PegfilgrastimBula do Princípio Ativo

Pegfilgrastim - Para que serve?

Pegfilgrastim é indicado para promover redução na duração da neutropenia (número reduzido de glóbulos brancos no sangue) e da incidência de neutropenia febril (glóbulos brancos diminuídos com febre ) em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica (medicamentos contra o câncer que destroem células) para doenças malignas (exceto leucemia mieloide crônica e síndromes mielodisplásicas).

Pegfilgrastim: Contraindicação de uso

Hipersensibilidade a pegfilgrastim, filgrastim , proteínas derivadas de E. coli ou qualquer dos excipientes contidos na fórmula do produto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Pegfilgrastim: Posologia e como usar

O tratamento com Pegfilgrastim deve ser iniciado e supervisionado por médico com experiência no uso deste medicamento.

Recomenda-se a administração subcutânea de uma dose de 6 mg (uma única seringa preenchida) de Pegfilgrastim para cada ciclo de quimioterapia, administrada aproximadamente 24 horas após a quimioterapia citotóxica. A duração do tratamento com Pegfilgrastim depende da evolução do paciente e fica a critério médico.

Antes da administração, a solução deve ser inspecionada quanto à presença de partículas visíveis e deve ser injetada apenas se a solução estiver límpida e incolor.

A agitação excessiva pode causar agregação de pegfilgrastim, tornando-o biologicamente inativo.

Antes de injetar a solução de Pegfilgrastim, deve-se verificar se ela já atingiu a temperatura ambiente.

Pegfilgrastim não deve ser aplicado por via endovenosa ou intramuscular.

Pegfilgrastim é incompatível com soluções de cloreto de sódio .

Pegfilgrastim - Reações Adversas

Em estudos clínicos randomizados, incluindo pacientes com doenças malignas recebendo Pegfilgrastim após quimioterapia citotóxica, a maioria dos eventos adversos foi causada pela doença de base ou pela quimioterapia.

O evento adverso mais frequentemente relatado e comumente relacionado à droga nos estudos foi dor óssea, geralmente de intensidade leve a moderada, transitória e controlada, na maioria dos pacientes, após administração de analgésicos comuns.

Observou-se náusea em voluntários sadios mais frequentemente que em pacientes recebendo quimioterapia.

Em estudos clínicos, leucocitose (contagem de células brancas > 100 x 10 9 /L) foi observada em pacientes com neoplasias não mieloides e que receberam pegfilgrastim

Dor óssea.

Artralgia, mialgia, dor lombar , dor nos membros, dores musculoesqueléticas, dor no pescoço, dor no local da aplicação e eritema, dor no peito (não cardíaca), dor e cefaleia .

Elevações reversíveis, leves a moderadas, do ácido úrico, sem efeitos clínicos associados, foram comuns; elevações reversíveis, leves a moderadas na fosfatase alcalina e lactato desidrogenase, sem efeitos clínicos associados, foram muito comuns em pacientes recebendo Pegfilgrastim depois da terapia citotóxica.

Reações alérgicas, incluindo anafilaxia , erupções cutâneas, urticária , angiodema, dispneia, hipotensão , eritema e rubor, ocorrendo na fase inicial ou subsequente do tratamento, foram raramente relatadas em pacientes recebendo pegfilgrastim. Em alguns casos, houve recorrência dos sintomas com uma nova aplicação, sugerindo uma relação causal.

Caso ocorra uma reação alérgica grave, a terapia apropriada deve ser administrada e o paciente observado cuidadosamente durante muitos dias. Pegfilgrastim deve ser definitivamente descontinuado em pacientes que apresentarem reações alérgicas graves.

Em pacientes falcêmicos, foram reportados casos isolados de crise de falcização, algumas vezes fatais. Casos de esplenomegalia foram geralmente reportados (≥ 1% e < 10%) em pacientes tratados com pegfilgrastim. Durante o tratamento com Pegfilgrastim ocorreram muito raramente rupturas de baço.

Casos raros de síndrome de Sweet (dermatose aguda febril) foram relatados.

Reações de vasculite cutânea foram relatadas por pacientes com câncer recebendo pegfilgrastim (taxa estimada de relato: 0,00038%).

Foram relatados casos de glomerulonefrite .

