MirtazapinaBula do Princípio Ativo

Mirtazapina - Para que serve?

Mirtazapina é indicado no tratamento de episódios de depressão maior.

Mirtazapina: Contraindicação de uso

Mirtazapina: Posologia e como usar

A dose diária eficaz geralmente varia entre 15 e 45 mg; a dose inicial é de 15 ou 30 mg. A Mirtazapina começa a exercer seu efeito, em geral, após 1 a 2 semanas de tratamento. O tratamento com uma dose adequada deve resultar em uma resposta positiva dentro de 2 a 4 semanas.

Com uma resposta insuficiente, a dose pode ser aumentada até a dose máxima. Se não houver resposta dentro das 2 a 4 semanas seguintes, então, o tratamento deve ser interrompido.

A dose recomendada é a mesma que a de adultos. Em pacientes idosos um aumento da dose pode ser adotado sob rigorosa supervisão para permitir uma resposta satisfatória e segura.

Mirtazapina não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes menores de 18 anos, uma vez que a eficácia não foi demonstrada em dois estudos clínicos de curto prazo e devido a questões de segurança.

A depuração da Mirtazapina pode ser reduzida em pacientes que apresentam insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina < 40 mL/min). Isso deve ser considerado ao prescrever Mirtazapina para pacientes dessa categoria.

A depuração da Mirtazapina pode ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática. Isso deve ser considerado ao prescrever Mirtazapina para pacientes dessa categoria, particularmente com insuficiência hepática grave, uma vez que estes não foram estudados.

A Mirtazapina apresenta meia-vida de eliminação de 20 a 40 horas e, portanto, Mirtazapina é apropriado para administração única diária. Ele deve ser administrado preferencialmente em dose única na hora de deitar. Mirtazapina também pode ser administrado dividido em duas doses (uma dose pela manhã e outra à noite, sendo que a dose mais elevada deve ser administrada à noite).

Os comprimidos devem ser administrados por via oral. O comprimido irá desintegrar-se rapidamente sobre a língua, podendo ser engolido sem água.

Os pacientes com depressão devem ser tratados durante o período suficiente de pelo menos 6 meses para assegurar que fiquem livres de sintomas.

Recomenda-se descontinuar gradativamente o tratamento com Mirtazapina para evitar sintomas de abstinência.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Mirtazapina - Reações Adversas

Pacientes deprimidos apresentam vários sintomas associados com a própria doença. Por isso, algumas vezes, é difícil determinar quais sintomas resultaram da própria doença ou do tratamento com Mirtazapina.

As reações adversas relatadas mais comumente, ocorrendo em mais de 5% dos pacientes tratados com Mirtazapina em estudos clínicos randomizados controlados com placebo (ver abaixo) são sonolência, sedação, boca seca, aumento de peso, aumento de apetite, tontura e fadiga .

Todos os estudos randomizados controlados com placebo em pacientes (incluindo indicações diferentes do transtorno de depressão maior) foram avaliados com relação às reações adversas de Mirtazapina. A meta-análise considerou 20 estudos, com uma duração de tratamento planejada de até 12 semanas, incluindo 1.501 pacientes (134 indivíduos-anos) recebendo doses de mirtazapina de até 60 mg e 850 pacientes (79 indivíduos-anos) recebendo placebo. Fases de extensão desses estudos clínicos foram excluídas para manter a comparabilidade ao tratamento com placebo.

A Tabela 1 apresenta a incidência, por categoria, das reações adversas que ocorreram nos estudos clínicos, com frequência estatisticamente mais significativa durante o tratamento com Mirtazapina do que com placebo, acrescentada por reações adversas de relatos espontâneos. A frequência das reações adversas dos relatos espontâneos é baseada no índice de relatos desses eventos nos estudos clínicos. A frequência das reações adversas dos relatos espontâneos que não foram observadas em pacientes dos estudos clínicos randomizados controlados com placebo, mas que foram observadas com mirtazapina, foi classificada como “não conhecida”.

