MeropenémBula do Princípio Ativo

Meropeném - Para que serve?

Meropeném: Contraindicação de uso

Hipersensibilidade ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g ou ao carbonato de sódio anidro.

Pacientes com história de hipersensibilidade a antibióticos carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos betalactâmicos também podem ser hipersensíveis ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Como ocorre com todos os antibióticos beta-lactâmicos, raras reações de hipersensibilidade.

O uso deste medicamento está contraindicado a pacientes com histórico de hipersensibilidade conhecida ao Meropeném Pó para solução injetável 2 G e/ou qualquer componente da formulação (alergia sem outra especificação). Pacientes com história de hipersensibilidade a antibióticos carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos beta-lactâmicos também podem ser hipersensíveis ao Meropeném Pó para solução injetável 2 G. Como ocorre com todos os antibióticos beta-lactâmicos, raras reações de hipersensibilidade foram relatadas. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Meropeném: Posologia e como usar

A faixa de dosagem é de 1,5 g a 6,0 g diários, divididos em três administrações.

500 mg a 1 g, por administração intravenosa a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente.

Quando tratar-se de infecções conhecidas ou suspeitas de serem causadas por Pseudomonas aeruginosa , recomenda-se doses de pelo menos 1 g a cada 8 horas para adultos (a dose máxima não deve ultrapassar 6 g por dia, divididos em 3 doses) e doses de pelo menos 20 mg/kg a cada 8 horas para crianças (a dose máxima não deve ultrapassar 120 mg/kg por dia, divididos em 3 doses).

Testes regulares de suscetibilidade são recomendados no tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa .

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração de bolus de 2 g.

Clearance de creatinina (mL/min

Frequência

26 – 50

A cada 12 horas

10 – 25

A cada 12 horas

<10

A cada 24 horas

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. é eliminado através da hemodiálise e hemofiltração, caso seja necessário a continuidade do tratamento com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V., recomenda-se que no final do procedimento de hemodiálise o tratamento efetivo seja reinstituído na dosagem adequada baseada no tipo e gravidade da infecção.

Não existe experiência com diálise peritoneal.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com disfunção no metabolismo hepático.

Não é necessário ajuste de dose para idosos com função renal normal ou com valores de clearance de creatinina superiores a 50 mL/min.

Para crianças acima de 3 meses de idade e até 12 anos, a dose intravenosa é de 10 a 40 mg/kg a cada 8 horas, dependendo do tipo e da gravidade da infecção, da suscetibilidade conhecida ou esperada do(s) patógeno(s) e das condições do paciente. Em crianças com peso superior a 50 kg, deve ser utilizada a posologia para adultos.

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. deve ser administrado como injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos ou por infusão intravenosa de aproximadamente 15 a 30 minutos. Há dados limitados sobre segurança disponíveis para apoiar a administração de bolus de 40 mg/kg para crianças.

Não há experiência em crianças com função renal alterada.

Se deixar de administrar uma injeção de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V., esta deve ser administrada assim que possível. Geralmente, não se deve administrar duas injeções ao mesmo tempo.

Para injeção intravenosa em bolus Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. deve ser reconstituído em água estéril para injeção (10 mL para cada 500 mg), conforme tabela abaixo. Essa reconstituição fornece uma solução de concentração final de aproximadamente 50 mg/mL. As soluções reconstituídas são claras ou amarelo-pálidas.

Frasco

Conteúdo do diluente a ser adicionado

500 mg

10 mL

1 g

20 mL

Para infusão intravenosa, os frascos-ampolas de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. podem ser diretamente reconstituídos com um fluido de infusão compatível e, posteriormente, a esta diluição pode ser adicionada a outra solução, também compatível, para infusão conforme necessário.

Utilizar preferencialmente soluções de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. recém-preparadas. Entretanto, as soluções reconstituídas de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. mantêm potência satisfatória em temperatura de 15 e 25ºC ou sob refrigeração (4ºC), de acordo com o item “Armazenamento após a reconstituição”.

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso.

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos.

As soluções de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não devem ser congeladas.

Deve-se reconstituir o produto em 40 mL de solução diluente e infundir em 100 mL de solução fisiológica. Recomenda-se que as soluções de Meropeném Pó para solução injetável 2 G sejam preparadas imediatamente antes do uso.

Solução utilizada para reconstituição

Período de estabilidade (em horas)

2 – 8 °C

Cloreto de Sódio 0,9%

6

Solução de Ringer

6

Solução de Ringer com Lactato

6

Deve-se agitar a solução reconstituída antes do uso.

Meropeném Pó para solução injetável 2 G não deve ser misturado ou adicionado a soluções que contenham outros fármacos. As soluções de Meropeném Pó para solução injetável 2 G não devem ser congeladas.

Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser administrado de 8 em 8 horas em infusão prolongada por via intravenosa (IV) para o tratamento de patologias graves contra bactérias multiresistentes Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia , e/ou patógenos com CIM elevadas.

O prolongamento da meia-vida de eliminação do Meropeném Pó para solução injetável 2 G e do metabólito de anel aberto e um aumento no seu clearance renal são observados em pacientes com insuficiência renal sendo necessário o ajuste de dose nestes pacientes.

Para tal, em pacientes com o clearance de creatinina menor que 51 mL/min, a dosagem de Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser reduzida. Em pacientes com clearance de creatinina na faixa de 26-50 mL/min, as doses de 2 g devem ser administradas a cada 12 horas. Não se deve administrar Meropeném Pó para solução injetável 2 G em pacientes com clearance de creatinina entre 10-25 mL/min e menor que 10 mL/min.

Um prolongamento da meia-vida de eliminação foi relatado em pacientes idosos (1,3 h versus 0,8 horas em indivíduos jovens), o qual está relacionado à diminuição da função renal. A redução no clearance não renal também pode ocorrer nos idosos devido ao baixo metabolismo. Estes dados sugerem a necessidade da redução de dose em pacientes idosos. Entretanto, os ajustes de dose não são necessários em pacientes idosos com clearance de creatinina maiores que 50 mL/min.

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é eliminado da circulação por hemodiálise. Caso seja necessária a continuidade do tratamento com Meropeném Pó para solução injetável 2 G, a unidade de dose, baseada no tipo e na gravidade da infecção, é recomendada no final do procedimento de hemodiálise, para reinstituir tratamento efetivo. Não existe experiência com diálise peritoneal.

Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser administrado por infusão contínua por via intravenosa por um período de três horas.

Meropeném - Reações Adversas

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. é geralmente bem tolerado. As reações adversas raramente levaram à interrupção do tratamento. As reações adversas graves são raras.

As reações adversas a seguir foram identificadas durante os estudos clínicos e experiências pós-comercialização com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Reações adversas por categoria de frequência SOC (Sistema, Órgão, Classe) e CIOMS listados por ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC

Sistema, Órgão, Classe

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Infecções e infestações

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Agranulocitose* , Anemia hemolítica*

Distúrbios do sistema imune

Manifestações de anafilaxia *, angioedema *

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Distúrbios psiquiátricos

Distúrbios de sistema nervoso

Distúrbios cardiovasculares

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Distúrbios gastrointestinais

Colite pseudomembran osa*

Distúrbios hepatobiliares

Distúrbios da pele e subcutâneos

Necrólise epidérmica tóxica*, Síndrome de StevensJohnson*, Eritema multiforme*, Reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos*, Pustulose exantemática generalizada aguda*

Distúrbios renais e urinários

Distúrbios gerais e do local de aplicação

Alterações laboratoriais

* Reações adversas identificadas pós-comercialização.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos graves são raros e dificilmente requerem interrupção da terapia.

Informe seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Meropeném: Interações medicamentosas

A probenecida compete com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g pela secreção tubular ativa e, então, inibe a excreção renal do Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g, provocando aumento da meia-vida de eliminação e da sua concentração plasmática. Uma vez que a potência e a duração da ação de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g dosado sem a probenecida são adequadas, não se recomenda a coadministração de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. e probenecida. O efeito potencial de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. sobre a ligação de outros fármacos às proteínas plasmáticas ou sobre o metabolismo não foi estudado. No entanto, a ligação às proteínas é tão baixa que não se espera que haja interação com outros fármacos, considerando-se este mecanismo.

Foram relatadas reduções nas concentrações plasmáticas de ácido valproico quando coadministrado com agentes carbapenêmicos resultando na diminuição de 60-100% dos níveis de ácido valproico em aproximadamente dois dias. Devido ao rápido início e ao prolongamento da redução da concentração a coadministração de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. em pacientes estabilizados com ácido valproico não é considerada gerenciável e deve ser evitada,

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. foi administrado concomitantemente com muitos outros medicamentos sem interações adversas aparentes. Entretanto, não foram conduzidos estudos de interação com fármacos específicos, além do estudo com a probenecida.

A probenecida compete com o Meropeném Pó para solução injetável 2 G pela secreção tubular ativa e por isso inibe a sua excreção renal, provocando aumento da meia-vida de eliminação e da sua concentração plasmática. Uma vez que a potência e a duração da ação de Meropeném Pó para solução injetável 2 G administrado sem a probenecida são adequadas, não se recomenda a co-administração de Meropeném Pó para solução injetável 2 G com esta substância. O efeito potencial de Meropeném Pó para solução injetável 2 G sobre a ligação de outros fármacos às proteínas plasmáticas ou sobre o metabolismo não foi estudado. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G foi administrado concomitantemente com muitos outros medicamentos sem interações adversas aparentes. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G pode reduzir os níveis séricos de ácido valpróico . Podem-se atingir níveis subterapêuticos em alguns pacientes. Entretanto, não foram conduzidos estudos de interação com fármacos específicos, além do estudo com a probenecida. Antibióticos que possuem atividade bacteriana contra Salmonella typhi podem interferir com a resposta imunológica à vacina contra a febre tifóide. Conceda um período de 24 horas ou mais de intervalo entre a administração da última dose de Meropeném Pó para solução injetável 2 G e a dose de vacina contra a febre tifóide.

