

Extrapolações in vitro e in vivo indicam que inibidores potentes e seletivos de CYP1A2 têm o potencial para aumentar a exposição a Pirfenidona em aproximadamente 2 a 4 vezes. Se o uso concomitante de Pirfenidona com um inibidor potente e seletivo de CYP1A2 não puder ser evitado, a dose de Pirfenidona deve ser reduzida para 801 mg por dia (uma cápsula, três vezes por dia). Os pacientes devem ser monitorados com cuidado em relação à emergência de reações adversas associadas com a terapia de Pirfenidona. Descontinue Pirfenidona, se necessário.

A coadministração de Pirfenidona e ciprofloxacino 750 mg (inibidor moderado e seletivo de CYP1A2) aumentou a exposição a Pirfenidona em 81%. Se o uso de ciprofloxacino 750 mg duas vezes por dia não puder ser evitado, a dose de Pirfenidona deve ser reduzida para 1602 mg por dia (duas cápsulas, três vezes por dia). Pirfenidona deve ser usado com cautela quando o ciprofloxacino for utilizado em dose de 250 mg ou 500 mg, uma ou duas vezes por dia.

Pirfenidona deve ser utilizado com cautela em pacientes tratados com outros inibidores moderados de CYP1A2.

Agentes ou combinações de agentes que sejam inibidores moderados ou potentes de CYP1A2 e também uma ou mais das outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da Pirfenidona (CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1) devem ser evitadas durante o tratamento com Pirfenidona.

Um estudo Fase 1 de interação avaliou o efeito do cigarro (indutor CYP1A2) sobre a farmacocinética de Pirfenidona. A exposição a Pirfenidona em tabagistas foi 50% da observada em não fumantes. O tabagismo tem o potencial para induzir a produção de enzimas hepáticas e por isso aumenta a depuração e reduz a exposição ao Pirfenidona. O uso concomitante de indutores potentes de CYP1A2, incluindo o fumo, deve ser evitado durante a terapia com Pirfenidona com base na relação observada entre o uso de cigarro e seu potencial para induzir CYP1A2. Os pacientes devem ser estimulados a descontinuar o uso de indutores potentes de CYP1A2 e interromper o tabagismo antes e durante o tratamento com Pirfenidona.

No caso de indutores moderados de CYP1A2 (p.ex., omeprazol ), o uso concomitante pode teoricamente resultar em redução dos níveis plasmáticos de Pirfenidona.

A coadministração de medicamentos que atuem como indutores potenciais tanto de CYP1A2 quanto de outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da Pirfenidona (p.ex., rifampicina ) pode resultar em redução significativa dos níveis plasmáticos de Pirfenidona. Esses medicamentos devem ser evitados sempre que possível.

Pirfenidona: Precauções

Elevações de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) > 3 x o limite superior da normalidade (LSN) foram reportadas em pacientes recebendo terapia com Pirfenidona. Raramente, essas estavam associadas com elevações concomitantes da bilirrubina. Provas de função hepática (ALT, AST e bilirrubinas) devem ser realizadas antes do início do tratamento com Pirfenidona e subsequentemente em intervalos mensais nos 6 primeiros meses e depois a cada 3 meses a partir de então. No caso de elevação significativa de aminotransferases hepáticas, a dose de Pirfenidona deve ser ajustada ou o tratamento descontinuado de acordo com as orientações apresentadas no item “Como usar Pirfenidona”. Para pacientes com elevações confirmadas de ALT, AST ou bilirrubinas durante o tratamento, podem ser necessários ajustes da dose.

A exposição direta à luz solar (incluindo bronzeamento artificial) deve ser evitada ou reduzida durante o tratamento com Pirfenidona. Os pacientes devem ser orientados a usar bloqueador solar eficaz diariamente, usar roupas que protejam contra a exposição solar e evitar outros medicamentos que reconhecidamente provoquem fotossensibilidade. Os pacientes devem ser orientados a reportar sintomas de fotossensibilidade ou erupção cutânea ao seu médico. Ajustes de dose ou descontinuação temporária de tratamento podem ser necessários no caso de reação de fotossensibilidade ou erupção.

Há relatos de angioedema (alguns sérios) tais como inchaço da face, lábios e / ou língua, que podem ser associados com dificuldade em respirar ou respiração ofegante em associação com o uso de Pirfenidona no período de pós-comercialização. Assim, os pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de angioedema após a administração de Pirfenidona devem interromper imediatamente o tratamento. Os pacientes com angioedema devem ser manejados de acordo com padrão de tratamento. Pirfenidona não deve ser utilizado em pacientes com história de angioedema devido ao Pirfenidona.

