Mebutato de IngenolBula do Princípio Ativo

Mebutato de Ingenol - Para que serve?

Mebutato de Ingenol é indicado para o tratamento tópico de queratose actínica em adultos.

Mebutato de Ingenol: Contraindicação de uso

Mebutato de Ingenol não deve ser usado em caso de alergia conhecida ao princípio ativo ou a qualquer outro componente da fórmula.

Mebutato de Ingenol: Posologia e como usar

Queratose actínica na face e couro cabeludo em adultos:
Mebutato de Ingenol 150 mcg/g gel deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia por 3 dias consecutivos.

Queratose actínica no tronco e extremidades em adultos:

Mebutato de Ingenol 500 mcg/g gel deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia por 2 dias consecutivos.

Mebutato de Ingenol deve ser aplicado à área de tratamento definida pelo médico.
Cada tubo contém gel suficiente para cobrir uma área de aproximadamente 25 cm2 (por exemplo, 5 cm x 5 cm).
O conteúdo da bisnaga de dose unitária deve ser colocado na ponta do dedo e espalhado homogeneamente em toda a área de tratamento, deixando-o secar por 15 minutos. Um tubo de dose unitária deve ser utilizado para uma área de tratamento.
Os pacientes devem ser instruídos a lavar as mãos imediatamente após a aplicação de Mebutato de Ingenol. Se o tratamento for nas mãos, somente a ponta do dedo usada para aplicar o gel deve ser lavada. Deve-se evitar tocar ou lavar a área tratada por um período de 6 horas após a aplicação.

Uso pediátrico

Não há utilização relevante de Mebutato de Ingenol na população pediátrica.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Mebutato de Ingenol - Reações Adversas

Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentemente relatadas, conforme avaliação dos investigadores são respostas locais cutâneas, incluindo eritema, descamação, formação de crostas, edema , formação de vesículas e pústulas e erosão/ ulceração no local de aplicação do mebutato de ingenol gel (ver Tabela 5). Após a aplicação de mebutato de ingenol a maioria dos pacientes (> 95%) apresentou uma ou mais respostas locais, que são temporárias e ocorrem tipicamente dentro de um dia após o início do tratamento e atingem o pico da intensidade em até uma semana após a conclusão do tratamento. Estes efeitos resolvem-se tipicamente dentro de 2 semanas após o início do tratamento nas áreas tratadas da face e do couro cabeludo e dentro de 4 semanas após o início do tratamento nas áreas tratadas do tronco e das extremidades.

Resumo tabulado das reações adversas

A Tabela 5 reflete a exposição de 499 pacientes com queratose actínica ao Mebutato de Ingenol (150 mcg/g ou 500 mcg/g), em quatro estudos de fase 3, controlados por veículo, que incluíram um total de 1002 pacientes.

Os pacientes receberam tratamento em uma área contígua de 25 cm2 com Mebutato de Ingenol nas concentrações 150 mcg/g ou 500 mcg/g ou veículo, uma vez ao dia por 3 ou 2 dias consecutivos, respectivamente.

As frequências foram definidas de acordo com a seguinte convenção: muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1% e < 10%), incomum (≥ 0,1% e <1%), rara (≥ 0,01% e <0,1%), muito rara (<0,01%). Dentro de cada grupo de frequência os eventos adversos são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 5 - Reações adversas por classificação Sistema/Órgão

LEIA A BULA EM PDF PARA VISUALIZAR A TABELA.

A segurança do tratamento com Mebutato de Ingenol 150 mcg/g gel por 3 dias consecutivos e de Mebutato de Ingenol 500 mcg/g gel por 2 dias consecutivos foi avaliada até o dia 57 e o mebutato de ingenol foi considerado bem tolerado. Todas as reações adversas ao medicamento e as respostas cutâneas locais se resolveram sem sequelas.