Meropeném: Precauções

As reações adversas cutâneas graves (RACG), como a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eritema multiforme (EM) e pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA) foram relatadas em pacientes que receberam Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. Se aparecerem sinais e sintomas sugestivos dessas reações, Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g deve ser retirado imediatamente e deve ser considerado um tratamento alternativo

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de micro-organismos não sensíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente. Raramente, foi relatada a ocorrência de colite pseudomembranosa com o uso de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V., assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarreia em associação ao uso de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Não é recomendado o uso concomitante de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. e ácido valproico/valproato de sódio. Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. pode reduzir os níveis séricos de ácido valproico. Alguns pacientes podem apresentar níveis subterapêuticos.

Foram relatados casos de crises convulsivas durante o tratamento com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g. Esses casos ocorreram mais frequentemente em pacientes com perturbações do SNC (por exemplo, lesões cerebrais ou história de convulsões) ou com meningite bacteriana e/ou comprometimento da função renal. Recomenda-se o ajuste da dose em pacientes com idade avançada e/ou pacientes adultos com depuração da creatinina inferior a 50 mL/min, ou menor.

A eficácia e a tolerabilidade em neonatos com idade inferior a 3 meses não foram estabelecidas. Portanto, Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não é recomendado para uso abaixo desta faixa etária.

Vide item Como usar o Meropeném.

Pacientes portadores de alterações hepáticas preexistente devem ter a função hepática monitorada durante o tratamento com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

Um teste de Coombs direto ou indireto poderá apresentar-se positivo.

Não foram realizados estudos relacionados com a habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, ao dirigir ou operar máquinas deve-se levar em conta que foram relatados casos de dores de cabeça, parestesia e convulsões durante do uso de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V.

A segurança de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. na gravidez humana não foi estabelecida, apesar dos estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento. Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não deve ser usado na gravidez, a menos que os benefícios potenciais para a mãe justifiquem os riscos potenciais para o feto, a critério médico.

Foram relatados casos de excreção de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g no leite materno. Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. não deve ser usado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial para o bebê.

Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como acontece com outros antibióticos, pode ocorrer supercrescimento de microrganismos não-sensíveis, sendo então necessárias repetidas avaliações de cada paciente. Raramente foi relatada a ocorrência de colite pseudomembranosa, assim como ocorre com praticamente todos os antibióticos. Desse modo, é importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que apresentem diarréia em associação ao uso de Meropeném Pó para solução injetável 2 G.

A segurança de Meropeném Pó para solução injetável 2 G na gravidez humana não foi estabelecida, apesar de os estudos em animais não terem demonstrado efeitos adversos no feto em desenvolvimento. Meropeném não deve ser administrado durante a gravidez sem orientação médica. a menos que os benefícios potenciais para a mãe justifiquem os riscos potenciais para o feto. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é detectável em concentrações muito baixas no leite de animais. No entanto, não deve ser administrado em mulheres que estejam amamentando, a menos que os benefícios potenciais justifiquem o risco potencial para o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser usado em indivíduos com peso inferior a 50 kg.

Meropeném Pó para solução injetável 2 G é exclusivamente de uso intravenoso.

Pacientes com disfunção hepática: pacientes portadores de doença hepática preexistente devem ter a função hepática monitorada durante o tratamento com Meropeném Pó para solução injetável 2 G.

Vide item Como usar o Meropeném? .

Não há evidências de que Meropeném Pó para solução injetável 2 G diminua a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Meropeném: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é estável em testes de suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas de rotina normal. Tes tes in vitro mostram que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g pode atuar de forma sinérgica com vários antibióticos. Demonstrou-se que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g, tanto in vitro quanto in vivo , possui um efeito pós-antibiótico contra microorganismos gram-positivos e gram-negativos.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é ativo in vitro contra muitas cepas resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos. Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às beta-lactamases. A atividade in vitro contra cepas resistentes às classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou quinolonas, é normal.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre resistências são importantes particularmente quando relacionadas ao tratamento de infecções graves. Se necessário, deve-se procurar aconselhamento de um especialista quando a prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A avaliação da eficácia do Meropeném Pó para solução injetável 2 G para o tratamento de pneumonias associadas ao uso de ventiladores mecânicos (PAV) foi realizada comparando três posologias distintas: 2 g por infusão prolongada por 3 horas a cada 8 horas por um período de 24 horas, injeção em bolus de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 1 g por 10 minutos a cada 8 horas por um período de 24 h e 1 g por infusão prolongada por 3 horas cada 8 h por um período de 24 h. Foi evidenciada proporcionalidade entre dose e ASC (área sob a curva) por infusão prolongada. O breakpoint utilizado foi o estabelecido pela CLSI, que é a CIM maior de 4,0 µg/mL. Logo, as concentrações séricas médias obtidas após infusão de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G por 3 h ficaram acima de 4,0 µg/mL por aproximadamente 72% do intervalo de dosagens de 8 horas.

