OlodaterolBula do Princípio Ativo

Olodaterol - Para que serve?

Tratamento de manutenção de longa duração em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica-DPOC (incluindo bronquite crônica e enfisema), para reduzir a obstrução do fluxo de ar, para melhorar a qualidade de vida e a tolerância ao exercício, em dose única diária.

Olodaterol: Contraindicação de uso

Pacientes com hipersensibilidade ao olodaterol ou a qualquer excipiente da fórmula.

Olodaterol: Posologia e como usar

Você precisará usar esse inalador apenas uma vez ao dia.

Cada vez que você utilizá-lo, inale 2 puff.

Limpe o bocal, incluindo a parte metálica dentro dele, apenas com um pano úmido ou um lenço, pelo menos uma vez por semana. Qualquer pequena descoloração do bocal não afeta o funcionamento do seu inalador Olodaterol.

Posologia

A dose diária recomendada para adultos é a inalação oral de 2 puffs consecutivos (5 mcg de olodaterol) pelo inalador Respimat, uma vez ao dia, no mesmo horário.

Pacientes idosos, com insuficiência renal ou insuficiência hepática leve e moderada podem utilizar este medicamento na dose recomendada. Não existem dados disponíveis para o uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Olodaterol - Reações Adversas

A segurança deste medicamento foi avaliada em estudos clínicos com controle ativo e com placebo, de grupos paralelos e cruzados totalizando 4.167 pacientes com DPOC . Um total de 1.927 pacientes com DPOC recebeu a dose alvo de 5 mcg de Olodaterol.

Efeitos adversos deste medicamento foram identificados principalmente de dados de 4 estudos controlados por placebo, de grupos paralelos, de longa duração (48 semanas) em pacientes com DPOC. Dois desses estudos também foram controlados por comparador ativo.

Nasofaringite, tontura , rash.

Artralgia.

Hipertensão.

A ocorrência de rash pode ser considerada uma reação de hipersensibilidade; como com todos os medicamentos de absorção tópica, podem-se desenvolver outras reações de hipersensibilidade.

O Olodaterol (susbtância ativa) é um agonistas beta2-adrenérgico de longa duração. Portanto, deve-se considerar a ocorrência de efeitos indesejáveis relacionados a esta classe terapêutica como taquicardia, arritmia, palpitações, isquemia miocárdica, angina pectoris, hipertensão ou hipotensão , tremor, cefaleia , nervosismo, insônia , tontura, boca seca, náusea , espasmos musculares, fadiga , mal estar, hipocalemia , hiperglicemia e acidose metabólica.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Olodaterol: Interações medicamentosas

Administração concomitante de outros agentes adrenérgicos pode potencializar os efeitos indesejáveis de Oloaterol (substãncia ativa).

O uso concomitante pode potencializar qualquer efeito hipocalêmico dos agonistas adrenérgicos.

Podem diminuir ou antagonizar o efeito deste medicamento. Portanto, este medicamento somente deve ser usado em conjunto com bloqueadores beta- adrenérgicos se seu uso for imprescindível. Neste caso, os betabloqueadores cardiosseletivos podem ser considerados, embora devam ser administrados com cautela.

Podem potencializar a ação deste medicamento sobre o sistema cardiovascular .

Foram realizados estudos de interação usando fluconazol como modelo inibidor da CYP 2C9 e cetoconazol como inibidor potente da P-gp e CYP. A coadministração de fluconazol 400 mg 1 vez ao dia durante 14 dias não teve qualquer efeito relevante na exposição sistêmica ao olodaterol. Com o cetoconazol, observou-se um aumento da exposição sistêmica em 1,7 vezes (400 mg 1 vez ao dia por 14 dias; C max de olodaterol aumentou em 66% e AUC0-1 em 68%); porém, não foram identificadas preocupações relativas à segurança em estudos clínicos de até 1 ano com este medicamento com até o dobro da dose terapêutica recomendada. Nenhum ajuste de dose é necessário.

A coadministração de 5 mcg brometo de tiotrópio (em combinação de dose fixa com 10 mcg de olodaterol com o inalador Respimat) durante 21 dias não teve nenhum efeito relevante na exposição sistêmica ao olodaterol e vice versa.