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pegfilgrastim: Interações medicamentosas

Devido a potencial sensibilidade das células mieloides em processo de divisão rápida à quimioterapia citotóxica, Pegfilgrastim deve ser administrado aproximadamente 24 horas depois da administração da quimioterapia citotóxica. Em estudos clínicos, Pegfilgrastim foi administrado com segurança 14 dias antes da quimioterapia.

O uso concomitante de Pegfilgrastim com qualquer agente quimioterápico não foi avaliado em pacientes. Foi demonstrado em modelos animais que a administração concomitante de Pegfilgrastim com 5-fluorouracil (5-FU) ou outros antimetabólicos potencializa a mielossupressão.

Pode haver alteração temporária de imagens ósseas associada à atividade hematopoiética aumentada da medula óssea, em resposta à terapia com fator de crescimento, o que deve ser considerado na interpretação dos resultados de imagem óssea.

Não foram pesquisadas especificamente em estudos clínicos as possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiético e citocinas.

Não foi pesquisado especificamente o potencial farmacodinâmico para interações com lítio, que também promove a liberação de neutrófilos. Não há evidências de que tal interação possa ser prejudicial.

A segurança e a eficácia de Pegfilgrastim não foram avaliadas em pacientes recebendo quimioterapia associada com mielossupressão retardada, como as nitrosoureias.

Não foram realizados estudos específicos de interação ou sobre metabolismo, mas os estudos clínicos não indicaram interação entre Pegfilgrastim e quaisquer outros produtos medicinais.

Pegfilgrastim: Precauções

Em pacientes tratados com pegfilgrastim, foi reportada hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, que ocorrem no início ou durante o tratamento. Em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa, pegfilgrastim deve ser descontinuado permanentemente. Pegfilgrastim não deve ser administrado a pacientes com histórico de hipersensibilidade a essa substância ou ao filgrastim.

Dados clínicos limitados sugerem que o efeito no tempo de recuperação de neutropenia grave entre pegfilgrastim e filgrastim é comparável em pacientes com leucemia mieloide aguda de novo. No entanto, os efeitos de Pegfilgrastim em longo prazo não foram estabelecidos em leucemia mieloide aguda (LMA). Portanto, o medicamento deve ser usado com cautela nessa população de pacientes.

Fatores estimulantes de colônia de granulócitos podem promover o crescimento de células mieloides, incluindo células malignas, in vitro e efeitos semelhantes podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro .

A segurança e eficácia de Pegfilgrastim não foram investigadas em pacientes com síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide crônica e em pacientes com LMA secundária. Portanto, Pegfilgrastim não deve ser usado em tais pacientes. Devese ter cuidado especialmente na distinção entre o diagnóstico de transformações blásticas da leucemia mieloide crônica e o de leucemia mieloide aguda.

A segurança e a eficácia da administração de Pegfilgrastim em pacientes portadores de LMA de novo com menos de 55 anos de idade com citogenética t não foram estabelecidas.

A segurança e a eficácia de Pegfilgrastim não foram investigadas em pacientes recebendo altas doses de quimioterapia.

O aparecimento de febre e sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, associados a sinais radiológicos de infiltrados pulmonares e piora da função pulmonar, além do número de neutrófilos aumentado, pode corresponder a sinais preliminares da Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA). Em tais circunstâncias, o uso de Pegfilgrastim deve ser descontinuado a critério do médico, e o tratamento apropriado deve ser instituído.

Casos muito raros de ruptura de baço, alguns deles fatais, foram relatados após a administração de pegfilgrastim. O tamanho do baço deve ser cuidadosamente monitorado. Pacientes recebendo pegfilgrastim que relatarem dor abdominal no quadrante superior esquerdo e/ou na ponta supradeltoideana devem ser avaliados com relação a aumento ou ruptura de baço.

O tratamento com Pegfilgrastim isoladamente não evita trombocitopenia e anemia , porque é mantida a mesma dose de quimioterapia mielossupressora que havia sido prescrita originalmente. Recomenda-se o monitoramento da contagem de plaquetas e do hematócrito regularmente.

Pegfilgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose da quimioterapia citotóxica além dos esquemas de doses estabelecidos.

Crise de falcização foi associada com o uso de pegfilgrastim em pacientes portadores de traço falciforme ou anemia falciforme . Recomenda-se atenção médica especial ao prescrever pegfilgrastim a esses pacientes.

A segurança e eficácia do Pegfilgrastim para mobilização de células-tronco sanguíneas em pacientes não foi avaliada adequadamente.

