NimotuzumabeBula do Princípio Ativo

Nimotuzumabe - Para que serve?

Nimotuzumabe está indicado no tratamento de glioma difuso intrínseco de ponte na população pediátrica, em primeira linha, associado à radioterapia.

Nimotuzumabe como monoterapia está indicado para o tratamento de gliomas de alto grau (incluindo glioma difuso intrínseco de ponte) recorrentes e/ou refratários ao tratamento cirúrgico, radioterápico e quimioterápico em crianças.

Nimotuzumabe: Contraindicação de uso

Nimotuzumabe é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao nimotuzumabe, ou aos demais componentes da formulação.

Esse medicamento é contraindicado para uso por crianças menores de 2 anos.

Nimotuzumabe: Posologia e como usar

A dose recomendada de Nimotuzumabe é de 150mg/m 2 , concomitante ao início do tratamento radioterápico, administrada uma vez por semana por infusão intravenosa durante 12 semanas (terapia de indução). Posteriormente, no tratamento de consolidação, a mesma dose deve ser administrada a cada duas semanas.

A dose recomendada de Nimotuzumabe para o tratamento de pacientes pediátricos com gliomas de alto grau (incluindo glioma difuso intrínseco de ponte) recorrente e/ou refratários é de 150 mg/m 2 , administrada uma vez por semana como infusão intravenosa, durante seis semanas (período de indução) e, posteriormente, uma dose de manutenção a cada 15 (quinze) dias.

Não estoque sobras da solução de infusão parcialmente utilizadas para uso posterior.

Não foram conduzidos estudos de compatibilidade física, ou bioquímica para avaliar a coadministração de Nimotuzumabe com outros fármacos. Não infunda concomitantemente, no mesmo equipo, com outros medicamentos.

O tratamento com Nimotuzumabe deverá ser realizado enquanto as condições gerais do paciente permitirem.

Nimotuzumabe - Reações Adversas

A administração repetida de Nimotuzumabe é bem tolerada e segura. A piora observada nos pacientes e outros eventos adversos sérios foram relacionados à progressão da doença de base ou raramente a outra doença associada. As principais reações adversas apresentadas após administração de Nimotuzumabe em crianças consistem em reações leves ou moderadas.

Reações adversas relatadas associadas à terapia com Nimotuzumabe estão listadas abaixo.

Vômitos , cefaleia , constipação , broncoespasmo, hiperemia, foliculite , prurido.

Anorexia , astenia, anemia , leucopenia, trombocitopenia , elevação ALT e Gama GT , hipocalemia , hipercalemia , hipomagnesemia, hipermagnesemia, hipertensão arterial, hipertermia e febre , radiodermite (na associação com radioterapia), xerodermia, erupção cutânea, dermatite acneiforme, náusea, dor abdominal, diarreia , tontura , choque anafilático, insônia e sonolência.

Mucosite (efeito adverso de outras drogas antineoplásicas), eritema.

Atenção: Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nimotuzumabe: Interações medicamentosas

A interação de Nimotuzumabe com outros fármacos citostáticos não foi totalmente avaliada até o momento. Foi observado sinergismo, ou potencialização da atividade antitumoral quando outros agentes inibidores do EGFR foram usados em combinação com agentes quimioterápicos.

Nimotuzumabe foi utilizado em outros estudos em adultos em associação à cisplatina , potencializando seu efeito quimioterápico sem agravar o perfil de toxicidade.

Nimotuzumabe: Precauções

Nimotuzumabe deve ser administrado com cautela a pacientes que tenham recebido tratamento prévio com anticorpo murino ior egf/r3, ou que apresentem antecedentes de hipersensibilidade a este ou a outros produtos derivado de células de mamíferos NSO. Nimotuzumabe deve ser administrado com cautela a pacientes com doenças crônicas, em fase de descompensação, como por exemplo, doenças isquêmicas do coração, diabetes mellitus , ou hipertensão arterial.

Categoria de risco C.

Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não foram realizados estudos de reprodução animal com Nimotuzumabe. Não há estudos adequados e bem controlados com o uso de Nimotuzumabe na gravidez. Portanto, não se conhecem seus efeitos na gestação. Não é conhecido se Nimotuzumabe pode causar dano fetal quando administrado a gestantes, ou se Nimotuzumabe afeta a capacidade reprodutiva.

Entretanto, foi demonstrado que o EGFR participa no controle do desenvolvimento pré-natal e pode ser essencial na organogênese, proliferação e diferenciação no desenvolvimento embrionário. Sabe-se também, que ao IgG1 pode atravessar a barreira placentária; portanto, Nimotuzumabe apresenta o potencial de passar da mãe para o feto em desenvolvimento.

Dessa forma, Nimotuzumabe somente pode ser administrado a mulheres grávidas, ou a qualquer mulher que não esteja fazendo uso de métodos contraceptivos se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial ao feto. Antes de iniciar a terapia, todas as pacientes devem ser informadas sob o risco potencial do tratamento com Nimotuzumabe, no desenvolvimento do feto. Se a paciente engravidar sob tratamento com Nimotuzumabe, deverá ser informada do potencial dano e/ou potencial risco de perda do feto.

Em mulheres com potencial para engravidar, medidas contraceptivas adequadas são recomendadas durante o tratamento e logo após seu término.

Não se sabe se Nimotuzumabe é secretado no leite materno. Não se recomenda seu uso na lactação, pois, como a IgG humana é secretado no leite, existe o risco potencial de absorção e dano ao lactente após a ingestão. Lactantes devem descontinuar a lactação durante o tratamento com Nimotuzumabe e logo após seu término.

Nimotuzumabe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Nimotuzumabe é o nome comercial do nimotuzumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que inibe o crescimento das células tumorais, pois se liga com alta afinidade ao Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) que está associado à atividade de proteínas que regulam diversas funções celulares, entre elas, o ciclo celular e a morte celular programada (apoptose), controlando sua proliferação, motilidade e capacidade invasiva.

Um estudo multicêntrico, de braço único, foi delineado com o objetivo de avaliar a eficácia do tratamento em primeira linha de Nimotuzumabe associado à radioterapia em pacientes pediátricos portadores de glioma intrínseco difuso da ponte. Vinte e um pacientes com idade entre 3 (três) e 18 (dezoito) anos receberam a medicação.

Nimotuzumabe foi administrado durante 12 semanas (terapia de indução), em infusões intravenosas, na dose de 150mg/m 2 , concomitantemente ao tratamento radioterápico. Em caso de resposta objetiva ao tratamento ou na presença de doença estável na semana 12, teve início a terapia de consolidação, que consistiu da administração de Nimotuzumabe a cada duas semanas, na dose de 150mg/m² (tratamento de consolidação).

Os participantes foram submetidos à avaliação por imagem (Ressonância Magnética) a cada 12 semanas. Os resultados evidenciaram uma taxa de sobrevida livre de eventos aos seis meses de 85,7%, demonstrando sua superioridade significativa em relação ao dado histórico de 50% obtido com o tratamento radioterápico isolado (p=0,001). O tempo mediano de sobrevida livre de eventos foi de 322 dias.

O tempo estimado de duração da resposta objetiva na população ITT foi de 277 dias e a sobrevida global dos participantes tratados com a terapia combinada foi de 392 dias. (Estudo POLARIS).

Figura 1. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier para a sobrevida livre de eventos na população ITT

Figura 2. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier para a sobrevida global na população ITT


Estudo de fase III, multicêntrico, aberto, de braço único, foi conduzido com o objetivo primário de determinar a sobrevida livre de progressão associada ao tratamento de primeira linha com Nimotuzumabe e radioterapia convencional em casos de diagnóstico recente de glioma intrínseco difuso da ponte na população pediátrica. Consistiram objetivos secundários do estudo determinar a taxa de resposta objetiva, a duração da resposta e a sobrevida global associadas ao tratamento, bem como o perfil de toxicidade do Nimotuzumabe.

