MercaptopurinaBula do Princípio Ativo

Mercaptopurina - Para que serve?

Mercaptopurina é indicado para o tratamento de leucemia aguda.

Pode ser utilizado na indução de remissão, sendo especialmente indicado para o tratamento de manutenção em leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielógena aguda. Mercaptopurina é também indicado para o tratamento de leucemia granulocítica crônica.

Mercaptopurina: Contraindicação de uso

O uso de Mercaptopurina é contraindicado para para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Tendo-se em vista a gravidade das indicações, não existe nenhuma contraindicação absoluta ao uso de Mercaptopurina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mercaptopurina: Posologia e como usar

Uso oral.

Posologia do Mercaptopurina

Mercaptopurina deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 3 horas depois da ingestão de alimentos ou leite.

Para adultos e crianças, a dose usual é de 2,5 mg/kg ou 50 a 75 mg/m 2 de área de superfície corporal por dia. Porém, a dose e a duração da administração dependem da natureza e da dose de outros agentes citotóxicos administrados conjuntamente com Mercaptopurina.

A dose deve ser cuidadosamente ajustada para cada paciente individualmente.

Mercaptopurina tem sido usado em vários esquemas de tratamento combinado para leucemia aguda. A literatura deve ser consultada para obtenção de detalhes. Estudos realizados em crianças com leucemia linfoblástica aguda sugerem que a administração de Mercaptopurina durante a noite diminui o risco de reincidência, em comparação com a administração pela manhã.

As crianças consideradas acima do peso podem necessitar de um ajuste de dose, de acordo com o critério médico, e, portanto, um monitoramento rigoroso da resposta ao tratamento é recomendado.

é aconselhável o monitoramento das funções renal e hepática nesses pacientes, e se houver insuficiência, a redução da dose deve ser considerada.

A redução da dose deve ser considerada nesses grupos de pacientes.

Quando inibidores de xantina oxidase, como alopurinol , e Mercaptopurina são administrados concomitantemente, é essencial que apenas 25% da dose usual de Mercaptopurina sejam administrados, pois alopurinol reduz a taxa de catabolismo de 6-Mercaptopurina.

Pacientes com pouca ou nenhuma atividade hereditária de tiopurina S-metiltransferase (TPMT) possuem maior risco de toxicidade grave com doses convencionais de Mercaptopurina e geralmente precisam de redução substancial da dose. A dose inicial ideal para pacientes com deficiência homozigótica não foi estabelecida.

A maioria dos pacientes com deficiência heterozigótica de TPMT podem tolerar as doses recomendadas de Mercaptopurina, mas alguns podem precisar de uma redução da dose. Testes genéticos de TPMT estão disponíveis.

Mercaptopurina - Reações Adversas

Não há documentações clínicas atuais sobre o efeito de Mercaptopurina que possam servir de base para determinar precisamente a frequência da ocorrência de efeitos adversos.

Depressão medular, leucopenia e trombocitopenia . O principal efeito colateral do tratamento com a Mercaptopurina é a supressão da medula óssea, que ocasiona leucopenia e trombocitopenia.

Náusea, vômito , pancreatite em pacientes com doença inflamatória intestinal; colestase biliar, hepatotoxicidade.

Anorexia .

Ulceração bucal, pancreatite; necrose hepática; artralgia, rash cutâneo, febre medicamentosa; alopecia .

Leucemia secundária e mielodisplasia; ulceração intestinal; edema facial; oligospermia transitória; linfoma hepatoesplênico de células T em pacientes com doença inflamatória intestinal (uma indicação não registrada) quando usado em combinação com agentes anti-TNF.

A Mercaptopurina é hepatotóxica em animais e no homem. As descobertas histológicas no homem demonstram necrose hepática e estase biliar.

A incidência de hepatotoxicidade varia consideravelmente e pode ocorrer com qualquer dose, porém, mais frequentemente, quando se excede a dose diária recomendada de 2,5 mg/kg de peso corporal ou 75 mg/m 2 de área de superfície corporal.