Acompanhamento de segurança no longo prazo

Um total de 198 pacientes (184 tratados com Mebutato de Ingenol e 14 tratados com veículo) foi admitido nos estudos de acompanhamento de eficácia de longo prazo. Os resultados destes estudos não alteraram o perfil de segurança de Mebutato de Ingenol (ver 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/índex.html, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Mebutato de Ingenol: Riscos

SUPERDOSE

Não há experiência de superdose com Mebutato de Ingenol nos estudos clínicos. Em um estudo clínico, 4 tubos de dose unitária de Mebutato de Ingenol 500 mcg/g foram aplicados uma vez ao dia por 2 dias consecutivos a uma área de 100 cm de pele para o tratamento de queratose actínica. O resultado não demonstrou qualquer alteração no perfil de segurança em comparação com o perfil de segurança do Mebutato de Ingenol 500 mcg/g quando 1 tubo é aplicado a uma área de 25 cm2 por 2 dias consecutivos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Mebutato de Ingenol: Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos formais de interação. Interações com medicamentos absorvidos sistemicamente são consideradas improváveis, uma vez que Mebutato de Ingenol não é absorvido sistemicamente.

Não são conhecidas interações deste medicamento com exames laboratoriais e não laboratoriais.

Mebutato de Ingenol: Precauções

Evitar o contato com os olhos. Se ocorrer exposição acidental, os olhos devem ser enxaguados imediatamente com água em abundância e o paciente deve buscar tratamento médico assim que possível.

Mebutato de Ingenol não deve ser ingerido. Se ocorrer ingestão acidental, o paciente deve beber água em abundância.

Respostas cutâneas locais como eritema, descamação e formação de crostas podem ocorrer após a aplicação tópica do Mebutato de Ingenol (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS). Demonstrou-se que estas respostas cutâneas locais estão associadas à eficácia clínica. As respostas cutâneas locais são temporárias e ocorrem tipicamente dentro de um dia após o início do tratamento e atingem o pico da intensidade em até uma semana após a conclusão do tratamento. As respostas cutâneas locais resolvem-se tipicamente dentro de 2 semanas após o início do tratamento para a face e o couro cabeludo e dentro de 4 semanas após o início do tratamento para o tronco e as extremidades. O efeito do tratamento pode não ser adequadamente avaliado até a resolução destas respostas cutâneas locais. Não se recomenda a administração de Mebutato de Ingenol até que a pele esteja cicatrizada de qualquer tratamento medicamentoso ou cirúrgico anterior.

A utilização de Mebutato de Ingenol não é recomendada em feridas abertas.

Foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos da radiação UV sobre a pele após aplicações únicas e múltiplas de mebutato de ingenol a 0,01% (ou 100mcg/g). O mebutato de ingenol não demonstrou qualquer potencial para efeitos de foto-irritação ou foto-alergia. Entretanto, devido à natureza da doença, a exposição excessiva à luz solar (incluindo lâmpadas e câmaras de bronzeamento) deverá ser evitada ou minimizada.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Mebutato de Ingenol não tem efeito sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.

Gravidez e lactação
Categoria de risco B. Não há dados sobre a utilização de mebutato de ingenol em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicaram efeitos nocivos com relação à toxicidade reprodutiva. Os riscos para seres humanos recebendo tratamento tópico com Mebutato de Ingenol são considerados improváveis, uma vez que o mebutato de ingenol gel não é absorvido sistemicamente. Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de Mebutato de Ingenol durante a gravidez (ver 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados de segurança pré-clinica).

Uma vez que o mebutato de ingenol gel não é absorvido sistemicamente, não são esperados efeitos em lactentes/ recém-nascidos. A mãe lactante deve ser instruída a evitar o contato físico do lactente/ recém-nascido com a área tratada por um período de seis horas após a aplicação de Mebutato de Ingenol.

Mebutato de Ingenol: Ação da substância no organismo

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Queratose actínica na face e couro cabeludo

A eficácia e a segurança de Mebutato de Ingenol 150 mcg/g, quando aplicado na face ou no couro cabeludo por 3 dias consecutivos, foram avaliadas em dois estudos clínicos duplo-cegos, controlados por veículo, que incluíram 547 pacientes adultos. Os pacientes continuaram no estudo por um período de acompanhamento de 8 semanas, durante o qual retornaram para avaliações clínicas e monitoramento de segurança. A eficácia, mensurada como a taxa de clearance completo e parcial, bem como a redução percentual mediana das lesões, foram avaliadas no Dia 57 (Tabela 1).