Foram incluídas no estudo crianças e adolescentes com idade entre 3 e 20 anos portadoras de glioma intrínseco difuso da ponte de diagnóstico recente, confirmado por meio de ressonância magnética. Quarenta e um (41) pacientes foram incluídos e avaliados durante o estudo.

Quanto à melhor resposta global, observou-se resposta parcial em 4 (9,8%) pacientes e doença estável em 27 (65,8%) pacientes. Observou-se sobrevida livre de progressão mediana de 5,5 ± 0,2 meses, com sobrevida global mediana de 9,6 ± 1,0 meses. Os eventos adversos relatados foram em sua maioria de intensidade leve.

Um estudo prospectivo, de braço único, multicêntrico, foi realizado para avaliar a eficácia de nimotuzumabe, no tratamento de gliomas de alto grau resistentes à quimioterapia em crianças e adolescentes, na faixa etária de 4 (quatro) a 17 (dezessete) anos. Os pacientes deveriam ter expectativa de vida de pelo menos quatro semanas, hemograma e funções renal e hepática normais e deveriam apresentar progressão radiologicamente comprovada da doença durante a terapia primária, ou a terapia para recidiva. Foram excluídos pacientes que haviam recebido quimio ou radioterapia nas três semanas anteriores à inclusão no estudo. Durante o período de indução de seis semanas (semanas 1 a 6), todos os pacientes foram tratados com 150 mg/m² uma vez por semana. Pacientes sem progressão da doença receberam quatro infusões adicionais de Nimotuzumabe na dose de 150 mg/m² de superfície corporal, uma vez a cada três semanas (período de consolidação, semanas 9 (nove) a 18 (dezoito)).

A tabela a seguir demonstra o número e a porcentagem de taxas de resposta e de melhor resposta global após a semana 8, com o intervalo de confiança (IC) de 95% para as porcentagens, com base na análise per protocol (n=45).

Doze pacientes (dois portadores de glioblastoma, dois portadores de astrocitoma anaplástico e oito portadores de glioma de ponte) apresentaram estabilização, ou melhora clínica após o período de indução e progrediram no tratamento para o período de consolidação.

Na semana 21, quatro desses pacientes haviam apresentado resposta parcial (três com glioma de ponte e um com astrocitoma anaplástico), dois haviam apresentado doença estabilizada (um com glioma de ponte e um com astrocitoma anaplástico) e seis pacientes apresentaram progressão da doença (dois com glioblastoma e quatro com glioma de ponte). Seis pacientes receberam terapia com Nimotuzumabe após a 21° semana (uso compassionado), sendo que um portador de astrocitoma anaplástico recebeu 34 (trinta e quatro) aplicações por 20 (vinte) meses.

O tempo mediano de sobrevida livre de progressão de todos os pacientes foi de 50 dias. O tempo mediano de sobrevida global foi de140 dias. A sobrevida global mediana para os pacientes que apresentaram resposta objetiva foi de 172 dias versus 101 dias para os pacientes que não apresentaram resposta objetiva (p=0,001).

A figura abaixo mostra a estimativa de Kaplan-Meier para a curva de sobrevida global.

Figura 3. Gráfico de probabilidade de sobrevida global versus sobrevida global após início da terapia em pacientes com glioma difuso de ponte. Linha tracejada: pacientes que não apresentaram resposta. Linha contínua: pacientes que apresentaram resposta ao tratamento.Long rank test p=0,001

Os resultados de eficácia foram globalmente melhores no subgrupo de pacientes com glioma de tronco cerebral (ponte). A sobrevida mediana dos pacientes com esse tipo tumoral que responderam ao tratamento foi de 272 (duzentos e setenta e dois) dias versus 109 (cento e nove) dias para os pacientes não respondedores (p=0,001).

As aplicações repetidas de Nimotuzumabe foram bem toleradas e não foram observados eventos adversos hematológicos e não hematológicos graves.