Da mesma maneira, quando uma injeção em bolus de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foi administrada, as porcentagens de T> CIM foram aproximadamente de 60 % do intervalo entre as doses. A CIM para P. aeruginosa isolada de dois pacientes foi > que 4,0 µg/mL. De acordo com as simulações farmacocinéticas com as CIMs para os patógenos, as concentrações médias obtidas através da infusão de 1 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G por 3 horas estavam acima de 8 µg/mL por aproximadamente 58% do período de 8 horas. Entretanto, as concentrações séricas médias quando 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foram administradas por 3 horas ficaram acima das CIMs de 8 e 16 µg/mL por 72% e 57% do intervalo de dose de 8 horas, respectivamente. Deste modo, no tratamento de infecções com microrganismos que apresentam CIM intermediário (resistência intermediária), a dose de Meropeném Pó para solução injetável 2 G administrada por infusão prolongada de 3 h pode ser aumentada até 2 g a cada 8 h. Para o tratamento de infecções causadas por patógenos isolados com resistência intermediária, a infusão por 3 horas de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g a cada 8 horas fornece concentrações séricas acima da CIM de 16 µg/mL para quase 60% do intervalo de 8 horas. 1

Em um estudo randomizado, cruzado e prospectivo, quinze paciente criticamente infectados com diagnóstico de pneumonia (n=7), sepse (n=3) ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica (n=5) receberam, aleatoriamente, ou uma dose de ataque de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G EV seguida por infusão contínua diária de 3 g por 48 horas, ou administração intermitente de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G EV a cada 8 horas por 2 dias. Os objetivos principais deste estudo foram investigar a farmacocinética do Meropeném Pó para solução injetável 2 G por infusão prolongada versus infusão intermitente em pacientes portadores de infecções graves internados, e comparar os efeitos colaterais dos dois regimes de administração empregados. Os autores concluíram que o racional para usar o Meropeném Pó para solução injetável 2 G por infusão contínua é apoiado pelos dados farmacocinéticos. As concentrações séricas permaneceram acima da CIM para a maioria dos prováveis patógenos em todos os pacientes. Durante a infusão prolongada não foram observados efeitos adversos relacionados a este regime de administração. Desta forma, o Meropeném Pó para solução injetável 2 G pode ser administrado com segurança por este regime. 2

Em um estudo clínico envolvendo 6 indivíduos com fibrose cística, administrou-se o Meropeném Pó para solução injetável 2 G na dosagem de 2 g a cada 8 horas por infusão endovenosa por 30 minutos. Três doses sucessivas foram administradas. O uso do Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g em regime de infusão maximiza a farmacodinâmica deste antibiótico. Os resultados do estudo mostram que após uma dosagem de 2 g de Meropeném Pó para solução injetável 2 G a cada 8 horas, as concentrações plasmáticas permanecem mais altas por pelo menos 50% dos intervalos entre as dosagens, minimizando a probabilidade de uma resposta clínica desfavorável. 3

Referências Bibliográficas

1. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Comparison of the pharmacodynamics of Meropeném Pó para solução injetável 2 G in patients with ventilator-associated pneumonia following administration by 3-hour infusion or bolus injection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005;v49 (4):1337-1339
2. Thalhammer F, Traunmuller F, Menyawi I, et al. Continuous infusion versus intermittent administration of Meropeném Pó para solução injetável 2 G in critically ill patients. Journal of Antimicrobial chemotherapy 1999; v:43: 523-527.
3. Bui K, Ambrose P, Nicolau D, et al. Pharmacokinetics of high-dose Meropeném Pó para solução injetável 2 G in adult cystic fibrosis patients. Chemotherapy 2001;vol 47: 153-156.

Características Farmacológicas

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana (DHPI). O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é estruturalmente similar ao imipeném.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células bacterianas, seu alto nível de estabilidade a maioria das serinas betalactamases, e sua notável afinidade pelas múltiplas proteínas ligantes de penicilina (PBPs), explicam a potente atividade bactericida de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas. As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs).

A suscetibilidade ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g de um dado clínico isolado deve ser determinada por métodos padronizados. As interpretações dos resultados dos testes podem ser realizadas de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica. O espectro antibacteriano do Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g inclui as seguintes espécies, baseadas na experiência clínica e nas diretrizes terapêuticas.