Os pacientes tinham de 4 a 8 lesões de queratose actínica clinicamente típicas, visíveis e distintas, não hipertróficas e não hiperqueratóticas, na face ou no couro cabeludo, dentro de uma área de tratamento contígua de 25 cm2. Em cada dia previsto para administração da dose, o gel em estudo foi aplicado em toda a área de tratamento. A taxa de compliance foi alta, com 98% dos pacientes concluindo estes estudos. Os pacientes do estudo tinham entre 34 a 89 anos de idade (média de 64 anos) e 94% apresentavam pele tipo I, II ou III pela classificação de Fitzpatrick.

No dia 57, os pacientes tratados com Mebutato de Ingenol apresentaram taxas de clearance completo e parcial maiores do que pacientes tratados com o veículo gel (p< 0,001). A redução percentual mediana das lesões de queratose actínica foi maior no grupo tratado com mebutato de ingenol em comparação com o grupo do veículo (Tabela 1).

LEIA A BULA EM PDF PARA VISUALIZAR A TABELA.

Foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos resultados relatados pelos pacientes, em favor dos pacientes recebendo Mebutato de Ingenol em comparação com aqueles recebendo veículo gel. Foi observado maior média nos índices de satisfação global de paciente, indicando um maior nível de satisfação geral, nos grupos recebendo mebutato de ingenol em comparação aos grupos recebendo veículo (p <0,001), conforme medido pelo Questionário de Satisfação com o Tratamento para a Medicação (TSQM).

Queratose actínica no tronco e extremidades

A eficácia e a segurança de Mebutato de Ingenol 500 mcg/g, quando aplicado no tronco ou nas extremidades por 2 dias consecutivos, foram avaliadas em dois estudos clínicos duplo-cegos, controlados por veículo, que incluíram 458 pacientes adultos. Os pacientes continuaram no estudo por um período de acompanhamento de 8 semanas, durante o qual retornaram para avaliações clínicas e monitoramento de segurança. A eficácia, mensurada como a taxa de clearance completo e parcial, bem como a redução percentual mediana das lesões, foram avaliadas no Dia 57 (Tabela 2).

Os pacientes tinham de 4 a 8 lesões de queratose actínica clinicamente típicas, visíveis e distintas, não hipertróficas e não hiperqueratóticas, no tronco ou nas extremidades, dentro de uma área de tratamento contígua de 25 cm2. Em cada dia previsto para administração da dose, o gel em estudo foi aplicado em toda a área de tratamento. A taxa de compliance foi alta, com 98% dos pacientes concluindo estes estudos. Os pacientes do estudo tinham entre 34 a 89 anos de idade (média de 66 anos) e 94% apresentavam pele tipo I, II ou III pela classificação de Fitzpatrick.

No dia 57, os pacientes tratados com Mebutato de Ingenol apresentaram taxas de clearance completo e parcial maiores do que pacientes tratados com o veículo gel (p< 0,001). A redução percentual mediana das lesões de queratose actínica foi maior no grupo tratado com mebutato de ingenol em comparação com o grupo do veículo (Tabela 2).

LEIA A BULA EM PDF PARA VISUALIZAR A TABELA.

Foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos resultados relatados pelos pacientes, em favor dos pacientes recebendo Mebutato de Ingenol, em comparação com aqueles recebendo veículo gel. Foi observado maior média nos índices de satisfação global de paciente, indicando um maior nível de satisfação geral, nos grupos recebendo mebutato de ingenol em comparação aos grupos recebendo veículo (p <0,001), conforme medido pelo Questionário de Satisfação com o Tratamento para a Medicação (TSQM).

Eficácia no longo prazo

Três estudos de acompanhamento de longo prazo (1 ano), prospectivos e observacionais, foram conduzidos para avaliar a eficácia sustentada, através da recidiva das lesões de queratose actínica no campo tratado e, a segurança em pacientes que receberam tratamento com Mebutato de Ingenol. Um estudo incluiu pacientes tratados com Mebutato de Ingenol 150 mcg/g na face e couro cabeludo por 3 dias e dois estudos incluíram pacientes tratados com Mebutato de Ingenol 500 mcg/g no tronco e extremidades por 2 dias. Apenas aqueles pacientes que atingiram o clearance completo na área tratada ao término dos estudos de fase 3 anteriores (Dia 57) foram elegíveis para o acompanhamento de longo prazo. Os pacientes foram acompanhados a cada 3 meses por até 12 meses (Tabelas 3 e 4).

Foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos resultados relatados pelos pacientes, em favor dos pacientes recebendo Mebutato de Ingenol, em comparação com aqueles recebendo veículo gel. Foi observado maior média nos índices de satisfação global de paciente, indicando um maior nível de satisfação geral, nos grupos recebendo mebutato de ingenol em comparação aos grupos recebendo veículo (p <0,001), conforme medido pelo Questionário de Satisfação com o Tratamento para a Medicação (TSQM).

Eficácia no longo prazo

Três estudos de acompanhamento de longo prazo (1 ano), prospectivos e observacionais, foram conduzidos para avaliar a eficácia sustentada, através da recidiva das lesões de queratose actínica no campo tratado e, a segurança em pacientes que receberam tratamento com Mebutato de Ingenol. Um estudo incluiu pacientes tratados com Mebutato de Ingenol 150 mcg/g na face e couro cabeludo por 3 dias e dois estudos incluíram pacientes tratados com Mebutato de Ingenol 500 mcg/g no tronco e extremidades por 2 dias. Apenas aqueles pacientes que atingiram o clearance completo na área tratada ao término dos estudos de fase 3 anteriores (Dia 57) foram elegíveis para o acompanhamento de longo prazo. Os pacientes foram acompanhados a cada 3 meses por até 12 meses (Tabelas 3 e 4).

LEIA A BULA EM PDF PARA VISUALIZAR A TABELA.

Risco de progressão para carcinoma espinocelular

Ao final do estudo (dia 57), a taxa relatada de carcinoma espinocelular (CEC) na área tratada foi comparável em pacientes tratados com mebutato de ingenol gel (0,3%, 3 de 1165 pacientes) e em pacientes tratados com veículo (0,3%, 2 de 632 pacientes), nos estudos clínicos de queratose actínica conduzidos com mebutato de ingenol.

Não foi relatado CEC na área tratada em nenhum paciente (0 de 184 pacientes previamente tratados com mebutato de ingenol gel), em 3 estudos de acompanhamento de longo prazo (1 ano), prospectivos e observacionais.

Experiência de tratamento de áreas maiores

Em um estudo duplo-cego, controlado por veículo, para avaliar exposição sistêmica, a quantidade de 4 tubos de mebutato de ingenol gel 500 mcg/g foi aplicada a uma área de tratamento contígua de 100 cm2, 1 vez ao dia por 2 dias consecutivos. Os resultados não demonstraram absorção sistêmica. Mebutato de Ingenol 500 mcg/g foi bem tolerado quando aplicado a uma área contígua de tratamento de 100 cm2 no tronco e extremidades.

População idosa

Dos 1165 indivíduos tratados com Mebutato de Ingenol nos estudos clínicos de queratose actínica conduzidos com mebutato de ingenol gel, 656 pacientes (56%) tinham 65 anos ou mais, e 241 pacientes (21%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças na segurança ou na eficácia entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação na queratose actínica não está totalmente compreendido. Modelos in vivo e in vitro mostraram um mecanismo de ação duplo para os efeitos do mebutato de ingenol: 1) indução de morte celular por lesão local e 2) promoção de resposta inflamatória caracterizada pela infiltração de neutrófilos e outras células imunocompetentes.