Em um outro estudo aberto não controlado, com pacientes pediátricos entre 3 e 18 anos com diagnóstico de tumor cerebral em progressão de doença ou recidivado, e expectativa de vida de pelo menos 4 semanas.

Os pacientes receberam Nimotuzumabe semanal por 6 semanas e após esse período manteve-se a terapia de consolidação com a administração a cada 2 semanas até que o paciente não apresentasse mais condições clínicas de receber a medicação.

Quatorze (14) entre os de vinte e dois pacientes (22) apresentaram estabilização da doença por mais de 6 meses (64%). Três pacientes apresentaram resposta completa do tumor. A sobrevida foi de 82% em 6 meses e 64% em 1 ano e a sobrevida mediana foi de 19 meses.

Características Farmacológicas

Nimotuzumabe é um anticorpo monoclonal (MAb) humanizado recombinante que reconhece com alta afinidade o Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) humano. É obtido pela inserção das regiões hipervariáveis (ou regiões determinantes de complementaridade) do anticorpo murino ior egf/r3 em sítios apropriados da imunoglobulina humana , resultando em um anticorpo com as regiões constantes das cadeias leves e pesadas de origem humana. Pertence à subclasse IgG 1 e tem um peso molecular aproximado de 150 kD. Nimotuzumabe é produzido pelo cultivo de células não secretoras de mamíferos bem caracterizado (NSO).

O Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) é uma glicoproteína de membrana de 170 kD cuja atividade intracelular está associada à atividade proteína tirosina-quinase específica. Sua superexpressão pelas células tumorais altera a regulação do ciclo celular (aumentando sua proliferação), bloqueia a apoptose, promove a angiogenêse, aumenta a motilidade, a adesividade e a capacidade invasiva. Nimotuzumabe liga-se ao EGFR, bloqueando a ligação de seu ligante natural, e inibindo o crescimento das células tumorais de origem epitelial in vitro e in vivo .

Dessa forma, Nimotuzumabe possui efeito antiangiogênico, antiproliferativo e pró-apoptótico em tumores que superexpressam o EGFR.

Estudos avaliaram a citotoxicidade mediada por células anticorpo-dependente – Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity (ADCC) – e a citotoxicidade complemento-dependentes – Complement Dependent Cytotoxicity (CDC). A capacidade de CDC do Nimotuzumabe foi demonstrada numa prova de liberação de 51Cr, usando-se, como alvo, a linhagem celular de adenocarcinoma de pulmão humano H- 125. O Nimotuzumabe foi capaz de se fixar, ativar e induzir a lise das células marcadas quando foi utilizada uma fonte de complemento humano.

Nimotuzumabe demonstrou ação antiproliferativa em linhagens tumorais e em células tumorais implantadas em camundongos, por bloqueio do EGFR. O Nimotuzumabe mostrou-se especialmente ativo in vitro , em culturas tridimensionais.

Nimotuzumabe apresentou propriedades antiangiogênicas pela inibição da produção dos fatores de crescimento pró-angiogênicos, como o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). Testes in vivo , avaliando a atividade antitumoral do Nimotuzumabe, revelaram uma diminuição significativa na vascularização das amostras tratadas.

Foram realizados estudos, utilizando o Nimotuzumabe, em doses de até 20 (vinte) vezes a dose humana máxima proposta. Não foi observado qualquer sinal de toxicidade em nenhum dos estudos de dose única, ou de doses repetidas.

Foi realizado um estudo em macacos (Cercopithecus aethiops) nos quais foram administradas doses intravenosas de 1x e 10x a dose humana ótima, de 200mg (2,86 mg/kg), e solução fisiológica a três grupos de seis animais, cada grupo contendo três animais de cada sexo. A administração da substância em estudo foi feita uma vez por semana durante 26 (vinte e seis) semanas. Não foi observado qualquer efeito toxicológico que pudesse ser interpretado como sinal de efeitos farmacológicos secundários indesejados.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico e mutagênico de Nimotuzumabe.

