NateglinidaBula do Princípio Ativo

Nateglinida - Para que serve?

Tratamento de pacientes com Diabetes tipo 2, nos casos em que a hiperglicemia não pode ser controlada por dieta e exercício físico.

Nateglinida pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outros agentes antidiabéticos orais com um mecanismo de ação complementar, tal como a metformina.

Nateglinida: Contraindicação de uso

Nateglinida é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à Nateglinida ou a qualquer componente da formulação, em pacientes com diabetes tipo 1, pacientes com cetoacidose diabética e na gravidez e amamentação.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Nateglinida: Posologia e como usar

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Nateglinida deve ser tomado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Nateglinida deve ser ingerido com um pouco de água.

Posologia

A dose usual é de 120 mg antes das refeições.

Os ajustes de dose devem basear-se em determinações periódicas da hemoglobina glicosilada (HbA 1C ). Uma vez que o principal efeito terapêutico de Nateglinida é a redução da glicemia pós-prandial (que contribui para a HbA 1C ), a resposta terapêutica a Nateglinida pode também ser monitorizada com a glicemia 1-2 horas após as refeições.

Nos estudos clínicos Nateglinidafoi administrado antes das refeições principais, normalmente café da manhã, almoço e jantar.

Para pacientes em monoterapia com Nateglinida que necessitem de terapia adicional, pode-se adicionar metformina à dose de manutenção.

Para pacientes em monoterapia com metformina que necessitem de terapia adicional, a dose usual de Nateglinida é de 120 mg antes das refeições.

Não foram observadas diferenças no perfil de segurança e eficácia de Nateglinida entre a população idosa e a população em geral. Além disso, a idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Nateglinida. Portanto, não são necessários ajustes especiais da dose em pacientes idosos.

A segurança e eficácia de Nateglinida não foram avaliadas em pacientes pediátricos. Portanto, Nateglinida não é recomendado nesta população.

Não são necessários ajustes da dose em pacientes com doenças hepática leve a moderada. A biodisponibilidade sistêmica e a meia-vida de Nateglinida em indivíduos não diabéticos com insuficiência hepática leve a moderada, não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave, e não é recomendado o uso de Nateglinida por este grupo.

Não são necessários ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal. A disponibilidade sistêmica e a meia-vida de Nateglinida em indivíduos diabéticos com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 15-50 mL/min/1,73 m 2 ) e em pacientes que necessitam de diálise não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Nateglinida - Reações Adversas

As reações adversas (Tabela 3) estão listadas pelo sistema de classe de órgãos MedDRA.

Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, sendo as primeiras as reações mais freqüentes. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente, utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa:

Tal como com outros agentes antidiabéticos orais, foram observados sintomas sugestivos de hipoglicemia após a administração de Nateglinida. Estes sintomas incluíram sudorese, tremores, tonturas, aumento do apetite, palpitações, náuseas , fadiga e fraqueza. Estes sintomas foram geralmente de natureza leve e facilmente controlados pela ingestão de carboidratos quando necessário. Nos estudos clínicos, foram relatados efeitos sintomáticos confirmados por baixos níveis de glicose no sangue (glicose plasmática < 3,3 mmol/L) em 2,4% dos pacientes.

Tabela 3 – Reações adversas:

Rara

Hipersensibilidade (incluindo rash, prurido, urticária )

Distúrbios de metabolismo e nutrição

Comum

Hipoglicemia (incluindo palpitações. Náusea, astenia, fadiga, aumento do apetite, tontura , tremor, hiperhidrose)

Distúrbios hepatobiliares

Rara

Elevação das enzimas hepáticas

Muitos outros efeitos adversos que ocorreram frequentemente nos estudos clínicos tiveram incidência semelhante nos pacientes tratados com Nateglinida e com placebo. Incluem queixas gastrintestinais (p.ex. dor abdominal, dispepsia e diarreia ), cefaleias e efeitos consistentes com afecções concomitantes prováveis nestas populações de pacientes, tais como infecções respiratórias.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nateglinida: Interações medicamentosas

Estudos in vitro indicam que a Nateglinida é metabolizada principalmente pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e, em menor extensão, pela CYP 3A4 (30%). A Nateglinida é um potencial inibidor da CYP 2C9 in vivo, tal como se deduz da sua capacidade de inibição do metabolismo da tolbutamida in vitro . Com base nas experiências in vitro , não é esperada nenhuma inibição das reações metabólicas da CYP 3A4. De uma forma geral, estes resultados sugerem um baixo potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas.