Enterococcus faecalis (note que E. faecalis pode naturalmente apresentar suscetibilidade intermediária), Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSA [ S. aureus resistente à oxacilina ] são resistentes ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g), Staphylococcus , incluindo espécies Staphylococcus epidermidis (apenas cepas suscetíveis à meticilina: estafilococos resistentes à meticilina, incluindo o MRSE [ S. epidermidis resistentes à meticilina] são resistentes ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g), Streptococcus agalactiae ( Streptococcus grupo B), grupo Streptococcus milleri ( S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius ), Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes ( streptococcus grupo A).

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca; Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (incluindo P. micros, P anaerobius, P. magnus).

Enterococcus faecium ( E. faecium pode apresentar naturalmente suscetibilidade intermediária mesmo sem mecanismos de resistência adquiridos).

Acinetobacer species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Stenotrophomonas maltophiliae espécies de Legionella.

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

A literatura médica publicada descreve suscetibilidade ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g in vitro de várias outras espécies de bactérias. No entanto, o significado clínico desses achados in vitro é incerto.

Aconselhamento sobre o significado clínico dos achados in vitro deve ser obtido a partir de doenças infecciosas locais, com especialistas em microbiologia clínica local e com diretrizes profissionais locais.

Em pacientes saudáveis a meia-vida de eliminação de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é de aproximadamente 1 hora; o volume de distribuição médio é de aproximadamente 0,25 L/kg e a depuração média é de 239 mL/min a 500 mg, caindo para 205 mL/min a 2g. Doses de 500, 1000 e 2000 mg de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g I.V. em uma infusão de 30 minutos, resulta em picos de concentração plasmática de aproximadamente 23 μg/mL para dose de 500 mg; 49 μg/mL para doses de 1 g e 115 μg/mL após dose de 2 g, que corresponde a valores de AUC de 39,3, 62,3 e 153 μg.h/mL respectivamente.

Após infusão por 5 minutos os valores de C máx são 52 e 112 μg/mL após doses de 500 e 1000 mg, respectivamente. Quando doses múltiplas são administradas a indivíduos com função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g.

Um estudo com 12 pacientes com Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g 1000 mg administrado a cada 8 horas para infecções abdominais pós-cirurgia demonstrou um C máx e tempo de meia-vida comparáveis como os de pacientes normais, porém apresentou maior volume de distribuição (27 L).

A ligação de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 2%, e foi independente da concentração. O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo pulmões, secreções brônquicas, bile, líquor, tecidos ginecológicos , da pele, fáscia, músculo e exsudato peritoneal.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é metabolizado por hidrólise do anel beta-lactâmico gerando um metabólito microbiologicamente inativo. In vitro o Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g apresenta uma reduzida suscetibilidade para hidrólise por deidropeptidase-1 (DHPI) humana comparada ao imipeném e não é requerida a coadministração de um inibibor de DHP-I.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é primariamente excretado pelos rins; aproximadamente 70% (50-70%) da dose é excretada inalterada em 12 horas. Mais de 28% é recuperado como metabólito microbiologicamente inativo. A eliminação fecal representa 2% da dose. A depuração renal medida e efeito da probenecida mostram que o Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g sofre filtração e secreção tubular.

Distúrbios renais resultam em um aumento da AUC plasmática e do tempo de meia-vida. Há aumentos da AUC de 2,4 vezes em pacientes com distúrbios renais moderados (CLCr 33-74 mL/min), aumento de 5 vezes em pacientes com distúrbios renais graves (CLCr 4-23 mL/min) e aumento de 10 vezes em pacientes que fazem hemodiálise (CLCr < 2 mL/min) quando comparado com pacientes saudáveis (CLCr >80 mL/min). A AUC do metabólito microbiologicamente inativo de anel aberto foi também consideravelmente maior em pacientes com distúrbios renais. São necessários ajustes de dose em indivíduos com disfunção renal moderada ou grave.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é eliminado por hemodiálise com depuração aproximadamente 4 vezes maior que em pacientes anúricos.

Um estudo em pacientes com cirrose alcoólica não demonstrou na farmacocinética de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g efeitos relacionados à doença no fígado após doses repetidas.

Os estudos farmacocinéticos realizados em pacientes não demonstraram diferenças significativas de farmacocinética versus indivíduos saudáveis com função renal equivalente. A população modelo desenvolvida a partir dos dados de 79 pacientes com infecção intra-abdominal ou pneumonia mostraram que dependem do volume central sobre o peso, da depuração da creatinina e da idade.