O controle da função renal, através de testes, pode permitir detecção antecipada da toxicidade hepática. Esta é normalmente reversível, caso o tratamento com a Mercaptopurina seja interrompido a tempo de evitar a falência renal fatal.

Em caso de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Mercaptopurina: Interações medicamentosas

Em indivíduos imunodeficientes, não é recomendada a utilização de vacinas com microrganismos vivos.

A ribavirina inibe a enzima inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), levando a uma menor produção de nucleotídeos 6-tioguanina ativos. Mielossupressão grave foi relatada após a administração concomitante de uma pródroga de Mercaptopurina e ribavirina . Portanto, a administração concomitante de ribavirina e Mercaptopurina não é aconselhável.

Quando Mercaptopurina é combinado com outros agentes mielossupressores, é preciso ter cautela. Reduções da dose podem ser necessárias, com base no monitoramento hematológico.

A atividade de xantina oxidase é inibida pelo alopurinol , oxipurinol e tiopurinol, o que resulta em conversão reduzida de ácido 6-tioinosínico biologicamente ativo para ácido 6-tioúrico biologicamente inativo. Quando alopurinol, oxipurinol e/ou tiopurinol e a Mercaptopurina são administrados em concomitância, é essencial que seja administrada apenas 25% da dose usual de Mercaptopurina.

Existem evidências in vitro e in vivo de que os derivados aminossalicilatos (como olsalazina, mesalazina e sulfassalazina ) inibam a enzima TPMT. Portanto, pode ser necessário considerar a administração de doses mais baixas de Mercaptopurina quando o fármaco for administrado concomitantemente com derivados de aminossalicilato.

O metotrexato, na dose 20 mg/m 2 , por via oral, aumentou a AUC da 6-Mercaptopurina em aproximadamente 31%, e, na dose de 2 ou 5 g/m 2 , por via intravenosa, aumentou a AUC da 6-Mercaptopurina em 69% e 93%, respectivamente. Portanto, quando a 6-Mercaptopurina for administrada concomitantemente com metotrexato em dose alta, a dose deve ser ajustada, para manter-se uma contagem de leucócitos adequada.

A inibição do efeito anticoagulante de varfarina e acenocumarol foi relatada quando esses fármacos foram coadministrados com Mercaptopurina. Portanto, doses mais altas de anticoagulantes podem ser necessárias. Recomenda-se que os testes de coagulação sejam rigorosamente monitorados quando anticoagulantes forem administrados concomitantemente com Mercaptopurina.

Mercaptopurina: Precauções

Mercaptopurina é um agente citotóxico ativo para uso sob a supervisão de médicos com experiência na administração desses agentes.

A imunização com vacinas contendo microrganismos vivos tem o potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes. Assim sendo, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com microrganismos vivos.

A coadministração de ribavirina e Mercaptopurina não é aconselhável. A ribavirina pode reduzir a eficácia e aumentar a toxicidade de Mercaptopurina.

Como o Mercaptopurina é altamente mielossupressor, recomenda-se a realização de contagens sanguíneas totais diariamente, durante a indução da remissão. Os pacientes devem ser cuidadosamente controlados durante o tratamento.

O tratamento com Mercaptopurina causa supressão da medula óssea, a qual leva à leucopenia, à trombocitopenia e, com menor frequência, à anemia . Durante a indução da remissão, devem ser realizados hemogramas diários. Durante a terapia de manutenção, deve ser realizado monitoramento cuidadoso dos parâmetros hematológicos. As contagens de leucócitos e plaquetas continuam a cair após a suspensão do tratamento, de modo que, ao primeiro sinal de uma queda muito grande nessas contagens, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. A supressão da medula óssea é reversível, se Mercaptopurina for suspenso com suficiente antecedência.