Tonturas têm sido relatadas em pacientes tomando Pirfenidona. Portanto, os pacientes devem saber como eles reagem a este medicamento antes de se envolver em atividades que exigem prontidão ou coordenação mentais. Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes que apresentaram tontura tinham um único evento, e a maioria dos eventos resolvidos, com uma duração média de 22 dias. Se a tontura não melhorar ou se agravar, pode ser necessário um ajuste da dose ou até mesmo a interrupção de Pirfenidona.

Fadiga tem sido relatada em pacientes tomando Pirfenidona. Portanto, os pacientes devem saber como eles reagem a este medicamento antes de se envolver em atividades que exigem prontidão ou coordenação mental.

A perda de peso tem sido relatada em pacientes tratados com Pirfenidona. Os médicos devem monitorar o peso dos pacientes, e, quando necessário, incentivar o desenvolvimento do consumo de calorias se a perda de peso é considerada de importância clínica.

Nos estudos clínicos, os eventos gastrintestinais de náuseas, diarreia, dispepsia, vômitos, doença do refluxo gastresofágico e dor abdominal foram mais frequentemente relatados pelos pacientes nos grupos de tratamento com Pirfenidona do que naqueles que receberam o placebo. Foi necessária a redução de dose ou interrupção por eventos gastrointestinais em 18,5% dos pacientes no grupo de 2.403 mg/dia, em comparação com 5,8% dos pacientes no grupo com placebo; 2,2% dos pacientes do grupo com Pirfenidona 2.403 mg/dia descontinuaram o tratamento, devido a um evento gastrointestinal, em comparação com 1,0% no grupo do placebo. Os eventos gastrointestinais mais comuns (> 2%) que levaram à redução da dose ou interrupção foram náuseas, diarreia, vômitos e dispepsia.

A incidência de eventos gastrointestinais foi mais elevada no início do curso do tratamento (com maior incidência ocorrendo durante os primeiros 3 meses) e diminuiu ao longo do tempo. Modificações de dosagem podem ser necessárias em alguns casos de reacções adversas do trato gastrointestinal.

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. Pirfenidona pode provocar tontura e fadiga, o que poderia influenciar a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem dados sobre uso de Pirfenidona em gestantes.

Em animais, a transferência placentária de Pirfenidona e/ou seus metabólitos ocorre com o potencial para acúmulo de Pirfenidona e/ou seus metabólitos no líquido amniótico.

Em doses elevadas (> 1000 mg/kg/dia), ratas apresentaram prolongamento de gestação e redução de viabilidade fetal. Como medida de cautela, é preferível evitar o uso de Pirfenidona durante a gravidez.

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade em estudos pré-clínicos.

Não se sabe se a Pirfenidona ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Dados farmacocinéticos em animais mostraram a excreção de Pirfenidona e/ou seus metabólitos no leite, com potencial para acúmulo de Pirfenidona e/ou seus metabólitos no leite. Não se pode afastar um risco para a criança em aleitamento.

Deve-se optar entre descontinuar a amamentação ou descontinuar a terapia com Pirfenidona, considerando o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia com Pirfenidona para a mãe.

A segurança e eficácia de Pirfenidona não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Não é necessário ajuste da dose de acordo com a idade.

Pirfenidona deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

A segurança, eficácia e farmacocinética de Pirfenidona não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min) ou doença renal terminal com necessidade de diálise. Dessa forma, Pirfenidona não deve ser usado nesses pacientes.

Pirfenidona deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A segurança, eficácia e farmacocinética de Pirfenidona não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepática terminal, Dessa forma, Pirfenidona não deve ser administrado nesses pacientes.

Até o momento, não há informações de que a Pirfenidona possa causar doping .

Pirfenidona: Ação da substância no organismo

Resultados de eficácia

A eficácia clínica de Pirfenidona foi estudada em três estudos multinacionais, Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em pacientes com FPI.

O PIPF-004 e o PIPF-006 compararam o tratamento com Pirfenidona 2403 mg/dia com placebo.