A farmacocinética em adolescentes e crianças com infecção, a doses de 10, 20 e 40 mg/kg apresentou valores de C máx aproximados aos dos valores em adultos nas doses de 500, 1000 e 2000 mg, respectivamente. A comparação demonstrou farmacocinética consistente entre as doses e os tempos de meia-vida semelhante a dos adultos para todos os pacientes, menos os mais novos (< 6 meses t1/2 1,6 horas). As depurações médias do Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g foram 5,8 mL/min/kg (6-12 anos), 6,2 mL/min/kg (2-5 anos), 5,3 mL/min/kg (6-23 meses) e 4,3 mL/min/kg (2-5 meses). Aproximadamente 60% da dose é excretada na urina em até 12 horas como Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g e mais de 12% como metabólito. As concentrações de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g no líquido cefalorraquidiano das crianças com meningite são de aproximadamente 20% dos níveis plasmáticos corrente embora haja uma variabilidade individual significante.

A farmacocinética de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em neonatos requerendo tratamento anti-infeccioso apresentou aumento da depuração em neonatos com cronologia ou idade gestacional maior, com uma média de tempo de eliminação de 2,9 horas. A simulação de Monte Carlo baseada no modelo de população PK demonstrou que o regime de dose de 20 mg/kg a cada 8 horas atingiu 60% T > CIM para P. aeruginosa em 95% dos neonatos prematuros e em 91% dos neonatos não prematuros.

Estudos farmacocinéticos em pacientes idosos saudáveis (65-80 anos) demonstraram redução da depuração plasmática correlacionada com a redução da depuração da creatinina associada à idade e com a pequena redução da depuração não renal. Não é necessário o ajuste de dose em pacientes idosos, exceto em casos de distúrbios renais moderados a graves.

Estudos em animais indicam que Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observado em camundongos e em cães apenas em doses de 2000 mg/kg, e em doses superiores.

O Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g é geralmente bem tolerado pelo Sistema Nervoso Central (SNC). Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais.

A DL50 I.V. de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg.

Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico, em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg).

Não houve evidência de suscetibilidade aumentada ao Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção.

Um único metabólito de Meropeném Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos em animais.

Meropeném Pó para solução injetável 2 G é um antibiótico para uso parenteral, pertencente à classe dos carbapenêmicos. A presença de um anel carbapenêmico confere a esta substância a propriedade de agir com elevada potência contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Age facilmente nestes microrganismos, pois possui estabilidade frente a todas as beta-lactamases, sendo estável à hidrólise pela enzima ESBL (enzima beta-lactamase de espectro estendido), além de possuir uma boa afinidade pelas proteínas que ligam à penicilina (PBP). Estas propriedades fazem dos carbapenêmicos agentes muito efetivos para o tratamento de infecções bacterianas graves.

Possui atividade antimicrobiana tempo-dependente, ou seja, seu sucesso clínico depende da porcentagem do tempo (%T) em que os níveis do fármaco no local da infecção excedem a CIM (concentração inibitória mínima). Uma maneira de prolongar a %T> CIM é através da infusão prolongada do fármaco, que fornece um tempo maior acima da CIM, se comparado com a administração IV (intravenosa) em bolus. A duração acentuada do efeito antibiótico pode ser particularmente importante em pacientes imunossuprimidos, com infecção grave ou no tratamento de patógenos com CIM alta. Para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G, 40% do tempo do intervalo de dose ou mais acima da CIM se correlaciona com o potencial bactericida máximo do fármaco, aumentando a eficácia do produto.

Gram-positivos aeróbios

Bactérias anaeróbias

Bacillus spp.
Corynebacterium diphtheriae

Actinomyces odontolyticus
Actinomyces meyeri

Enterococcus faecalis

Actinomyces israellii

Enterococcus liquifaciens
Enterococcus avium
Erysipelothrix rhusiopathiae
Listeria monocytogenes

Acinetobacter baumannii
Acinetobacter junii
Acinetobacter haemolyticus
Aeromonas hydrophila

Bacteróides-Prevotella-Porphyromonas ssp
Bacteroides fragilis
Bacteroides vulgatus
Bacteroides variabilis

Lactobacillus spp
Nocardia asteroides
Staphylococcus aureus (penicilinase-negativos e positivos)
Staphylococcus (coagulase-negativos), incluindo:
Staphylococcus epidermidis

Aeromonas sorbria
Aeromonas caviae
Alcaligenes faecalis
Bordetella bronchiseptica
Brucella melitensis

Bacteroides pneumosintes
Bacteroides coagulans
Bacteroides uniformis
Bacteroides distasonis
Bacteroides ovatus

Staphylococcus saprophyticus

Bacteroides thetaiotaomicron

Staphylococcus capitis
Staphylococcus cohnii
Staphylococcus xylosus

Bacteroides eggerthii
Bacteroides capsillosis
Bacteroides buccalis

Staphylococcus warneri

Bacteroides corporis

Staphylococcus hominis
Staphylococcus simulans
Staphylococcus intermedius

Bacteroides gracilis
Bacteroides levii
Bacteroides caccae

Staphylococcus sciuri

Bacteroides ureolyticus

Staphylococcus lugdunensis
Streptococcus pneumoniae (sensível e resistente a penicilina)
Streptococcus agalactiae