Durante a indução de remissão na leucemia mielógena aguda, o paciente pode, frequentemente, ter que passar por um período de relativa aplasia da medula óssea, sendo importante a disponibilidade de condições de suporte adequadas.

Mercaptopurina é hepatotóxico, sendo assim, testes de função hepática devem ser feitos semanalmente durante o tratamento. É aconselhável um controle mais frequente em pacientes com doença hepática pré-existente ou que foram tratados com outra droga potencialmente hepatotóxica. Se aparecer icterícia , o paciente deve ser instruído a descontinuar o tratamento com Mercaptopurina imediatamente.

Durante a indução da remissão, quando estiver ocorrendo rápida lise celular, os níveis sanguíneos de ácido úrico devem ser controlados, pois pode haver desenvolvimento de hiperuricemia e/ou hiperuricosúria, com o risco de nefropatia por ácido úrico.

Pacientes portadores de deficiência hereditária da enzima tiopurina-metiltransferase (TPMT) podem apresentar sensibilidade não usual ao efeito mielossupressivo da Mercaptopurina e podem ser suscetíveis a desenvolver supressão da medula óssea após o início do tratamento com Mercaptopurina.

É possível que esse problema seja exacerbado pela coadministração com drogas que inibem TPMT, como olsalazina, mesalazina ou sulfasalazina.Em indivíduos que recebem concomitantemente Mercaptopurina e outros agentes citotóxicos, tem-se relatado uma possível associação da diminuição da atividade da TPMT e o desenvolvimento de mielodisplasia e leucemia secundárias. Alguns laboratórios realizam testes para detectar a deficiência da TPMT. Entretanto, esses testes não conseguem identificar todos os pacientes com risco de toxicidade severa. Portanto, é necessário fazer um rigoroso monitoramento dos hemogramas do paciente.

Tem-se observado uma resistência cruzada entre a formulação de Mercaptopurina e 6-tioguanina.

É possível que a dosagem de Mercaptopurina tenha que ser diminuída quando administrado com outros agentes cuja toxicidade primária e a secundária sejam a mielodepressão.

Recomenda-se cautela durante a administração de Mercaptopurina em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática. Deve-se cogitar reduzir a dose nesses pacientes, devendo a resposta hematológica ser cuidadosamente monitorada.

Nenhum estudo específico foi conduzido em idosos. No entanto, é aconselhável monitorar as funções renal e hepática nesses pacientes e, se houver alguma insuficiência, deve-se considerar a redução da dose de Mercaptopurina.

Não existem dados sobre o efeito de Mercaptopurina na capacidade de dirigir e operar máquinas. Nenhum efeito prejudicial nessas atividades pode ser previsto a partir da farmacologia da droga.

Observou-se a ocorrência de substancial passagem transplacentária e transamniótica de Mercaptopurina e seus metabólitos da mãe para o feto. Como em toda quimioterapia citotóxica, devem ser tomadas medidas contraceptivas em caso de algum dos parceiros estar fazendo uso de Mercaptopurina.

Tem-se observado o nascimento de bebês normais após a administração de Mercaptopurina, como único agente quimioterápico, durante a gravidez, particularmente antes da concepção e após o primeiro trimestre. Abortamentos e nascimentos prematuros foram relatados em mulheres expostas durante a gestação, bem como diversos casos de nascimentos de bebês com anormalidades congênitas em mulheres que receberam tratamento com Mercaptopurina em combinação com outros agentes citotóxicos.

Tem-se observado anormalidades congênitas e abortos espontâneos posteriores a exposição paterna ao Mercaptopurina. Estudos com Mercaptopurina realizados em animais têm demonstrado a existência de toxicidade na reprodução. Desconhece-se totalmente se existe algum risco em potencial para os humanos. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de Mercaptopurina na gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre. Em qualquer caso individual, deve ser avaliado o perigo potencial para o feto contra o benefício esperado para a mãe. Tem-se detectado Mercaptopurina no leite materno em pacientes que sofreram transplante renal e estão sendo tratadas com terapia imunossupressora com um prófarmaco da Mercaptopurina. Recomenda-se que mulheres fazendo uso de Mercaptopurina não devam amamentar.