A Nateglinida não tem efeito clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas da varfarina (um substrato para CYP 3A4 e CYP 2C9), diclofenaco (um substrato para CYP 2C9), troglitazona (um indutor da CYP 3A4) ou digoxina . Desta forma, nenhum ajuste de dose é necessário para Nateglinida, digoxina, varfarina ou diclofenaco em conseqüência da administração concomitante com Nateglinida. De forma semelhante, também não se verificou interação farmacocinética clinicamente significativa de Nateglinida com outros agentes antidiabéticos orais, tais como a metformina ou glibenclamida .

Num estudo de interação com a sulfimpirazona, um potente inibidor seletivo do CYP2C9, um aumento modesto na Nateglinida AUC (28%) foi observada em voluntários saudáveis, sem alterações na C máx e meia-vida de eliminação. Um efeito mais prolongado e, possivelmente, um risco de hipoglicemia não pode ser excluído em pacientes quando a Nateglinida é co-administrada com inibidores potentes do CYP2C9 (ex. fluconazol , gemfibrozil, sulfimpirazona).

A Nateglinida está muito ligada às proteínas plasmáticas (98%), principalmente à albumina. Estudos de deslocação in vitro com fármacos muito ligados às proteínas, tais como furosemida , propranolol , captopril , nicardipina, pravastatina , glibenclamida , varfarina, fenitoína , ácido acetilsalícilico , tolbutamida e metformina, não mostram influência na extensão da ligação da Nateglinida às proteínas. Da mesma forma, a Nateglinida não tem influência nas ligações do propranolol, glibenclamida, nicardipina, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico e tolbutamida, às proteínas séricas. Algumas drogas influenciam o metabolismo da glicose e, portanto, possíveis interações devem ser consideradas pelo médico.

A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais pode ser potencializada por determinados fármacos, incluindo agentes anti-inflamatórios não-esteróides, salicilatos, inibidores da monoaminoxidase, agentes bloqueadores beta adrenérgicos não seletivos, hormônios anabólicos (por exemplo, metandrostenolona), guanetidina, Gymnema sylvestre , glucomanan e ácido tióctico .

Quando estes fármacos são administrados ou retirados de pacientes que recebem Nateglinida, o paciente deve ser observado de perto para acompanhar alterações no controle glicêmico.

A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais pode ser reduzida por certas drogas, incluindo tiazidas, corticosteroides, medicamentos para a tireoide , simpatomiméticos, somatropina , análogos da somatostatina (por exemplo, lanreotida , octreotida ), fenitoína, rifampicina e erva de São João .

Quando estes fármacos são administrados a pacientes ou retirados de pacientes medicados com Nateglinida, o doente deve ser cuidadosamente observado quanto a alterações no controle da glicemia.

Nateglinida: Precauções

Foi observada hipoglicemia em pacientes com Diabetes tipo 2 que estavam fazendo dieta e exercícios e em pacientes tratados com Nateglinida.

Pacientes idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência adrenal ou pituitária ou com insuficiência renal grave são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose dos tratamentos com Nateglinida. O risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.

A associação com outros agentes antidiabéticos orais pode aumentar o risco de hipoglicemia.

Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em pacientes que estejam sendo medicados com betabloqueadores.

Quando um paciente estabilizado com Nateglinida é exposto ao estresse , como febre , trauma, infecção ou cirurgia, a perda do controlo glicêmico pode ocorrer. Em tais momentos, pode ser necessário interromper o tratamento com Nateglinida e substituí-lo com a insulina de forma temporária.

Não existe experiência suficiente em mulheres grávidas, portanto, a segurança de Nateglinida na gravidez humana não pode ser estabelecida.

Nateglinida não deve ser utilizado durante a gravidez. O efeito da Nateglinida em trabalho de parto em humanos não é conhecido.

Nateglinida não foi teratogênico em ratos com doses até 1000 mg/kg/dia. Nos coelhos, o desenvolvimento embrionário foi adversamente afetado a 500 mg/kg/dia e a incidência de agenesia da vesícula biliar ou pequena vesícula biliar foi aumentada em doses de 300 e 500 mg/kg/dia (cerca de 24 e 28 vezes a exposição terapêutica humana com uma dose máxima recomendada de Nateglinida de 180 mg, três vezes ao dia, antes das refeições). Nenhum desses efeitos foram observados a 150 mg/kg/dia (aproximadamente 17 vezes a exposição terapêutica humana).