Prevotella melaninogenica
Prevotella intermedia
Prevotella bivia

Streptococcus pyogenes

Prevotella corporis

Streptococcus equi
Streptococcus bovis
Streptococcus mitis
Streptococcus mitior

Prevotella oralis
Prevotella disiens
Prevotella ruminicola
Prevotella oris

Streptococcus milleri
Streptococcus sanguis
Streptococcus viridans

Prevotella buccae
Prevotella denticola
Prevotella oris

Streptococcus salivarius

Prevotella buccae

Streptococcus morbillorum
Streptococcus cremoris
Streptococcus Grupo G
Streptococcus Grupo F

Klebsiella aerogenes
Klebsiella ozaenae
Klebsiella oxytoca
Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Prevotella denticola
Porphyromonas asaccharolytica
Porphyromonas gingivalis
Bifidobacterium spp

Rhodococcus equi

Bilophila wadsworthia

Clostridium perfringens
Clostridium bifermentans
Clostridium ramosum

Clostridium sporogenes

Clostridium cadaveris
Clostridium difficile
Clostridium sordellii

Clostridium butyricum

Clostridium clostridiiformis
Clostridium innocuum
Clostridium subterminale

Clostridium tertium

Eubacterium lentum
Eubacterium aerofaciens
Fusobacterium mortiferum

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum
Fusobacterium varium
Mobiluncus curtisii

Mobiluncus mulieris

Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus micros
Peptostreptococcus saccharolyticus

Peptococcus saccharolyticus
Peptostreptococcus asaccharolyticus

Peptostreptococcus magnus

Peptostreptococcus prevotii
Propionibacterium acne
Propionibacterium avidum

Propionibacterium granulosum

Veillonella parvula
Wolinella recta

Em voluntários sadios, a administração de 2 g por infusão prolongada durante 3 h apresenta melhor potencial de cura para infecções causadas por microrganismos menos sensíveis, quando comparada com a dose de 0,5 g neste mesmo regime de infusão, pois garante a %T> CIM superiores. Para confirmar que o estado de equilíbrio (steady-state) foi alcançado, as concentrações séricas do fármaco foram comparadas no tempo t = 0 h imediatamente antes da terceira dose (0,32 ± 0,17 µg/mL para a dosagem de 0,5 g, e 1,92 ± 0,99 µg/mL para a dosagem de 2 g) e no t = 8 h após a terceira dose (0,22 ± 0,11 µg/mL para a dosagem de 0,5 g e 1,58 µg/mL ± 0,53 para a dosagem de 2 g). O perfil sérico foi determinado para a terceira dose administrada em cada posologia. A ausência de diferenças significativas no t = 0 e t = 8 h confirmou o estado de equilíbrio para as duas dosagens (p>0,05). O Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g apresenta proporcionalidade entre as doses administradas e as concentrações plasmáticas, uma vez que os valores de C max e AUCs são 4 vezes maiores para a dose de 2 g se comparado com a dosagem de 0,5 g, confirmando que a farmacocinética é linear, com as concentrações plasmáticas aumentando de acordo com a dose administrada, para estas faixas de dosagem, sendo a AUC igual a 28,35 ± 2,86 µg.h/mL para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G 0,5 g e 126,55 ± 28,81 µg.h/mL para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g. Esta mesma proporcionalidade pode ser observada ao se comparar os valores de C max para dosagem de 0,5 g este parâmetro médio foi de 9,71 ± 0,76 µg/mL e para dosagem de Meropeném Pó para solução injetável 2 G 2 g, o C max foi de 15,24 ± 3,79. Juntamente a estes parâmetros farmacocinéticos, determinou-se o tempo em que as concentrações séricas foram superiores à CIM. Para tanto, considerou-se o breakpoint de resistência para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G estabelecido pelo Clinical Laboratory Standard Institute – CLSI, que é > 4 µg/mL para P. aeruginosa . A meta de pelo menos 30% do tempo do intervalo entre as doses acima deste CIM (%T>CIM) é considerada como alvo terapêutico para o Meropeném Pó para solução injetável 2 G.

Deste modo, a infusão por 30 min das doses de 0,5 e 2 g resulta em %T> CIM de 30% e 58%, respectivamente. Estas mesmas doses administradas por infusão prolongada de 3 horas, resultam em metas farmacodinâmicas de 43% e 73%, respectivamente. Quando as CIMs 90 de 32 µg/mL e 16 µg/mL para espécies de Acinetobacter e P. aeruginosa são utilizadas, apenas a infusão por 3 h garante %T> CIM superior a 30% para P. aeruginosa , sendo de 32% para a dose 0,5 g e 48% para a dose de 2 g. Para Acinetobacter, apenas a dose de 2 g nas duas formas de administração (infusão de 30 min e 3 h) garante %T> CIM em torno de 19% do tempo de intervalo. Os resultados indicam que a dose de 2 g administrada como infusão contínua por 3 h apresenta o melhor potencial de cura para infecções ocasionadas por microrganismos com CIM elevadas e intermediárias, pois garante a %T>CIM superiores.