Categoria D de risco da gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Aumento do número de aberrações cromossômicas foi observado nos linfócitos periféricos em pacientes leucêmicos, em um paciente com hipernefroma (o qual recebeu uma dose não declarada de Mercaptopurina) e em pacientes com nefropatia crônica tratados com doses de 0,4 – 1,0 mg/kg/dia.

Dois casos foram documentados sobre a ocorrência de leucemia não-linfática aguda em pacientes tratados com Mercaptopurina em associação com outras drogas para distúrbios não-neoplásicos. Um caso isolado foi relatado em que o paciente, em tratamento para pioderma gangrenoso, desenvolveu, posteriormente, leucemia aguda não-linfática. Porém, não ficou estabelecido se existe uma relação causal com a droga ou se o fato estava diretamente relacionado com o histórico natural da doença.

Um paciente com doença de Hodgkin, tratado com Mercaptopurina e agentes citotóxicos adicionais, desenvolveu leucemia mielógena aguda. Doze anos e meio após tratamento com Mercaptopurina para miastenia grave, uma paciente desenvolveu leucemia mieloide crônica.

Foram recebidos relatos de linfoma hepatoesplênico de células T do grupo com Doença Inflamatória Intestinal (DII) – Doença de Chron e Colite Ulcerativa, quando Mercaptopurina foi usado em combinação com agentes anti-TNF.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose . Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar atentos quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento.

Mercaptopurina: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Na leucemia aguda infantil , as remissões hematológicas parciais obtidas com o uso de Mercaptopurina foram associadas a uma excelente resposta clínica, com regressão do volume do fígado , baço e linfonodos aumentados, manutenção do nível de hemoglobina sem transfusão sanguínea, menor frequência de infecções, ganho de peso e retorno dos pacientes às suas atividades normais. As crianças tratadas apresentaram leucogramas e contagens de plaquetas normais e, em muitos casos, as remissões hematológicas parciais e completas eram clinicamente indistinguíveis. 1

Foram obtidas remissões temporárias em cinco casos de pacientes com leucemia granulocítica crônica que receberam Mercaptopurina. 1

Em crianças, a Mercaptopurina é utilizada associada ao metotrexato para o tratamento de manutenção da leucemia linfocítica aguda (LLA). A LLA pediátrica responde muito bem aos agentes quimioterápicos, sendo que mais de 90% dos pacientes conseguem uma resposta completa e aproximadamente 50% apresentam sobrevida em longo prazo. 2,3

30 mg/m 2 /semana de metotrexato oral ou IV e Mercaptopurina foi alternado com vincristina mais dexametasona ao longo de um período de manutenção de 2 anos. Ocorreu resposta completa em 184 pacientes (96,8%) e recidiva em 25 pacientes (12%). 4

A Mercaptopurina pode ser benéfica em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). Um estudo piloto determinou que a Mercaptopurina em dose alta, através de infusão intravenosa contínua, seguida por citarabina , pode ser útil em crianças com leucemia mieloide aguda recentemente diagnosticada. De 17 crianças (de 10 meses a 16 anos de idade), 14 obtiveram remissão completa com um esquema de dose crescente de 500 a 1250 miligramas/metro quadrado (mg/m 2 ) de Mercaptopurina, e 250 a 650 mg/m 2 de citarabina por 1 a 4 dias. Ocorreu recidiva hematológica em 7 dos 14 pacientes após 8 a 17 meses de remissão completa. 5

Pacientes adultos com LMA recentemente diagnosticada foram randomizados para receber daunorrubicina (40 mg/m 2 /dia x 4 ou mais), be-henoil citarabina (200 mg/m 2 /dia x 10 ou mais) e 6-Mercaptopurina (70 mg/m 2 /dia x 10 ou mais) (BH-AC-DM), ou os mesmos três fármacos mais etoposida (100 mg/m 2 /dia x 5) (BH-AC-EDM) para a terapia de indução individualizada guiada pela resposta. As taxas de remissão completa foram de 77% no grupo BH-AC-DM e 75% no grupo BH-AC-EDM. 6

Referências

1. BURCHENAL, JM. Clinical evaluation of new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood, 3(11): 965-999, 1953.