Os estudos foram praticamente idênticos no desenho, com poucas exceções, incluindo um grupo com dose intermediária (1197 mg/dia) no PIPF-004. Nos dois estudos, o tratamento foi administrado três vezes por dia durante 72 semanas, no mínimo. O desfecho primário nos dois estudos foi a alteração em percentual de Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista entre o período basal e a Semana 72.

No estudo PIPF-004, o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e a Semana 72 de tratamento foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona (N = 174) em comparação com pacientes recebendo placebo (N = 174; p = 0,001, classificação ANCOVA). O tratamento com Pirfenidona também reduziu significativamente o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e as Semanas 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) e 60 (p < 0,001). Na Semana 72, um declínio percentual previsto de CVF ≥ 10% a partir do valor basal (um limiar indicativo do risco de mortalidade em FPI) foi observado em 20% dos pacientes que receberam Pirfenidona em comparação com 35% dos que receberam placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Avaliação por Categorias de Alteração entre o valor Basal e a Semana 72 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-004

Placebo (N = 174)

Declínio > 10% ou óbito ou transplante de pulmão

60 (34%)

Declínio menor do que 10%

90 (52%)

Sem declínio (alteração de CVF > 0%)

24 (14%)

Embora não exista nenhuma diferença na alteração da distância caminhada durante um teste de caminhada de seis minutos (TC6) entre pacientes recebendo Pirfenidona em comparação com placebo entre o valor basal e a Semana 72 pela classificação predeterminada de ANCOVA, em uma análise ad hoc 37% dos pacientes recebendo Pirfenidona apresentaram um declínio de ≥ 50 m em distância TC6 em comparação com 47% dos pacientes que receberam placebo no PIPF-004.

No estudo PIPF-006, o tratamento com Pirfenidona (N = 171) não reduziu o declínio percentual previsto de CVF entre o período basal e a Semana 72, em comparação com o placebo (N = 173; p = 0,501). No entanto, o tratamento com Pirfenidona reduziu o declínio percentual previsto de CVF entre o valor basal e as Semanas 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) e 48 (p = 0,005). Na Semana 72, um declínio ≥ 10% de CVF foi observado em 23% dos pacientes que receberam Pirfenidona e 27% dos que receberam placebo (Tabela 2).

Tabela 2: Avaliação por Categoria de Alteração entre o Valor Basal e a Semana 72 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-006

Placebo (N = 173)

Declínio > 10% ou óbito ou transplante de pulmão

46 (27%)

Declínio menor do que 10%

89 (51%)

Sem declínio (alteração de CVF > 0%)

38 (22%)

O declínio na distância TC6 entre o valor basal e a Semana 72 foi significativamente reduzido em comparação com o placebo no estudo PIPF-006 (p < 0,001, classificação ANCOVA). Além disso, em uma análise ad hoc, 33% dos pacientes que receberam Pirfenidona apresentaram um declínio ≥ 50 m em distância TC6 em comparação com 47% dos pacientes recebendo placebo no PIPF-016.

Em uma análise agrupada de sobrevida no PIPF-004 e no PIPF-006, a taxa de mortalidade no grupo com Pirfenidona 2403 mg/dia foi de 7,8% em comparação com 9,8% com placebo (HR 0,77 [IC 95%, 0,47-1,28]).

O estudo PIPF-016 comparou o tratamento com Pirfenidona 2403 mg/dia com placebo. Os critérios de inclusão do estudo foram: porcentagem da capacidade predita de CVF ≥ 50% e ≤ 90%; porcentagem da capacidade predita de difusão DLCO ≥ 30% e ≤ 90%; tempo desde o diagnóstico ≥ 6 e ≤ 48 meses; VEF1 /CVF ≥ 0,8 e teste de caminhada de 6 minutos (TC6) ≥ 150 m. O tratamento foi administrado três vezes por dia diariamente durante 52 semanas. O desfecho primário foi a alteração em percentual previsto de CVF entre o valor basal e a Semana 52.