Tabela 1. Reações adversas de Mirtazapina

Classe de órgãos e sistemas

Frequência não conhecida

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Depressão da medula óssea (granulocitopenia, agranulocitose, anemia aplástica e trombocitopenia ); Eosinofilia

Distúrbios endócrinos

Hiperprolactinemia (e sintomas relacionados, como galactorréia e ginecomastia )

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Hiponatremia

Distúrbios psiquiátricos

Ideação suicida 6 ; Comportamento suicida 6 ; Sonambulismo

Distúrbios do sistema nervoso

Convulsões (crises); Síndrome serotonínica; Parestesia oral; Disartria

Distúrbios vasculares

Distúrbios gastrintestinais

Edema bucal; Salivação aumentada

Distúrbios hepatobiliares

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Síndrome de Stevens-Johnson; Dermatite bolhosa; Eritema multiforme; Necrólise epidérmica tóxica

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Rabdomiólise 7

Distúrbios renais e urinários

Retenção urinária

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Edema generalizado; Edema localizado

Investigações

Aumento da creatina quinase

1 Nos estudos clínicos, esses eventos ocorreram mais frequentemente (estatisticamente significativos) durante o tratamento com Mirtazapina do que com placebo.
2 Nos estudos clínicos, esses eventos ocorreram mais frequentemente durante o tratamento com placebo do que com Mirtazapina, mas não com frequência estatisticamente mais significativa.
3 Nos estudos clínicos, esses eventos ocorreram mais frequentemente (estatisticamente significativos) durante o tratamento com placebo do que com Mirtazapina.
4 Nota: a redução da dose geralmente não leva a menos sonolência/sedação, mas pode prejudicar a eficácia antidepressiva.
5 Em tratamentos com antidepressivos em geral, ansiedade e insônia (que podem ser sintomas da depressão ) podem se desenvolver ou se tornar piores. No tratamento com Mirtazapina, foi relatado o desenvolvimento ou piora da ansiedade e da insônia.
6 Foram relatados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante o tratamento com Mirtazapina ou no início ou após a descontinuação do tratamento.
7 Foram relatados casos de rabdomiólise associados à síndrome serotonínica e à superdose de múltiplas drogas. Neste último, uma associação causal com a Mirtazapina não pode ser verificada.

Nas avaliações laboratoriais em estudos clínicos foram observados aumentos transitórios nas transaminases e na gama-glutamiltransferase (entretanto, não foram relatados eventos adversos associados, estatisticamente significativamente mais frequentemente com Mirtazapina do que com placebo).

Os seguintes eventos adversos foram observados comumente em estudos clínicos conduzidos em crianças: ganho de peso, urticária e
hipertrigliceridemia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Mirtazapina: Superdose

A experiência atual referente à superdose com Mirtazapina isoladamente indica que os sintomas geralmente são leves. Foi relatada depressão do sistema nervoso central com desorientação e sedação prolongada, juntamente com taquicardia e leve hipertensão ou hipotensão. Entretanto, existe a possibilidade de evolução mais grave (incluindo casos fatais) com doses muito mais elevadas do que a dose terapêutica, especialmente em superdoses múltiplas. Nesses casos, o prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes também foram relatados.

Casos de superdose devem receber tratamento sintomático apropriado e de suporte para as funções vitais. Deve ser realizado monitoramento por ECG. Também, deve-se considerar a administração de carvão ativado ou lavagem gástrica.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Mirtazapina: Interações medicamentosas

Mirtazapina: Precauções

Mirtazapina não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade. Comportamentos relacionados ao suicídio (tentativa de suicídio e ideias suicidas) e à hostilidade (predominantemente agressão, comportamento hostil e ódio) foram observados mais frequentemente nos estudos clínicos entre crianças e adolescentes tratados com antidepressivos, comparados com aqueles tratados com placebo. Se, com base na necessidade clínica, for tomada a decisão de tratar, o paciente deve ser monitorado cuidadosamente quanto ao aparecimento de sintomas suicidas. Além disso, não se dispõe de dados de segurança de longo prazo em crianças e adolescentes referentes ao crescimento, maturação e desenvolvimento cognitivo e de comportamento.