2. GOTTLIEB, AJ. et al . Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult ALL: a prospective randomized trial by Cancer and Leukemia Group B. Blood, 64: 267-274, 1984.

3. VEERMAN, AJP et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol, 14: 911-918, 1996.

4. VEERMAN, AJP et al . High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol, 14: 911-918, 1996.

5. CANPOLAT, C. et al. High-dose mercaptopurine and intermediate-dose cytarabine during first remission of acute myeloid leukemia. Cancer Invest, 15:121-126, 1997.

6. MIYAWAKI, S. et al . Effect of etoposide added to individualized induction therapy of adult acute myeloid leukemia--the JALSG-AML-92 Study. Japan Adult Leukemia Study Group. Gan To Kagaku Ryoho., 27(8): 1160-7, 2000.

Características Farmacológicas

A Mercaptopurina é um análogo sulfidrílico das bases purínicas adenina e hipoxantina, que age como antimetabólito citotóxico.

A Mercaptopurina é um profármaco inativo, que age como antagonista da purina, mas que requer captação celular e metabolismo intracelular para se tornar um nucleotídeo da tioguanina (TGN) e adquirir suas propriedades citotóxicas. Os TGNs e os outros metabólitos (por ex., 6-metilMercaptopurina) inibem a síntese de novo de purina e as interconversões de nucleotídeos da purina.

Os TGNs também se incorporam aos ácidos nucleicos, contribuindo, assim, para os efeitos citotóxicos do fármaco.

O efeito citotóxico de Mercaptopurina pode estar relacionado aos níveis de nucleotídeos de tioguanina, derivados de Mercaptopurina nos eritrócitos, mas não à concentração de Mercaptopurina no plasma.

A biodisponibilidade oral da Mercaptopurina demonstra variabilidade interindividual considerável. A administração de uma dose de 75 mg/m 2 a sete pacientes pediátricos demonstrou biodisponibilidade média de 16% da dose administrada, com uma variação de 5 a 37%. Essa variação da biodisponibilidade, provavelmente, resulta do metabolismo hepático de primeira passagem de uma quantidade significativa da droga.

Após a administração oral de Mercaptopurina 75 mg/m 2 a 14 crianças com leucemia linfoblástica aguda, a Cmax média foi de 0,89 μM, com uma faixa de 0,29-1,82 μM, e o Tmax foi de 2,2 horas, com uma faixa de 0,5-4 horas. A biodisponibilidade relativa média de Mercaptopurina foi aproximadamente 26% menor, após a administração com alimentos e leite, em comparação com um jejum por uma noite. A Mercaptopurina não é estável com o leite, devido à presença de xantina oxidase (degradação de 30% em 30 minutos).

Mercaptopurina deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 3 horas depois da ingestão de alimentos ou leite.

O volume de distribuição aparente médio (± DP) de Mercaptopurina é 0,9 (± 0,8) litros/kg, embora esse valor possa ser subestimado, porque Mercaptopurina é distribuída em todo o corpo (e não apenas no fígado).

As concentrações de Mercaptopurina no líquido cefalorraquidiano (LCR) são baixas ou insignificantes após administração IV ou oral (proporções de LCR/plasma de 0,05 a 0,27). As concentrações no LCR são mais altas após administração intratecal.