No estudo PIPF-016, o declínio em percentual previsto de CVF entre o valor basal e a Semana 52 de tratamento foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona (N = 278) em comparação com pacientes que receberam placebo (N = 277; p < 0,000001, classificação ANCOVA). O tratamento com Pirfenidona também reduziu significativamente o declínio em percentual previsto de CVF entre o valor basal e as Semanas 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) e 39 (p = 0,000002). Na Semana 52, foi observado declínio em relação ao valor basal em CVF percentual previsto ≥ 10% ou óbito em 17% dos pacientes que receberam Pirfenidona em comparação com 32% dos que receberam placebo (Tabela 3)

Tabela 3: Avaliação por Categoria de Alteração entre o Valor Basal e a Semana 52 em Percentual Previsto de CVF no Estudo PIPF-016

Placebo (N = 277)

Declínio > 10% ou óbito ou transplante de pulmão

46 (17%)

88 (32%)

Declínio menor do que 10%

169 (61%)

162 (58%)

Sem declínio (alteração de CVF > 0%)

63 (23%)

27 (10%)

O declínio em distância caminhada durante um TC6 entre o valor basal e a Semana 52 foi significativamente reduzido em pacientes que receberam Pirfenidona em comparação com pacientes que receberam placebo no estudo PIPF-016 (p = 0,036, classificação ANCOVA); 26% dos pacientes que receberam Pirfenidona apresentaram uma redução ≥ 50 m na distância TC6 em comparação com 36% dos pacientes recebendo placebo.

Características farmacológicas

O mecanismo de ação da Pirfenidona não foi completamente estabelecido. No entanto, os dados existentes indicam que a Pirfenidona exerce tanto propriedades antifibróticas quanto anti-inflamatórias em diversos sistemas in vitro e modelos animais de fibrose pulmonar (fibrose induzida por bleomicina e transplante).

A FPI é uma doença pulmonar fibrótica e inflamatória crônica afetada pela síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-1-beta (IL-1β) e Pirfenidona demonstrou reduzir o acúmulo de células inflamatórias em resposta a diversos estímulos.

Pirfenidona atenua a proliferação de fibroblastos, produção de proteínas associadas à fibrose e citocinas e o aumento de biossíntese e acúmulo de matriz extracelular em reposta aos fatores de crescimento (citocinas), como fator de transformação de crescimento beta (TGF-β) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).

Após a administração de uma única dose oral de 801 mg de Pirfenidona, a máxima concentração plasmática observada (C máx ) foi alcançada entre 30 minutos a 4 horas (tempo mediano de 0,5 hora). Alimentos reduzem a taxa e extensão de absorção. O T máx mediano aumentou de 0,5 hora a 3 horas com alimento.

A administração de Pirfenidona com alimentos resulta em grande redução na C máx (em 50%) e um menor efeito sobre ASC em comparação com a administração em jejum. Depois de administração oral de dose única de 801 mg a voluntários adultos saudáveis (50 – 66 anos de idade) no estado alimentado, a velocidade de absorção da Pirfenidona é reduzida, enquanto que ASC no estado alimentado foi aproximadamente 80-85% da ASC observada no jejum. Uma incidência reduzida de eventos adversos (náuseas e tontura) foi observada em indivíduos que receberam o medicamento no estado alimentado em comparação com o grupo que tomou em jejum. Portanto, recomenda-se que Pirfenidona seja administrado com alimentos para reduzir a incidência de náuseas e tontura.

A biodisponibilidade absoluta da Pirfenidona não foi determinada em humanos.

A Pirfenidona se liga às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina sérica . A ligação média geral variou de 50% a 58% em concentrações observadas em estudos clínicos (1 a 100 µg/mL). O volume médio aparente de distribuição oral no estado de equilíbrio é de aproximadamente 70 litros, indicando que a distribuição de Pirfenidona para os tecidos é pequena.

Estudos de metabolismo in vitro com microssomos hepáticos indicam que Pirfenidona é metabolizada principalmente através de CYP1A2 com menor contribuição de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Estudos in vitro e in vivo até hoje não detectaram nenhuma atividade do principal metabólito (5-carboxi-Pirfenidona), mesmo em concentrações ou doses muito acima das associadas com a atividade da Pirfenidona.

A depuração oral da Pirfenidona parece ser discretamente saturável. Em um estudo de múltiplas doses, com pesquisa de dose em adultos idosos saudáveis que receberam doses variando de 267 mg a 1335 mg três vezes por dia, a média de depuração diminuiu em aproximadamente 25% acima da dose de 801 mg três vezes por dia. Depois de uma administração de dose única de Pirfenidona em adultos idosos saudáveis, a meia-vida média de eliminação terminal aparente foi de aproximadamente 2,4 horas.

Aproximadamente 80% de uma dose administrada por via oral de Pirfenidona é eliminada na urina em 24 horas após a administração. A maior parte da Pirfenidona é excretada na forma do metabólito 5-carboxi-Pirfenidona (> 95% do que foi recuperado), com menos de 1% de Pirfenidona excretada inalterada na urina.