Olodaterol: Precauções

Oladaterol não deve ser usado para asma, pois sua eficácia e segurança em longo prazo não foram estudadas em asma.

Também não é indicado para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo, ou seja, como terapia de resgate.

Como todos os outros medicamentos, podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata após a administração.

Como outros inalatórios, este medicamento pode levar a broncoespasmo paradoxal, com risco de vida; neste caso, deve ser imediatamente descontinuado e substituído por terapia alternativa.

Agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração devem ser administrados com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva e hipertensão arterial; em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose; em pacientes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou suspeito e em pacientes muito sensíveis às aminas simpatomiméticas. Foram excluídos dos estudos clínicos os pacientes com história de infarto do miocárdio ou hospitalizados por falência cardíaca no ano anterior, pacientes com arritmia cardíaca instável ou de risco ou com diagnóstico de taquicardia paroxismal (>100 batimentos por minuto). Portanto, a experiência nestes pacientes é limitada e este medicamento deve ser usado com cautela.

Assim como outros agonistas beta2-adrenérgicos, o olodaterol pode produzir efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em alguns pacientes, como aumento da frequência cardíaca, pressão arterial e/ou dos sintomas. Se ocorrerem tais efeitos, pode ser necessário descontinuar o tratamento. Além disso, há relatos de que agonistas beta-adrenérgicos produziram alterações do eletrocardiograma (ECG), tais como o achatamento da onda T e depressão do segmento ST, embora se desconheça o significado clínico destas observações.

Agonistas beta2-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes, o que potencialmente pode levar a efeitos adversos cardiovasculares. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não necessitando suplementação. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia e tratamento concomitante, o que pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas.\

A inalação de doses elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos pode aumentar a glicose plasmática.

Este medicamento não deve ser usado em conjunto com quaisquer outros medicamentos que contenham agonistas beta2-adrenérgicos de longa duração. Pacientes que estavam utilizando regularmente agonistas beta2- adrenérgicos de curta ação inalatórios (por exemplo, 4 vezes ao dia) devem ser instruídos a usá-los somente para alívio de sintomas respiratórios agudos.

Este medicamento pode causar doping .

Não existem dados clínicos sobre fertilidade; estudos pré-clínicos não demonstraram efeitos adversos sobre a fertilidade.

Não há dados clínicos disponíveis sobre exposição na gravidez; dados pré-clínicos revelam efeitos típicos de agonistas beta-adrenérgicos em altas doses múltiplas das doses terapêuticas. Como qualquer medicamento, considerar o uso durante a gravidez somente se o benefício esperado à mãe for maior do que qualquer risco para o feto.

Deve-se considerar o efeito inibitório dos agonistas beta-adrenérgicos sobre a contração uterina.

Não estão disponíveis dados clínicos de lactantes expostas ao olodaterol; olodaterol e/ou metabólitos foram detectados no leite de ratas lactantes, mas não se sabe se passa para o leite materno humano. Desta forma, a decisão de continuar/descontinuar a amamentação ou continuar/interromper a terapia com este medicamento deve ser feita considerando-se o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mãe.

Este medicamento está classificado na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Em geral, a DPOC não ocorre em crianças. A segurança e a eficácia deste medicamento não foram estabelecidas na população pediátrica.

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, os pacientes devem ser informados que tontura foi relatada nos estudos clínicos. Portanto, deve-se recomendar cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas. Se os pacientes sentirem tontura devem evitar tais tarefas potencialmente perigosas.

Olodaterol: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

O programa de desenvolvimento clínico de fase III para Olodaterol incluiu quatro pares de estudos replicados, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em 3.533 pacientes com DPOC (1.281 receberam adose de 5 mcg e 1.284 receberam a dose de 10 mcg):

Todos os estudos incluíram medidas de função pulmonar (volume expiratório forçado em 1 segundo, VEF1); os estudos de 48 semanas avaliaram pico (AUC0-3) e vale das respostas de função pulmonar, enquanto os estudos de 6 semanas avaliaram o perfil da função pulmonar ao longo de um intervalo de dose de 24 horas contínuo.

Os dois estudos replicados, controlados por placebo e por ativo de 48 semanas também incluíram o Questionário Respiratório de St. George (SGRQ) como medida da qualidade de vida relacionada à saúde.