A depressão é associada com um aumento do risco de ideias suicidas, autoagressão e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa. Como pode não ocorrer melhora durante as primeiras poucas semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser rigorosamente monitorados até que ocorra tal melhora. A experiência clínica geral é de que o risco de suicídio pode aumentar nas fases precoces da recuperação.

Pacientes com histórico de eventos relacionados ao suicídio ou aqueles que apresentam um grau significativo de ideação suicida antes de iniciar o tratamento, são conhecidos por apresentar um risco maior de ideias suicidas ou de tentativas de suicídio e devem receber monitoração cuidadosa durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos sobre antidepressivos controlados com placebo em pacientes adultos com distúrbios psiquiátricos mostrou um aumento do risco de comportamento suicida com antidepressivos em comparação com o placebo em pacientes com menos de 25 anos de idade.

A monitoração rigorosa dos pacientes e, em particular, daqueles com alto risco, deve acompanhar o tratamento com antidepressivos, especialmente no início do tratamento e após alterações da dose. Pacientes (e prestadores de cuidados aos pacientes) devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar qualquer piora clínica, comportamento suicida ou ideias suicidas e alterações incomuns no comportamento e procurar auxílio médico imediatamente caso esses sintoma estejam presentes.

Com relação à possibilidade de suicídio, em particular no início do tratamento, deve-se entregar ao paciente a menor quantidade possível de comprimidos de Mirtazapina, em consonância com o bom gerenciamento do paciente, com objetivo de reduzir o risco de superdose.

Durante o tratamento com Mirtazapina foi relatada depressão da medula óssea, geralmente se apresentando como granulocitopenia ou agranulocitose. Foi relatada agranulocitose como uma rara ocorrência nos estudos clínicos com Mirtazapina. No período pós-comercialização com Mirtazapina foram relatados casos muito raros de agranulocitose, a maioria deles reversível, mas algumas vezes fatais. A maioria dos casos fatais se referiu a pacientes com idade acima de 65 anos. O médico deve estar atento aos sintomas como febre , dor de garganta , estomatite ou outros sinais de infecção. Quando tais sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido e deve-se realizar exame hematológico.

Se ocorrer icterícia, o tratamento deve ser descontinuado.

Foi relatada muito raramente hiponatremia com o uso de Mirtazapina. Recomenda-se cautela em pacientes de risco, tais como idosos ou aqueles tratados concomitantemente com medicamentos que sabidamente causam hiponatremia.

Interação com substâncias ativas serotoninérgicas - a síndrome serotonínica pode ocorrer quando inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) são utilizados concomitantemente com outras substâncias ativas serotoninérgicas.

Os sintomas da síndrome serotonínica podem ser hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais, alterações do estado mental que incluem confusão, irritabilidade e agitação extrema evoluindo para delírio e coma.

Recomenda-se cautela e um monitoramento rigoroso é necessário quando estas substâncias ativas são combinadas com Mirtazapina.

O tratamento com Mirtazapina deve ser descontinuado se tais eventos ocorrerem, e tratamento sintomático de suporte deve ser iniciado. De acordo com a experiência pós-comercialização, parece que a síndrome serotonínica ocorre muito raramente em pacientes tratados com Mirtazapina isoladamente.

Pacientes idosos são frequentemente mais sensíveis, especialmente com relação aos efeitos indesejáveis dos antidepressivos. Durante a pesquisa clínica com Mirtazapina, não foram relatados efeitos indesejáveis mais frequentes em idosos do que em outros grupos etários.

Mirtazapina contém esferas de açúcar contendo sacarose. Os pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à frutose , má absorção de glicose-galactose ou insuficiência da sacarose isomaltase, não devem receber esse medicamento.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Mirtazapina contém aspartamo, uma fonte de fenilalanina. Cada comprimido de 15 mg, 30 mg e 45 mg de Mirtazapina corresponde a 1,5 mg, 3,0 mg e 4,5 mg de fenilalanina, respectivamente. Ele pode ser perigoso para pacientes com fenilcetonúria .

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.