Glomerulonefrite tem sido relatada em pacientes que receberam tratamento com filgrastim e pegfilgrastim.Geralmente, os eventos de glomerulonefrite são resolvidos após redução da dose ou descontinuação do uso de filgrastim e pegfilgrastim. O monitoramento através de exames de urina é recomendado.

Como com todas as proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade. Considerando todas as fontes de dados sobre imunogenicidade, as taxas de geração de anticorpos contra pegfilgrastim são geralmente baixas. Como esperado com todos biológicos, anticorpos ligantes são desenvolvidos; no entanto eles não foram associados à atividade neutralizante nem a consequências clínicas adversas.

A detecção de formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência de positividade observada no teste para anticorpo (incluindo anticorpo neutralizante) no teste pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do teste, manuseio de amostra, tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Devido a essas razões, a comparação da incidência de anticorpos ao pegfilgrastim com a incidência de anticorpos a outros produtos pode levar a interpretações errôneas.

Dados limitados indicam que a farmacocinética de pegfilgrastim em pacientes idosos (> 65 anos) é semelhante à de adultos mais jovens. Não há recomendações especiais de dose nessa faixa etária.

Não há informações suficientes para que o uso de Pegfilgrastim seja recomendado a crianças e adolescentes abaixo de 18 anos.

Por causa do mecanismo de depuração de pegfilgrastim mediada por neutrófilos, não se espera que a sua farmacocinética seja afetada por alterações da função hepática ou renal, não havendo recomendações especiais para pacientes nessas condições.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há informações sobre o uso de pegfilgrastim em mulheres durante a gestação. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para o embrião humano ou feto é desconhecido. Pegfilgrastim não deve ser utilizado durante a gestação, a menos que absolutamente necessário.

Não há experiência clínica em mulheres durante a lactação, e, portanto, Pegfilgrastim não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.

Leucometria de 100 x 10 9 /L ou mais foi observada em menos de 1% dos pacientes recebendo Pegfilgrastim. Não foram relatados eventos adversos atribuíveis diretamente a esse grau de leucocitose. Tal elevação nos leucócitos é transitória, tipicamente observada dentro de 24 a 48 horas após a administração e compatível com os efeitos farmacodinâmicos do Pegfilgrastim.

É recomendado o monitoramento do hemograma completo durante o tratamento com pegfilgrastim.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Pegfilgrastim na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Até o momento, não há informações de que Pegfilgrastim (pegfilgrastim) possa causar doping .

Pegfilgrastim: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Em dois estudos duplo-cegos, randomizados e preliminares em pacientes com câncer de mama estágio de alto risco II-IV submetidos a tratamento quimioterápico mielossupressor utilizando doxorrubicina e docetaxel , o uso de Pegfilgrastim administrado uma única vez por ciclo reduziu a duração da neutropenia e a incidência de neutropenia febril de forma semelhante àquela observada na administração diária de filgrastim (média de 11 administrações diárias). Foi relatado que, na ausência de suporte com fator de crescimento, esse esquema resulta em uma duração média de neutropenia grau 4, de 5 a 7 dias, e em uma incidência de 30% a 40% de neutropenia febril.

Em um primeiro estudo (n = 157), que empregou dose fixa de pegfilgrastim de 6 mg, a duração média de neutropenia grau 4 no grupo tratado com Pegfilgrastim foi de 1,8 dias comparada com 1,6 dias no grupo do filgrastim (diferença de 0,23 dias, 95% IC de -0,15; 0,63). Durante todo o estudo, o índice de neutropenia febril foi de 13% nos pacientes tratados com Pegfilgrastim comparado com 20% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença de -7%, 95% IC de -19%; 5%).

Em um segundo estudo (n = 310), que empregou uma dose ajustada ao peso (100 mcg/kg), a duração média da neutropenia grau 4 no grupo tratado com Pegfilgrastim foi de 1,7 dias, em comparação com 1,8 dias no grupo de filgrastim (diferença 0,03 dias, 95% IC de -0,36; 0,30). O índice global de neutropenia febril foi de 9% nos pacientes tratados com Pegfilgrastim e de 18% nos pacientes tratados com filgrastim (diferença de -9%, 95% IC de -16,8%; -1,1%).