Pacientes incluídos no programa de Fase III tinham 40 anos de idade ou mais, com diagnóstico clínico de DPOC, com história de tabagismo de pelo menos 10 maços-ano e com disfunção pulmonar moderada a muito grave (VEF1 pós broncodilatador <80% do normal previsto (estádio GOLD II-IV); relação VEF1/CVF pós broncodilatador <70%).

A maioria dos 3.104 pacientes recrutados nos estudos globais de 48 semanas [Estudos 1 e 2, Estudos 3 e 4] eram homens (77%), brancos (66%) ou asiáticos (32%), com média de idade de 64 anos. O VEF1 médio após broncodilatador foi 1,38 L (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). A média da resposta ao beta2- agonista foi de 15% do basal (0,160 L). Com exceção dos outros beta2-agonistas de longa duração, todas as medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo, tiotrópio [24%], ipratrópio [25%], corticoides inalatórios [45%], xantinas [16%]); a inclusão dos pacientes foi estratificada por uso de tiotrópio.

Em todos os quatro estudos, os objetivos primários de eficácia em função pulmonar foram: alteração da AUC0-3 do VEF1 pré-tratamento e alteração do vale do VEF1 basal pré-tratamento (após 12 semanas nos Estudos 1 e 2; após 24 semanas nos Estudos 3 e 4).

Os estudos de 6 semanas [Estudos 5 e 6, Estudos 7 e 8] foram conduzidos na Europa e na América do Norte. Nos Estudos 5 e 6, a maioria dos 199 pacientes recrutados eram homens (53%) e brancos (93%), com uma média de idade de 63 anos. A média de VEF1 pós-broncodilatador foi 1,43 L (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). A média de resposta ao beta2-agonista foi 17% do basal (0,187 L). Com exceção dos outros beta2-agonistas de longa duração, todas as medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo,tiotrópio [24%], ipratrópio [16%], corticoides inalatórios [31%], xantinas [0.5%]). Nos Estudos 7 e 8, a maioria dos 230 pacientes recrutados eram homens (69%) e brancos (99,6%), com média de idade de 62 anos. A média do VEF1 pós-broncodilatador foi de 1,55 L (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). A resposta ao beta2- agonista foi 18% do basal (0,203 L). Com exceção dos outros beta2-agonistas de longa duração e anticolinérgicos, todas as outras medicações pulmonares foram permitidas como terapia concomitante (por exemplo, corticoides inalatórios [49%], xantinas [7%]).

Nos estudos de 48 semanas, 5 mcg de Olodaterol administrado 1vez ao dia pela manhã ofereceu uma melhora significativa (p<0,0001) na função pulmonar dentro de 5 minutos após a primeira dose (média de aumento de 0,130 L no VEF1 em comparação ao basal de pré-tratamento de 1,18 L). A melhora significativa na função pulmonar manteve-se por 24 horas (média de aumento de 0,162 L na AUC0-3 do VEF1 em comparação com placebo, p<0,0001; média de aumento de 0,071 L no vale de VEF1 de 24 horas em relação ao placebo, p<0,0001); a melhora na função pulmonar foi evidente tanto em usuários de tiotrópio quanto em não usuários de tiotrópio.

As melhoras na AUC0-3 do VEF1 e no vale de VEF1 foram comparáveis às do formoterol 2vezes ao dia. Os efeitos broncodilatadores de Olodaterol se mantiveram durante todo o período de tratamento de 48 semanas. Olodaterol também melhorou as PEFR (taxas de pico do fluxo expiratório) matinal e vespertina, medidas pelas anotações diárias do paciente em comparação ao placebo.

Nos estudos de 6 semanas, Olodaterol mostrou uma resposta de VEF1 significativamente maior em comparação com placebo (p<0,0001) ao longo de todo o intervalo de dose de 24 horas (Figura 1, Figura 2, Tabela1).