Estudos em ratos demonstraram nenhum efeito sobre o parto em doses até 1000 mg/kg/dia. Durante o período pós-natal, pesos corporais foram menores em filhotes de ratos em que foram administrados Nateglinida a 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 40 vezes a exposição terapêutica humana).

A Nateglinida é excretada no leite após a administração de uma dose oral a ratas lactantes.

Em altas doses, os pesos corporais foram menores em filhotes de ratas durante o período pós-natal. Apesar de não se saber se a Nateglinida é excretada no leite humano, pode existir o risco de ocorrer hipoglicemia em lactentes e, portanto, a Nateglinida não deve ser utilizada em mulheres que estejam amamentando.

Mulheres com potencial para engravidar devem tomar medidas contraceptivas altamente eficazes durante o tratamento com Nateglinida.

Nateglinida não prejudicou a fertilidade em ratos machos ou fêmeas.

Não há restrições de uso em idosos.

A hipoglicemia pode alterar o estado de alerta do paciente, portanto deve haver cuidado em evitá-la enquanto estiver dirigindo veículos ou operando máquinas.

Nateglinida: Ação da substância no organismo

Resultados da eficácia

Um total de 3.566 pacientes foram submetidos aleatoriamente a 9 estudos duplo-cegos, placebo ou ativo controlados, com duração de 8 a 24 semanas, para avaliação da segurança e eficácia de Nateglinida. Destes pacientes, 3.118 tiveram valores de eficácia além da linha de base. Nestes estudos Nateglinida foi administrado até 30 minutos antes de cada uma das três refeições diárias.

Em um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA 1C ≥ 6.8% tratados somente com dieta, foram randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições) ou placebo.

A linha de base de HbA 1C variou de 7,9% a 8,1%, e 77,8% pacientes não foram tratados previamente com terapia oral antidiabética. Aos pacientes previamente tratados com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar esta medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A adição de Nateglinida antes das refeições resultou em reduções estatisticamente significantes no HbA 1C médio e glicose plasmática de jejum (FPG) médio comparado ao placebo (ver Tabela 1). As reduções no HbA 1C e FPG foram similares para pacientes não previamente tratados (virgens) com medicações antidiabéticas e, para aqueles previamente expostos a estas medicações.

Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática < 36 mg/dL) foi relatada em um paciente tratado com Nateglinida 120 mg, três vezes ao dia antes das refeições. Nenhum paciente que sofreu hipoglicemia necessitou de assistência de terceiros.

Pacientes tratados com Nateglinida tiveram aumentos estatisticamente significantes no peso médio comparado ao placebo (ver Tabela 1).

Em outro estudo randomizado, duplo-cego com duração de 24 semanas, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes ao dia), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes ao dia, antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes ao dia), ou placebo. A linha de base de HbA1C variou de 8,3% a 8,4%.

Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não haviam sido tratados anteriormente com antidiabéticos orais. A monoterapia de Nateglinida resultou em reduções significativas no HbA 1C médio e no FPG médio comparado ao placebo que foram similares aos resultados do estudo acima relatado (ver Tabela 2).

Tabela 1: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Nateglinida, dose estabelecida

a p-value = 0,004

Em um experimento de 24 semanas, duplo-cego, ativo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 controlados com sulfonilureia por pelo menos 3 meses e que apresentavam uma linha de base de HbA 1C ≥ 6,5% foram randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes, ao dia antes das refeições) ou gliburida 10 mg uma vez ao dia. Pacientes randomizados para Nateglinida tinham aumentos expressivos no HbA 1C médio e FPG médio no ponto final, comparado a pacientes randomizados para gliburida.

Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA 1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinquenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram tratados previamente com terapia anti-diabética oral. As reduções no HbA 1C médio e FPG médio no ponto final com monoterapia de metformina foram expressivamente maiores do que as reduções nestas variáveis com monoterapia de Nateglinida (ver Tabela 2). Com relação ao placebo, a monoterapia de Nateglinida foi associada com expressivos aumentos no peso médio ao passo que monoterapia de metformina foi associada com reduções expressivas no peso médio.

Entre o subconjunto de pacientes não previamente tratados (virgens) com a terapia antidiabética, as reduções no HbA 1C médio e FPG médio para monoterapia de Nateglinida foram similares àquelas da monoterapia de metformina (ver Tabela 2). Entre o subconjunto de pacientes previamente tratados com outros agentes antidiabéticos, principalmente gliburida, o HbA 1C no grupo de monoterapia de Nateglinida aumentou levemente em relação a linha de base, enquanto que o HbA 1C foi reduzido no grupo de monoterapia da metformina (ver Tabela 2).