Em um estudo placebo controlado, o efeito de pegfilgrastim sobre a incidência de neutropenia febril foi avaliado seguindo administração de um esquema quimioterápico (docetaxel 100 mg/m 2 , a cada 3 semanas, por 4 ciclos) cuja porcentagem descrita de neutropenia febril era de 10% a 20%. Nesse estudo, 928 pacientes foram selecionados para receber uma única dose de pegfilgrastim ou placebo, aproximadamente 24 horas (isto é, no 2ºdia) após cada ciclo de quimioterapia. A incidência de neutropenia febril foi significativamente mais baixa para pacientes selecionados para receber pegfilgrastim, em comparação aos que receberam placebo (1% contra 17%, p ≤ 0,001, respectivamente).

A incidência de hospitalização e uso de antibióticos IV associado com um diagnóstico clínico de neutropenia febril foi significativamente menor no grupo que usou pegfilgrastim comparado ao placebo (1% contra 14%, p < 0,001; e 2% contra 10%, p < 0,001, respectivamente).

Em um pequeno estudo (n = 83) duplo-cego, randomizado, fase II em pacientes recebendo quimioterapia para leucemia mieloide aguda de novo, comparou-se pegfilgrastim (dose única de 6 mg) com filgrastim administrado durante a quimioterapia de indução. O tempo médio para a recuperação de neutropenia grave foi estimado em 22 dias em ambos os grupos de tratamento. O resultado a longo prazo não foi estudado.

Características Farmacológicas

Pegfilgrastim pertence ao grupo farmacoterapêutico das citocinas. O fator estimulante de colônias de granulócitos humanos (G-CSF) é uma glicoproteína, que regula a produção e liberação de neutrófilos a partir da medula óssea. Pegfilgrastim é um conjugado covalente de G-CSF recombinante humano (r-metHuG-CSF) com uma única molécula de polietilenoglicol (PEG) de 20 kDa. Pegfilgrastim é uma forma de filgrastim de longa duração devido à reduzida depuração renal.

O aumento da contagem de células brancas do sangue (leucócitos) é consequência esperada da administração de Pegfilgrastim. Nenhum evento adverso atribuído diretamente à leucocitose foi relatado. O aumento de células brancas do sangue é transitório e coerente com os efeitos farmacodinâmicos de Pegfilgrastim.

Foi demonstrado que Pegfilgrastim e filgrastim apresentam o mesmo mecanismo de ação, causando acentuado aumento no número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores dos monócitos e/ou linfócitos.

Da mesma forma que filgrastim, os neutrófilos produzidos em resposta a Pegfilgrastim apresentam função normal ou aumentada, conforme demonstrado em testes sobre a função quimiotática e fagocitária. Assim como outros fatores de crescimento hematopoiético, o G-CSF apresentou propriedades estimulantes in vitro sobre as células endoteliais.

Após administração subcutânea de dose única de Pegfilgrastim, o pico da concentração plasmática de pegfilgrastim ocorre dentro de 16 a 120 horas.

As concentrações de pegfilgrastim são mantidas durante o período de neutropenia após quimioterapia mielossupressora. A distribuição de pegfilgrastim foi limitada ao compartimento do plasma.

A eliminação de pegfilgrastim não é linear com relação à dose, e a depuração plasmática de pegfilgrastim diminui com o aumento da dose. O pegfilgrastim parece ser eliminado, principalmente, pela depuração mediada pelos neutrófilos (> 99%) que se tornam saturados com doses mais elevadas.

De acordo com o mecanismo autorregulador de depuração, a concentração plasmática de pegfilgrastim diminui rapidamente no início da recuperação dos neutrófilos (vide item Figura 1).

Figura 1. Perfil da concentração plasmática mediana de pegfilgrastim e Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) em pacientes submetidos à quimioterapia após injeção única de 6 mg

Não foram conduzidos estudos de mutagênese.

Não foram observados efeitos adversos nas crias de ratas prenhas que receberam pegfilgrastim por via subcutânea, mas em coelhos, pegfilgrastim causou toxicidade embriofetal (perda fetal) com baixas doses subcutâneas. Em estudos em ratos, foi demonstrado que pegfilgrastim pode atravessar a placenta. Não foi estabelecida a relevância desses achados para humanos.

Os dados de estudos pré-clínicos convencionais de toxicidade de doses repetidas revelaram que os efeitos farmacológicos esperados incluem o aumento do número de leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, hematopoiese extramedular e esplenomegalia.

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