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é estável à DHP-I (diidropeptidase I), dispensando a co-administração de inibidores desta enzima, consequentemente tornando-se desnecessário associá-lo a cilastatina. In vitro , a reação do Meropeném Pó para solução injetável 2 G com a DHP-I produz um composto com um anel beta-lactâmico aberto, resultante de uma mistura dos isômeros 1-pirrolina e 2-pirrolina. O mesmo metabólito é produzido por hidrólise química sob condições ácidas (pH< 2) e alcalinas (pH>13). A excreção do Meropeném Pó para solução injetável 2 G é predominantemente renal, através de uma combinação de filtração glomerular com secreção tubular ativa, variando de 60-70% da dose administrada. Devido à alta eliminação por excreção renal, o ajuste das doses de Meropeném Pó para solução injetável 2 G deve ser realizado em pacientes com disfunção renal. Pacientes com doença renal em estágio avançado que sofreram nefrectomia apresentaram metabólitos do Meropeném Pó para solução injetável 2 G em seu plasma. Uma vez que estes tipos de pacientes não apresentam “virtualmente” clearance renal, foi concluído que o Meropeném Pó para solução injetável 2 G sofre metabolismo ou degradação extra-renal (este fármaco também sofre metabolismo renal). Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com a função renal normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de Meropeném Pó para solução injetável 2 G. A meia-vida de eliminação para estes indivíduos é de aproximadamente 1 hora. Um estudo farmacocinético do Meropeném Pó para solução injetável 2 G em pacientes com fibrose cística mostrou alteração bem consistente com mudanças associadas ao uso de outros agentes antimicrobianos no grupo de pacientes. O tempo de meia-vida de eliminação estava diminuído em 8 pacientes com fibrose cística quando comparada com 8 voluntários saudáveis quando recebendo 15 mg/kg por 30 minutos. Semelhantemente, o clearance renal e total tenderam a ser maior e o volume de distribuição tendeu a ser menor nesta classe de pacientes. Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de Meropeném Pó para solução injetável 2 G, que se correlacionou com a redução na depuração da creatinina associada à idade.

Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática não demonstraram efeitos desta doença sobre a farmacocinética do Meropeném Pó para solução injetável 2 G. Neste mesmo grupo de pacientes foi observado que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que AUC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante. O clearance renal (média de 8,2 à 13,1 L/h) ocorre principalmente via filtração glomerular mas a secreção tubular também tem uma participação de 54 à 79% da dose original de Meropeném Pó para solução injetável 2 G que é recuperada na forma inalterada na urina, indicando estabilidade da molécula DHP-I; aproximadamente 2% é recuperado nas fezes e a quantidade remanescente é excretada na urina como metabólito inativo. Um estudo realizado em voluntários idosos saudáveis mostrou que o clearance total e o clearance renal foram diminuídos com a idade, enquanto que ASC e o tempo de meia-vida tiveram um aumento significante.

O déficit da função renal bem como do clearance total resultam no aumento da quantidade do fármaco inalterado e do aumento do tempo de meia-vida plasmática e da diminuição do seu metabólito excretado na urina. O tempo de meia-vida de eliminação aumenta com aumento do dano renal (taxas de clearance de creatinina <0,3 L/h). A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 2%. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluídos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano de pacientes com meningite bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir o crescimento de microrganismos.

O Meropeném Pó para solução injetável 2 G pode ser removido através de diálise; seu clearance e de seu metabólito ICI 213689 é de 79 e 81 mL/min, respectivamente.

Pode também ser eliminado através da hemofiltração. Em 9 pacientes anúricos, 47% da dose de Meropeném Pó para solução injetável 2 G foi removida através da hemofiltração venosa contínua.

Estudos em animais indicam que Meropeném Pó para solução injetável 2 G é bem tolerado pelos rins. Evidência histológica de dano tubular renal foi observada em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores. O Meropeném Pó para solução injetável 2 G é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central. Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais. A DL50 intravenosa de Meropeném Pó para solução injetável 2 G em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração, foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado em cães, com dose de 500 mg/kg. Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico. Em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg). Houve um aumento na incidência de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos.

Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao Meropeném Pó para solução injetável 2 G em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose reversível no local da injeção. O único metabólito de Meropeném Pó para solução injetável 2 G teve um perfil similar de baixa toxicidade em estudos com animais.

Fonte do conteúdo

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Meronem ® IV (apresentação Pó para Solução Injetável 500 mg ou 1 g) e Meromax ® (apresentação Pó para solução injetável 2 G).

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