Mirtazapina apresenta influência pequena ou moderada sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Mirtazapina pode alterar a concentração e o estado de alerta (particularmente na fase inicial do tratamento). Os pacientes devem evitar a realização de atividades potencialmente perigosas, que requeiram alerta e boa concentração, tais como dirigir veículos ou operar máquinas, a qualquer momento, quando forem afetados.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados limitados sobre o uso da Mirtazapina em mulheres grávidas não indicam um aumento do risco de malformações congênitas.

Os estudos em animais não apresentaram efeitos teratogênicos clinicamente relevantes, mas foi observada toxicidade de desenvolvimento. Recomenda-se cautela ao prescrever o medicamento para gestantes. Se Mirtazapina for utilizado até o parto ou logo antes do parto, a monitoração pós-natal do recém-nascido é recomendada para detectar possíveis efeitos de abstinência.

Os estudos em animais e os dados limitados em humanos mostraram excreção da Mirtazapina no leite materno apenas em quantidades muito pequenas. A decisão de continuar/descontinuar o aleitamento ou continuar/descontinuar o tratamento com Mirtazapina deve ser tomada levando em conta o benefício do aleitamento para a criança e do tratamento com Mirtazapina para a mãe.

Mirtazapina: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia de Mirtazapina no tratamento do transtorno depressivo maior foi estabelecida em 4 estudos clínicos controlados com placebo, com duração de 6 semanas 1,2,3,4 em pacientes adultos ambulatoriais, que preencheram os critérios da DSM-III para transtorno depressivo maior. Os pacientes foram submetidos à titulação da dose de Mirtazapina a partir de uma dose variando entre 5 mg até 35 mg/dia. De modo geral, esses estudos demonstraram que a Mirtazapina foi superior ao placebo em pelo menos três das seguintes quatro medidas - escore total da escala de 21 itens de avaliação da depressão de Hamilton [ Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)]; Item Humor Deprimido da HDRS; escore de gravidade da escala de impressão clínica global [(CGI) Clinical Global Impression ]; e da escala de avaliação da depressão de Montgomery e Asberg [ Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS)]. A superioridade da Mirtazapina em relação ao placebo foi também detectada em determinados fatores da HDRS, incluindo o fator ansiedade/somatização e o fator distúrbio do sono. A dose média de Mirtazapina para pacientes que completaram esses 4 estudos variou de 21 a 32 mg/dia. A avaliação dos subitens idade e sexo da população não revelou nenhuma resposta diferencial com base nesses subgrupos.

Em um estudo de longo prazo 5 , pacientes que atenderam aos critérios da DSM IV para transtorno depressivo maior que haviam respondido ao tratamento durante o período inicial de 8 a 12 semanas de tratamento agudo com Mirtazapina, foram randomizados para continuar o tratamento com Mirtazapina ou placebo por até 40 semanas de observação quanto à recidiva. A resposta durante a fase aberta foi definida como tendo atingido o escore total na HAM-D 17 menor ou igual a 8 e um escore de melhora na CGI de 1 ou 2 em duas consultas consecutivas a partir da semana 6 do período da fase aberta do estudo de 8 a 12 semanas. A recidiva durante a fase duplo-cega foi determinada individualmente pelos pesquisadores. Os pacientes que continuaram recebendo o tratamento com Mirtazapina apresentaram índices de recidiva significativamente mais baixos durante as 40 semanas subsequentes em comparação com aqueles pacientes que receberam placebo. Esse padrão foi demonstrado tanto para pacientes do sexo masculino quanto do sexo feminino.

Referências bibliográficas:

1 Claghorn et al., A double-blind placebo-controlled study of Org 3770 in depressed outpatients. J Affective Disorders 1995;34:165-171.
2 Abstract (Synopsis) from 003-020 study report, 1992.
3 Bremner et al., A double-blind comparison of Org 3770, amitriptyline and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 1995;56(11):519-525. (Abstract).
4 Smith WT, Glaudin V, Panagides J, Gilvary E. Mirtazapine vs. amitriptyline vs. placebo in the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 1990;26(2):191-196 (Abstract).
5 Thase ME, Nierenberg AA, Keller MB, Panagides J. Efficacy of mirtazapine for prevention of depressive relapse: a placebo-controlled double blind trial of recently remitted high-risk patients. J Clin Psychiatry 2001, 62 (10): 782-788. (Abstract).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros antidepressivos, código ATC: N06AX11.