Figura 1. Perfil de VEF1 para 5 mcg de Olodaterol e placebo ao longo do intervalo de dose contínuo de 24 horas (estudos 5 e 6, conjunto de dados combinado; anticolinérgicos permitidos como medicação concomitante)

Figura 2. Perfil de VEF1 para 5 mcg de Olodaterol e placebo ao longo do intervalo contínuo de dose de 24 horas (Estudos 7 e 8, conjunto de dados combinado; anticolinérgicos permitidos como medicação concomitante)

Tabela 1. Diferenças em VEF1 para 5 mcg de Olodaterol em comparação ao placebo ao longo de um intervalo de dose contínuo de 24 horas após 6 semanas de tratamento nos Estudos 5 e 6 (conjunto de dados combinado) e Estudos 7 e 8 (conjunto de dados combinado)

1 VEF 1 basal pré-tratamento = 1,26 L (Estudos 5 e 6) e 1,33 L (Estudos 7 e 8).

O Questionário Respiratório de St. George (SGRQ) também foi incluído no estudo replicado, controlado por placebo e por ativo, de 48 semanas [Estudos 3 e 4]. Após 24 semanas, Olodaterol melhorou significativamente a média de pontuação total do SGRQ comparado ao placebo (Tabela 2); a melhora foi observada em todos os 3 domínios do SGRQ (sintomas, atividades, impacto). Mais pacientes tratados com Olodaterol tiveram uma melhora na pontuação total SGRQ maior do que o MCID (4 unidades) comparados ao placebo (50,2% vs 36,4%, p<0,0001).

Características Farmacológicas

O olodaterol é um agonista beta 2 -adrenérgico de longa duração (LABA) com alta afinidade e seletividade pelos adrenoceptores beta 2 humanos, com rápido inicio de ação e uma duração da ação de pelo menos 24 horas. Exerce seu efeito farmacológico por ligação e ativação destes receptores nas vias aéreas após administração tópica por inalação, resultando na estimulação da adenilciclase intracelular, uma enzima que media a síntese do AMP cíclico, cujos níveis elevados induzem broncodilatação pelo relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias.

Os beta-adrenoceptores são divididos em três subtipos: beta 1 (expressos predominantemente no músculo liso cardíaco), beta 2 (expressos predominantemente na musculatura lisa das vias respiratórias) e beta3 (expressos predominantemente no tecido adiposo). Os agonistas beta2 causam broncodilatação. Embora os adrenoceptores beta2 sejam os receptores predominantes na musculatura lisa das vias respiratórias, também estão presentes na superfície de várias outras células, como células epiteliais do pulmão e endoteliais do coração. A função precisa dos receptores beta2 no coração não é conhecida, mas sua presença levanta a possibilidade que mesmo agonistas beta2-adrenérgicos altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Estudos in vitro têm mostrado uma atividade agonista de olodaterol 219 vezes maior nos adrenoceptores beta 2 do que nos adrenoceptores beta 1 e 1.622 vezes maior do que nos adrenoceptores beta 3 .

Efeitos na eletrofisiologia cardíaca: o efeito do olodaterol sobre o intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em um estudo duplo-cego, randomizado, com controle ativo (moxifloxacino) e com placebo, em 24 homens e mulheres voluntários saudáveis. Em dose única de 10, 20, 30 e 50 microgramas demonstrou que, em comparação com o placebo, as médias de alteração no intervalo QT basal de 20 minutos a 2 horas após a administração tiveram um aumento dose-dependente de 1,6 (10 mcg de olodaterol) a 6,5 ms (50 mcg de olodaterol), com os limites superiores dos intervalos de confiança (IC) de 90% de dois lados sendo menor que 10 ms com todas as doses.

O efeito de 5 mcg e 10 mcg deste medicamento na frequência e ritmo cardíaco foi avaliado pela gravação contínua por 24 horas do ECG (monitoramento de Holter) em um subgrupo de 772 pacientes nos estudos de Fase 3 de 48 semanas, controlados por placebo. Não houve tendências relacionadas à dose ou ao tempo nem foram observados padrões nas médias das alterações de frequência cardíaca ou em batimentos prematuros. Mudanças em relação aos batimentos prematuros do basal até o final do tratamento não indicaram diferenças significativas entre olodaterol 5 mcg, 10 mcg e placebo.