Em outro estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 foram randomizados para receber Nateglinida (120 mg três vezes, diariamente antes das refeições), metformina 500 mg (três vezes diariamente), uma combinação de Nateglinida 120 mg (três vezes, diariamente antes das refeições) e metformina 500 mg (três vezes diariamente), ou placebo. A linha de base de HbA 1C variou de 8,3% a 8,4%. Cinqüenta e sete por cento (57%) dos pacientes não foram previamente tratados com terapia antidiabética oral. Aos pacientes tratados previamente com medicações antidiabéticas foi solicitado descontinuar a medicação por pelo menos 2 meses antes da randomização. A combinação de Nateglinida e metformina resultou em maiores reduções estatisticamente expressivas em HbA 1C e FPG comparadas a monoterapia de Nateglinida ou monoterapia de metformina (ver Tabela 2).

Nateglinida, sozinho ou em combinação com metformina, reduziu expressivamente a elevação da glicose prandial, de pré-refeição para 2 horas pós-refeição, quando comparada ao placebo e metformina sozinha.

Neste estudo, um episódio de hipoglicemia severa (glicose plasmática = 36 mg/dL) foi relatado em um paciente recebendo a combinação de Nateglinida e metformina e quatro episódios de hipoglicemia severa em um único paciente no braço de tratamento com metformina. Nenhum paciente que sofreu um episódio de hipoglicemia necessitou de assistência de terceiro.

Comparado com o placebo, monoterapia de Nateglinida foi associada a um aumento expressivo no peso, enquanto que nenhuma mudança significativa no peso foi observada com terapia combinada de Nateglinida e metformina (ver Tabela 2). Em outro estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo controlado, pacientes com Diabetes tipo 2 com HbA 1C = 6,8% após tratamento com metformina (= 1500 mg ao dia por = 1 mês) foram primeiramente submetidos a uma monoterapia de metformina por 4 semanas (2000 mg diariamente) e, então randomizados para receber Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia, antes das refeições), ou placebo em adição a metformina. A terapia combinada com Nateglinida e metformina foi associada a maiores reduções estatisticamente significantes de HbA 1C comparada a monoterapia de metformina (-0,4% e -0,6% para Nateglinida 60 mg e Nateglinida 120 mg acrescido de metformina, respectivamente).

Tabela 2: Resultados finais para um estudo de 24 semanas com monoterapia de Nateglinida e terapia combinada com metformina

a Valor de p ≤ 0,05 vs. placebo.
b Valor de p ≤ 0,03 vs. metformina.
c Valor de p ≤ 0,05 vs. combinação.
* Metformina administrada três vezes ao dia.

Um estudo de 24 semanas, duplo-cego multicêntrico, placebo controlado foi realizado em pacientes com Diabetes tipo 2 não adequadamente controlados em monoterapia com rosiglitazona 8mg/dia. A adição de Nateglinida (120 mg três vezes ao dia, com as refeições) foi associada a reduções estatisticamente significativas em HbA 1C comparada a monoterapia de rosiglitazona. A diferença foi -0,77 nas 24 semanas. A principal mudança no peso em relação a linha de base, foi cerca de +3 kg para pacientes tratados com Nateglinida acrescido de rosiglitazona versus cerca de +1 kg para pacientes tratados com placebo acrescido de rosiglitazona.

Em um estudo de 12 semanas com pacientes com Diabetes tipo 2 controlados inadequadamente com gliburida 10 mg, uma vez ao dia, a adição de Nateglinida (60 mg ou 120 mg três vezes ao dia antes das refeições) não produziu nenhum benefício adicional.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos hipoglicemiantes orais.

Código ATC: A10BX03.

A Nateglinida é um derivado do aminoácido fenilalanina, que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A Nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina, resultando numa redução da glicemia pós-prandial e da HbA 1C .

A secreção precoce de insulina é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A Nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina, a qual foi perdida nos pacientes com Diabetes tipo 2. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K + ATP nas células beta-pancreáticas. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a Nateglinida tem uma seletividade 300 vezes superior para as células beta-pancreáticas em relação aos canais de K + ATP cardiovasculares.

Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais, a Nateglinida induz uma significativa secreção de insulina durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose pós-prandial. Os níveis de insulina retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia tardia. A Nateglinida é rapidamente eliminada.

A secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas induzida pela Nateglinida é sensível à glicose, de tal forma que é secretada menos insulina à medida que os níveis de glicose baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose resulta num claro aumento da secreção de insulina. O reduzido potencial de Nateglinida para estimular a secreção de insulina em ambientes de baixas concentrações de glicose proporciona proteção adicional contra a hipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.

Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com Nateglinida resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia conforme medido pela HbA 1C e pela glicose pós-prandial. Em associação com a metformina, que afetou principalmente a glicemia em jejum, o efeito na HbA 1C foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.

Num estudo de associação com o agente sensibilizador de insulina, troglitazona, foi observada uma melhoria estatisticamente significativa na HbA 1C em pacientes tratados com Nateglinida em associação com troglitazona, em comparação com Nateglinida isolado e troglitazona isolada.

Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de sulfonilureias durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com Nateglinida apresentaram reduzido controle da glicemia, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia em jejum e HbA 1C .

A Nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de Nateglinida antes de uma refeição, sendo que a concentração máxima média da Nateglinida ocorre geralmente em menos de uma hora. A Nateglinida é rápida e quase completamente absorvida (= 90%) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72%. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado Nateglinida no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a Nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC quanto para a C máx .e o t máx . foi dose-independente.

Calcula-se que o volume de distribuição da Nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a Nateglinida está extensivamente ligada (97-99%) às proteínas séricas, principalmente à albumina sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida alfa-1. A extensão da ligação às proteínas séricas é independente da concentração do fármaco no intervalo de teste de 0,1 a 10 mcg/mL de Nateglinida.

A Nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou no carbono metil ou num dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da Nateglinida. Os metabólitos menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glucorónido(s) da Nateglinida. Apenas o metabólito menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da Nateglinida.

Dados disponíveis de experimentos in vitro e in vivo indicam que a Nateglinida é principalmente metabolizada pela enzima CYP 2C9 do citocromo P450 (70%) e em menor extensão pela CYP 3A4 (30%).

A Nateglinida e os seus metabólitos são rápida e completamente eliminados. Aproximadamente 75% da Nateglinida [ 14 C] administrada é recuperada na urina em seis horas após a dose. A maioria da Nateglinida [ 14 C] é excretada na urina (83%), com um adicional de 10% eliminada nas fezes.

Aproximadamente 6 a 16% da dose administrada foi excretada na urina como fármaco inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da Nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de Nateglinida em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de Nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.

A idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas de Nateglinida.

A exposição média [ASC (0-24)], o pico de concentração plasmática (C máx ) e a depuração corporal aparente na insuficiência renal moderada/grave ( clearance de creatinina 15-50 ml/min/1,73 m 2 ) dos pacientes com diabetes (tipo 1 e 2) foram comparados aos de indivíduos saudáveis. Não houve alteração significativa na exposição da Nateglinida em pacientes submetidos à hemodiálise , no entanto, a concentração plasmática máxima (C máx ) diminuiu 49%. Não foi encontrada correlação entre a exposição de Nateglinida e a função renal, medida pela depuração da creatinina (CrCL) em pacientes com insuficiência renal moderada/grave.

Exposição de Nateglinida em pacientes com insuficiência hepática hepática leve/moderada não se correlacionou com o grau de insuficiência hepática, porém o aumento médio da ASC (0-24) foi de 30% e C máx foi de 37% em comparação com indivíduos saudáveis. A depuração corporal aparente diminuiu 8%. Essas diferenças não foram estatisticamente significantes. Uma vez que para Nateglinida, a faramcocinética não é avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave, Nateglinida não é recomendada nestes pacientes.

Quando administrada pós-prandialmente, a extensão da absorção da Nateglinida (AUC) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na C máx e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (t máx .). Recomenda-se que Nateglinida seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente 1 minuto antes de uma refeição, mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da Nateglinida entre homens e mulheres.

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos sobre a fertilidade.

Nateglinida não foi genotóxico no teste in vitro de Ames, teor de linfoma em rato, teor de aberrações cromossómicas em células de pulmão de hamster chinês, ou no ensaio in vivo de micronúcleos de ratos.

Nenhuma evidência de uma resposta tumorigénica foi observada quando a Nateglinida foi administrada durante 104 semanas a ratos em doses até cerca de 400 mg / kg / dia ou em ratos em doses até 900 mg / kg / dia [75].

Ver “Advertências e precauções – Gravidez, lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo”.

A fertilidade foi afetada pela administração de Nateglinida em ratos em doses até 600 mg/kg/dia.

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