A Mirtazapina é um antagonista alfa-2 de ação pré-sináptica central, que aumenta a neurotransmissão central noradrenérgica e serotoninérgica. Esse aumento é especificamente mediado pelos receptores 5-HT1, porque os receptores 5-HT2 e 5-HT3 são bloqueados pela mirtazapina. Presume-se que os enantiômeros da mirtazapina contribuam para a atividade antidepressiva, o enantiômero S(+)bloqueando receptores alfa-2 e 5-HT2 e o enantiômero R(-)bloqueando os receptores 5-HT3. A atividade antagonista histamínica H1 da mirtazapina é associada com suas propriedades sedativas. Ela praticamente não apresenta atividade anticolinérgica e, em doses terapêuticas, apresenta apenas efeitos limitados (por exemplo, hipotensão ortostática) sobre o sistema cardiovascular .

Dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados em crianças com idade entre 7 e 18 anos com distúrbios de depressão maior (n = 259) utilizando uma dose flexível durante as 4 primeiras semanas (15 – 45 mg de Mirtazapina comprimido orodispersível ou 5 - 45 mg de Mirtazapina) seguida por uma dose fixa (15, 30 ou 45 mg de Mirtazapina) por outras 4 semanas, falharam em demonstrar diferenças  significativas nos desfechos primários e secundários entre os tratamentos com Mirtazapina e o placebo. Foi observado ganho de peso significativo (≥ 7%) em 48,8% dos pacientes tratados com Mirtazapina comparado com 5,7% no braço recebendo placebo. Também foram comumente observados urticária (11,8% vs 6,8%) e hipertrigliceridemia (2,9% vs 0%).

Após a administração oral de Mirtazapina a substância ativa Mirtazapina é rapidamente bem absorvida (biodisponibilidade aproximadamente igual a 50%), atingindo picos de níveis plasmáticos após aproximadamente 2 horas. A ligação da Mirtazapina às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 85%. A meia-vida de eliminação é de 20-40 horas; meias-vidas mais longas, de até 65 horas, foram ocasionalmente registradas, e, meias-vidas mais curtas foram observadas em homens jovens. A meia-vida de eliminação é suficiente para justificar a posologia de administração única diária. O estado de equilíbrio é atingido após 3-4 dias, após o que não ocorre acúmulo. A Mirtazapina apresenta farmacocinética linear dentro do intervalo de dose recomendada. A ingestão de alimentos não influencia a farmacocinética da Mirtazapina.

A Mirtazapina é amplamente metabolizada e é eliminada pela urina e fezes dentro de poucos dias. As principais vias de biotransformação são desmetilação e oxidação seguidas por conjugação.

Dados in vitro de microssomos do fígado humano indicaram que as enzimas CYP2D6 e CYP1A2 do citocromo P450 estão envolvidas na formação do metabólito 8-hidróxi da Mirtazapina, enquanto que a CYP3A4 é considerada como responsável pela formação dos metabólitos N-desmetil e N-óxido. O metabólito desmetil é farmacologicamente ativo e parece apresentar o mesmo perfil farmacocinético do composto de origem.

A depuração da Mirtazapina pode ser reduzida como resultado de insuficiência renal ou hepática.

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, carcinogenicidade ou genotoxicidade.

Nos estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos, não foram observados efeitos teratogênicos. Na exposição sistêmica duas vezes maior que a exposição sistêmica durante o uso terapêutico da Mirtazapina em humanos, houve um aumento na perda pós-implantação, diminuição no peso das crias ao nascimento e redução na sobrevida das crias durante os primeiros três dias de amamentação em ratos.

A Mirtazapina não foi genotóxica em uma série de testes para mutação de genes e danos cromossômicos e do DNA. Foram encontrados tumores da tireoide em um estudo de carcinogenicidade em ratos e neoplasias hepatocelulares em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, que foram considerados como sendo respostas não genotóxicas específicas das espécies, associadas com tratamento de longo prazo com doses elevadas de indutores de enzimas hepáticas.

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