Informações sobre a farmacocinética do olodaterol foram obtidas de indivíduos saudáveis, de pacientes com DPOC ou com asma após inalação oral de doses terapêuticas ou acima da dose terapêutica. O olodaterol demonstrou farmacocinética linear com um aumento da exposição sistêmica proporcional à dose após inalação de dose única de 5 a 70 mcg e doses múltiplas, uma vez ao dia, de 2 a 20 mcg.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas após inalações repetidas uma vez ao dia foi atingido após 8 dias e a extensão da exposição aumentou em até 1,8 vezes em comparação com uma dose única.

O Olodaterol (susbtância ativa) é rapidamente absorvido, atingindo concentrações plasmáticas máximas geralmente em 10 a 20 minutos após a inalação. Em voluntários saudáveis a biodisponibilidade absoluta de olodaterol após a inalação foi estimada em cerca de 30%, enquanto que para a solução oral foi inferior a 1%. Portanto, a disponibilidade sistêmica de olodaterol após inalação é determinada principalmente pela absorção pulmonar, enquanto que qualquer parte da dose deglutida contribui de forma desprezível para a exposição sistêmica.

O olodaterol exibe cinética de tendência multicompartimental após a inalação bem como administração intravenosa. O volume de distribuição é alto (1.110 L), sugerindo extensa distribuição no tecido. A ligação do 14C-olodaterol às proteínas plasmáticas humanas in vitro é independente da concentração e é de aproximadamente 60%.

O Olodaterol (susbstância ativa) é metabolizado substancialmente por glicuronidação direta (as isoformas UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9 da uridina difosfato glicosil transferase mostraram-se envolvidas) e por O- desmetilação na fração metoxi seguido por conjugação (estão envolvidas as isozimas do citocromo P450 CYP2C9 e CYP2C8, com uma contribuição desprezível da CYP3A4). Dos 6 metabólitos identificados, somente o produto de desmetilação não conjugado (SOM 1522) se liga aos receptores beta2; no entanto, este não é detectável no plasma após inalação crônica da dose terapêutica recomendada ou doses até 4 vezes maiores. Portanto, o olodaterol é considerado o único composto relevante para a ação farmacológica.

O clearance total do olodaterol em voluntários saudáveis é de 872 mL/min e o clearance renal é de 173 mL/min. A meia-vida terminal após administração intravenosa é de 22 horas. A meia-vida terminal após a inalação, ao contrário, é cerca de 45 horas, indicando que esta é determinada mais pelos processos de absorção do que pelos de eliminação. Após administração intravenosa de 14C-olodaterol, 38% da dose radioativa foi recuperada na urina e 53% nas fezes. A quantidade de olodaterol inalterado recuperado na urina após a administração intravenosa foi de 19% e após a administração oral apenas 9% da radioatividade foi recuperada na urina enquanto a maior parte foi recuperada nas fezes (84%). Mais de 90% da dose foi excretada dentro de 6 e 5 dias após a administração oral e intravenosa, respectivamente. Após inalação, a excreção de olodaterol inalterado na urina dentro do intervalo das doses em voluntários saudáveis no estado de equilíbrio foi de 5-7% da dose.

Uma meta-análise de farmacocinética foi realizada utilizando dados de 2 estudos clínicos controlados, que incluíram 405 pacientes com DPOC e 296 pacientes com asma que receberam tratamento com este medicamento. A análise mostrou que não há necessidade de ajuste de dose baseado no efeito da idade, sexo e peso na exposição sistêmica em pacientes com DPOC após a inalação deste medicamento.

Em indivíduos com disfunção renal grave (CLCR <30 mL/min) a exposição sistêmica ao olodaterol foi em média 1,4 vezes maior. A magnitude do aumento da exposição não causa preocupações relativas à segurança, tendo em vista a experiência de segurança do tratamento com este medicamento em estudos clínicos de até 1 ano com até o dobro da dose terapêutica recomendada.

A exposição sistêmica ao olodaterol não foi afetada pela presença de insuficiência hepática leve e moderada. Não foi investigado o efeito da insuficiência hepática grave na exposição sistêmica ao olodaterol.

A comparação de dados farmacocinéticos dentro e entre os estudos revelou uma tendência para maior exposição sistêmica em japoneses e outros asiáticos do que em caucasianos. Não foram identificadas preocupações relativas à segurança em estudos clínicos de até 1 ano com caucasianos e asiáticos com este medicamento com doses até o dobro da dose terapêutica recomendada.

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