A Mercaptopurina é extensivamente metabolizada por muitas vias em várias etapas em metabólitos ativos e inativos, sem a predominância de nenhuma enzima. Devido ao complexo metabolismo, a inibição de uma enzima não explica todos os casos de falta de eficácia e/ou mielossupressão pronunciada.

A enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferase (TPMT), xantina oxidase, inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e hipoxantina guanina fosforribosiltransferase (HPRT).

Guanosina monofosfato sintetase (GMPS, que forma os TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase). Além disso, diversos metabólitos inativos também são formados por outras vias.

Há evidências de que os polimorfismos nos genes que codificam os diferentes sistemas de enzimas envolvidos no metabolismo de Mercaptopurina possam predizer reações medicamentosas adversas ao tratamento com Mercaptopurina.

A atividade de TPMT é inversamente relacionada à concentração de nucleotídeos de tioguanina derivados de Mercaptopurina nos eritrócitos, com concentrações mais altas de nucleotídeos de tioguanina resultando em maiores reduções nas contagens de leucócitos e de neutrófilos.

Indivíduos com deficiência de TPMT desenvolvem concentrações citotóxicas muito altas de nucleotídeos de tioguanina.

Testes genotípicos podem determinar o padrão alélico de um paciente. Atualmente, 3 alelos - TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C - são responsáveis por cerca de 95% dos indivíduos com níveis reduzidos de atividade de TPMT. Aproximadamente 0,3% (1:300) dos pacientes têm dois alelos não funcionais (homozigoto-deficientes) do gene TPMT e têm pouca ou nenhuma atividade detectável de enzimas.

Aproximadamente 10% dos pacientes têm um alelo de TPMT não funcional (heterozigoto), levando a atividade de TPMT baixa ou intermediária, e 90% dos indivíduos têm atividade normal de TPMT com dois alelos funcionais. Também pode haver um grupo de aproximadamente 2% de indivíduos com atividade de TPMT muito alta. Testes fenotípicos determinam o nível de nucleotídeos de tiopurina ou de atividade de TPMT nos eritrócitos, e também podem fornecer informações.

Em um estudo com 22 pacientes, o clearance médio e a meia-vida de Mercaptopurina após infusão IV foi de 864 mL/minuto/m 2 e 0,9 horas, respectivamente. O clearance renal médio relatado em 16 desses pacientes foi de 191 mL/minuto/m 2 . Apenas cerca de 20% da dose foram excretados na urina como droga intacta após a administração IV.

Não foram conduzidos estudos específicos em idosos.

Em um estudo clínico nos EUA, 18 crianças (com idades de 3 a 14 anos) foram igualmente distribuídas em dois grupos, com relação de peso para altura acima ou abaixo do percentil 75.

Todas as crianças estavam em tratamento de manutenção com Mercaptopurina, e a dose foi calculada com base na área de superfície corporal. A AUC (0-∞) média de Mercaptopurina no grupo acima do percentil 75 foi 2,4 vezes mais baixa do que aquela para o grupo abaixo do percentil 75.

Portanto, as crianças consideradas acima do peso podem precisar de doses de Mercaptopurina no limite mais alto da faixa de doses, sendo recomendado o monitoramento rigoroso da resposta ao tratamento.

Estudos com pródroga de Mercaptopurina não demonstraram nenhuma diferença na farmacocinética de Mercaptopurina em pacientes urêmicos, em comparação com pacientes submetidos a transplante renal. Como pouco se sabe sobre os metabólitos ativos de Mercaptopurina na insuficiência renal, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função renal comprometida.

A Mercaptopurina e/ou seus metabólitos são eliminados por hemodiálise , com aproximadamente 45% dos metabólitos radioativos eliminados durante a diálise de 8 horas.

O estudo demonstrou que a exposição à Mercaptopurina foi 1,6 vez mais alta em pacientes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e 6 vezes mais alta em pacientes com insuficiência hepática e cirrose, em comparação com os pacientes sem doença hepática. Portanto, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com função hepática comprometida.

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