Farmacodinâmica

O mebutato de ingenol induz múltiplos mecanismos nas células tumorais, exercendo um efeito citotóxico direto e modulando as isoformas da proteína quinase C (PKC). Em altas concentrações in vitro e in vivo (100 mcg/mL), o mebutato de ingenol induz edema mitocondrial e perda da integridade da membrana celular, levando à morte celular; em concentrações mais baixas (10 a 100 ng/ml), o mebutato de ingenol estimula a ativação dependente de PKC das células endoteliais humanas para amparar a adesão de neutrófilos à parede dos vasos. A exposição de queratinócitos humanos isolados a concentrações mais baixas (10 a 100 ng/ml) de mebutato de ingenol in vitro demonstrou indução da liberação de citocinas IL-8 e TNF-alfa e a ativação de neutrófilos mediada por PKC específica. Tanto in vitro como em camundongos, o mebutato de ingenol induziu a liberação de homólogo murino da IL-8, MIP-2, TNF-alfa e IL-1 beta, todos mediadores do recrutamento e ativação de neutrófilos.

Em modelos tumorais de carcinoma espinocelular e melanoma tumoral maligno em camundongos, o mebutato de ingenol tópico removeu os tumores e preveniu a recidiva tumoral por meio de um mecanismo de ação duplo: 1) indução de morte celular por lesão local e 2) promoção de resposta inflamatória caracterizada pela infiltração de neutrófilos e outras células imunocompetentes.

O tratamento tópico de modelo de carcinoma espinocelular com mebutato de ingenol resultou em uma reação inflamatória transitória e localizada no local de aplicação, que teve seu pico após alguns dias e se resolveu dentro de 2 semanas, seguida da resolução da cicatriz após 2 ou 3 meses. Após 3 semanas de tratamento com mebutato de ingenol, a pele de camundongos tratados era similar à pele não tratada com relação à elasticidade. Com injeção intratumoral de mebutato de ingenol em modelos tumorais em camundongos singênicos, o mebutato de ingenol estimulou uma resposta tumoral específica das células T CD8 +, levando a uma atividade antitumoral contra tumores secundários distantes. O potencial de atividade em outros alvos foi investigado em ensaios in vitro em vários receptores e enzimas. Não foi observada atividade em outros alvos.

O início do efeito farmacológico do mebutato de ingenol em humanos pode ser observado como uma resposta inflamatória local dentro de 1 dia do início do tratamento e, tipicamente, atinge intensidade máxima em até 1 semana após a conclusão do tratamento. A resolução da reação inflamatória e a cicatrização da lesão são observadas durante as semanas seguintes, em geral retornando ao valor basal dentro de duas semanas para a face e o couro cabeludo e, dentro de 4 semanas para o tronco e extremidades. Um efeito terapêutico ótimo pode ser avaliado aproximadamente 8 semanas após o tratamento.

Farmacocinética

O perfil farmacocinético sistêmico do mebutato de ingenol e de seus metabólitos não foi caracterizado em humanos devido à ausência de níveis quantificáveis no sangue após a administração tópica. Não foi detectada absorção sistêmica no limite inferior de detecção ou acima dele (0,1 ng/ml) quando a quantidade de 4 tubos de dose unitária de Mebutato de Ingenol 500 mcg/g foi aplicada a uma área de 100 cm , na parte dorsal do antebraço de pacientes com queratose actínica, uma vez ao dia por dois dias consecutivos. Os resultados de estudos in vitro demonstram que o mebutato de ingenol não inibe ou induz as isoformas do citocromo P450 humano.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, de toxicidade de dose repetida e de genotoxicidade.

Os estudos pré-clínicos de segurança demonstraram que a administração tópica de mebutato de ingenol gel é bem tolerada, com potencial de irritação da pele e risco desprezível de toxicidade sistêmica, nas condições de uso recomendadas.

Em ratos, o mebutato de ingenol não foi associado a efeitos no desenvolvimento fetal com doses IV até 5 mcg/kg/dia (30 mcg/m2/dia). Em coelhos não ocorreram alterações importantes. Alterações fetais menores ou variantes foram observadas nos fetos de fêmeas tratadas; entretanto, os achados não sugerem uma associação clara com a administração de mebutato de ingenol IV. O nível sem observação de efeito adverso (NOAEL) fetal foi de 1 mcg/kg/dia (12 mcg/m2/dia).

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com mebutato de ingenol

Mebutato de Ingenol: Interacao com alimentos

Não são conhecidas interações deste medicamento com alimentos.

Entramos em contato com você

Ganhe tempo com mais praticidade na gerenciamento da agenda, controle financeiro e prontuários eletônicos.