Não foram realizados estudos específicos em animais, para avaliar o efeito de Nimotuzumabe, sobre a fertilidade.

Nimotuzumabe foi estudado em várias amostras de cortes histológicos de uma série de tecidos humanos, sendo capaz de ligar-se essencialmente ao tecido epitelial, especialmente pele, que foi incluída como controle positivo. Não há reatividade cruzada com tecidos de órgãos vitais (coração, vasos sanguíneos, rim, encéfalo e pulmão) e a ligação ao tecido epitelial normal não foi considerada um problema potencial.

Estudos demonstraram diferentes graus de positividade imuno-histoquímica e distribuição do Nimotuzumabe em diferentes tipos de tumores, dependendo do nível de expressão do receptor. Os tumores estudados incluíram gliomas, meningeomas, histiocitoma fibroso maligno, neurofibrossarcoma e neoplasias malignas da mama, neoplasias malignas da cabeça, face e pescoço e neoplasias malignas dos órgãos genitais femininos.

Tumores não epiteliais não demonstraram qualquer reatividade com este anticorpo monoclonal.

Nimotuzumabe foi avaliado para sua utilização diagnóstica. O produto foi marcado com 99m Tc (roedores) ou 188Re (babuínos). Alguns testes foram feitos em ratos com xenoenxertos de células tumorais H-125 ou A431. O Nimotuzumabe é depurado rapidamente da circulação, diminuindo a captação radioativa inespecífica em tecidos normais, como fígado , pulmões e rins. Nos camundongos com implantes, o Nimotuzumabe marcado mostrou índices tumor/não tumor fortemente positivos.

No estudo clínico de fase I aberto, de doses crescentes, em portadores de com tumores avançados derivados do tecido epitelial, a farmacocinética foi avaliada em 10 (dez) pacientes. As curvas de desaparecimento plasmático de Nimotuzumabe ajustaram-se melhor por equação exponencial com meia-vida de eliminação (t1/2 β) de 62,91 h; 82,60 h; 302,95 h e 304,51 h para as doses de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. A área sob a curva (AUC) de tempo-concentração foi 45/458, 145/931, 573/612 e 635/275 ng/mL/min e o pico de concentração máxima (C max ) foi 27/790, 36/612, 52/713, 57/117 ng/mL para as doses de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente.

O volume aparente do compartimento central (Vc) foi 2.321,96; 2.823,67; 4.279,71 e 7.173,99 mL e o clearance total de eliminação (Cl) foi 1,08; 0,67; 0,34 e 0,76 (mL/h/kg) para as doses de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes no clearance , para os quatro níveis de dose (p = 0,095, teste de Kruskal-Wallis).

As principais vias de eliminação em humanos são rins, bexiga e trato gastrintestinal. Em 24 (vinte e quatro) horas, a excreção urinária média foi de aproximadamente 22%.

Os dados revelaram uma meia-vida efetiva de 2,93 h para o coração, 3,94 h para o fígado, 3,20 h para o baço e 4,96 h para o restante do organismo. Imagens positivas de tumor foram vistas em quatro de 10 (dez) pacientes. As variáveis laboratoriais (antes e 24 horas após a injeção) não sofreram alterações significantes, exceto para a glicemia, que se apresentou elevada em um paciente após 24 (vinte e quatro) horas. O fígado foi evidenciado como órgão-alvo, com pico de captação 1 (uma) h após a injeção. Fígado, vesícula biliar e baço apresentaram os valores mais altos de absorção.

Desde as fases iniciais dos estudos com as doses diagnósticas e terapêuticas de Nimotuzumabe, a droga revelou perfil de segurança muito favorável em doses de até 400 mg (5,71 mg/kg). A biodistribuição nas doses diagnósticas e nas doses terapêuticas revela os mesmos órgãos-alvo e as mesmas características farmacocinéticas. A análise farmacocinética dos estudos terapêuticos iniciais indica que a saturação dos receptores é obtida com doses iniciais acima de 200 mg e mantida com doses de 200 mg de Nimotuzumabe.

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