A farmacocinética da Pirfenidona e do metabólito 5-carboxi-Pirfenidona foi comparável em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh ) e indivíduos com função hepática normal. Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 60% na exposição à Pirfenidona após administração de dose única de 801 mg de Pirfenidona (3 x cápsulas de 267 mg) em pacientes com insuficiência hepática moderada. A Pirfenidona deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e os pacientes devem ser acompanhados de perto em relação a sinais de toxicidade, especialmente se estiverem recebendo concomitantemente um inibidor conhecido de CYP1A2.

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da Pirfenidona em indivíduos com insuficiência renal leve a grave em comparação com indivíduos com função renal normal. A droga original é metabolizada predominantemente para 5-carboxi-Pirfenidona, cuja farmacodinâmica e margens de segurança não foram estabelecidas. A ASC0-∞ da 5-carboxi-Pirfenidona foi significativamente maior nos grupos com insuficiência renal moderada (p = 0,009) e grave (p < 0,0001) comparado ao grupo com função renal normal. A quantidade prevista de acúmulo de metabólitos no estado de equilíbrio não é importante farmacodinamicamente, porque a meia-vida de eliminação terminal é de apenas 1 a 2 horas nesses indivíduos e há atividade farmacológica inexistente ou mínima do metabólito, conforme mensurado por efeitos inibitório da TNF. Análises de farmacocinética populacional de 4 estudos incluindo indivíduos saudáveis ou indivíduos com insuficiência renal e um estudo incluindo pacientes com FPI não mostraram nenhum efeito clinicamente relevante de idade, sexo ou tamanho corporal sobre a farmacocinética da Pirfenidona.

Dados não clínicos não revelam nenhum risco especial para o ser humano com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade com doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Em estudos de toxicidade com doses repetidas, foram observados aumentos no peso do fígado em camundongos, ratos e cães; isto foi frequentemente acompanhado de hipertrofia centrilobular hepática. Foi observada reversibilidade depois da descontinuação do tratamento. Observou-se aumento da incidência de tumores hepáticos em estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos e camundongos. Esses achados hepáticos são compatíveis com uma indução de enzimas microssomais hepáticas, um efeito que não foi observado em pacientes que estavam recebendo Pirfenidona. Esses achados não são considerados relevantes para o ser humano.

Um aumento estatisticamente significativo de tumores uterinos foi observado em ratos fêmeas que receberam 1500 mg/kg/dia, 37 vezes a dose humana, de 2403 mg/dia. Os resultados de estudos mecanísticos indicam que a ocorrência de tumores uterinos está provavelmente relacionada com um desequilíbrio crônico de hormônios sexuais mediado por dopamina envolvendo um mecanismo endócrino espécie-específico no rato, que não está presente no ser humano.

Não foi demonstrada nenhuma indicação de atividade mutagênica nem genotóxica da Pirfenidona em uma bateria padronizada de testes e quando testada sob exposição UV não foi mutagênica. A Pirfenidona foi positiva em um ensaio fotoclastogênico em células de pulmão de hâmster chinês, quando testada sob exposição UV.

Em animais, a transferência placentária de Pirfenidona e/ou dos seus metabólitos ocorre com o potencial para acúmulo de Pirfenidona e/ou seus metabólitos no líquido amniótico. Em doses elevadas (> 450 mg/kg/dia), os ratos apresentaram um prolongamento do ciclo estral e uma incidência elevada de ciclos irregulares. Em doses elevadas (> 1000 mg/kg/dia), os ratos apresentaram um prolongamento de gestação e redução da viabilidade fetal. Estudos em ratas em lactação indicam que a Pirfenidona e/ou seus metabólitos são excretados no leite, com o potencial para acúmulo de Pirfenidona e/ou seus metabólitos no leite.

Estudos de toxicologia reprodutiva não demonstraram efeitos adversos em fertilidade masculina e feminina nem sobre o desenvolvimento pós-natal de crias em ratos e não houve nenhuma evidência de teratogenicidade em ratos (1000 mg/kg/dia) ou coelhos (300 mg/kg/dia).

Fototoxicidade e irritação foram observadas em cobaias depois da administração oral de Pirfenidona e com a exposição à luz UVA/UVB. A gravidade das lesões fototóxicas foi reduzida pela aplicação de filtro solar.

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