Maleato de IndacaterolBula do Princípio Ativo

Maleato de Indacaterol - Para que serve?

Maleato de Indacaterol é um beta 2 -agonista de ação prolongada, indicado para o tratamento broncodilatador de manutenção em longo prazo, em dose única diária, da obstrução ao fluxo aéreo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, definida como um VEF 1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal previsto e um VEF 1 /CVF pós-broncodilatador inferior a 70%.

Maleato de Indacaterol: Contraindicação de uso

Hipersensibilidade ao indacaterol ou a qualquer um dos excipientes.

Maleato de Indacaterol é contraindicado para pacientes asmáticos.

Maleato de Indacaterol: Posologia e como usar

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As cápsulas de Maleato de Indacaterol devem ser administradas apenas por via inalatória oral e apenas usando o inalador Maleato de Indacaterol.

As cápsulas de Maleato de Indacaterol não devem ser engolidas.

Maleato de Indacaterol deve ser administrado no mesmo horário todos os dias. Se uma dose for esquecida, a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte no horário usual.

As cápsulas devem ser armazenadas no blíster, e apenas removidas imediatamente antes do uso.

Os pacientes devem ser instruídos em como administrar o medicamento corretamente. Os pacientes que não apresentarem melhora na respiração, devem ser questionados se estão engolindo o medicamento ao invés de inalando.

A DPOC é uma doença crônica e por isso Maleato de Indacaterol deve ser usado todos os dias e não apenas quando apresentar problemas de respiração ou outros sintomas da DPOC.

Leia atentamente e siga estas instruções abaixo para usar e cuidar do seu inalador. Se tiver alguma dúvida, converse com seu médico.

O inalador do Maleato de Indacaterol permite que você inale o medicamento contido nas cápsulas.

Não use as cápsulas de Maleato de Indacaterol com nenhum outro inalador, e não use o inalador de Maleato de Indacaterol para outros medicamentos em cápsulas.

Retire a tampa

Abra o inalador

Prepare a cápsula

Insira a cápsula

Feche o inalador

Perfure a cápsula

Libere os botões completamente

Expire

Inale o medicamento

Observação

Segure a respiração

Remova a cápsula

Ocasionalmente, pedaços muito pequenos da cápsula podem passar pela grade e entrar na sua boca. Se acontecer, você pode sentir estes pedaços em sua língua. Não é prejudicial se estes pedaços são engolidos ou inalados. As chances de a cápsula despedaçar serão aumentadas se a cápsula é perfurada mais de uma vez (etapa 6).

Limpe seu inalador uma vez por semana. Limpe o bocal dentro e fora com um pano sem fibras, limpo e seco para remover qualquer resíduo de pó. Nunca lave seu inalador com água. Mantenha-o sempre seco.

Posologia

A dose recomendada de Maleato de Indacaterol é uma inalação uma vez ao dia do conteúdo de uma cápsula de Maleato de Indacaterol 150 mcg usando o inalador. A dose deve ser aumentada apenas sob orientação médica.

A inalação do conteúdo, uma vez ao dia, de uma cápsula de Maleato de Indacaterol 300 mcg usando o inalador trouxe benefícios clínicos adicionais para alguns pacientes, por exemplo com relação à falta de ar, particularmente para pacientes com DPOC grave. A dose máxima é 300 mcg uma vez ao dia.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Não há dado disponível para pacientes com disfunção hepática grave.

Maleato de Indacaterol não deve ser utilizado por pacientes abaixo de 18 anos de idade.

Maleato de Indacaterol - Reações Adversas

As experiências de segurança com Maleato de Indacaterol contemplam a exposição de até um ano com doses de 2 a 4 vezes maiores que as doses terapêuticas recomendadas.

As reações adversas mais comuns ao medicamento nas doses recomendadas foram nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, tosse , dor de cabeça e espasmos musculares. Estes foram, na grande maioria, de intensidade leve ou moderada e tornaram-se menos frequentes quando o tratamento foi continuado.

Nas doses recomendadas, o perfil de reação adversa de Maleato de Indacaterol em pacientes com DPOC demonstrou efeitos sistêmicos de estimulação por beta 2 -adrenérgicos clinicamente insignificantes. As alterações da média de frequência cardíaca foram menores que um batimento por minuto e a taquicardia não foi frequente e foi reportado numa frequência similar a do tratamento com placebo. Prolongamentos relevantes do intervalo QTcF não foram detectáveis em comparação ao placebo. A frequência dos intervalos QTcF notáveis [por ex., > 450 ms (homens) e > 470 ms (mulheres)] e relatos de hipocalemia foram similares ao placebo. A média das alterações máximas na glicose sanguínea foi similar no grupo Maleato de Indacaterol e placebo.

O programa de desenvolvimento clínico fase III de Maleato de Indacaterol foi constituído de 16 estudos principais e envolveu mais de 9.000 pacientes com diagnóstico clínico de DPOC de moderada a grave. Dados de segurança de 11 estudos com duração de tratamento de 12 semanas ou mais foram coletados de 4.764 pacientes expostos ao indacaterol até 600 mcg uma vez ao dia, dos quais 2.611 estavam em tratamento com 150 mcg uma vez ao dia e 1.157 em tratamento com 300 mcg uma vez ao dia. Aproximadamente 41% dos pacientes tinham DPOC grave. A idade média dos pacientes foi de 64 anos, com 48% do pacientes com 65 anos ou mais; a maioria (80%) era caucasiano.

As reações adversas da Tabela 1 são do banco de dados agrupado de segurança em DPOC, e estão listadas de acordo com a classe de sistema-órgão do MedDRA e distribuídas em ordem decrescente de frequência para indacaterol 150 mcg uma vez ao dia. Dentro de cada classe, as reações adversas foram listadas por frequência, sendo primeiro a reação mais frequente. Além disso, é dada também, para cada reação adversa, a categoria de frequência correspondente usando a seguinte convenção (CIOMS III):

Tabela 1 Reações adversas ao medicamento do banco de dados de segurança em DPOC agrupados

Reações adversas selecionadas baseadas no banco de dados de segurança em DPOC agrupados; frequências baseadas na porcentagem de pacientes com a respectiva reação adversa na população de segurança de DPOC; categoria de frequência baseado nas doses de 150 mcg e 300 mcg, aquela que teve a maior taxa. 1 Relatos de hipersensibilidade foram recebidos da experiência pós-comercialização em associação com o uso de Maleato de Indacaterol.

Uma vez que foram relatados espontaneamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar confiavelmente a frequência ou estabelecer a relação causal com a exposição ao medicamento. Portanto, a frequência foi calculada a partir da experiência dos estudos clínicos. Os termos marcados com * são termos de consulta padrão do MedDRA.

Em uma dose maior não recomendada, por ex. 600 mcg uma vez ao dia, o perfil de segurança de Maleato de Indacaterol foi no geral similar às doses recomendadas. As reações adversas adicionais ao medicamento foram tremor, nasofaringite, espasmo muscular , dor de cabeça e edema periférico ocorreram mais frequentemente do que nas doses recomendadas.

Em estudos de fase III, os profissionais de saúde observaram durante visita clínica, que em média 17% a 20% dos pacientes tiveram uma tosse esporádica que ocorreu geralmente dentro de 15 segundos após a inalação, durando usualmente 5 segundos. Esta tosse apresentada após a inalação foi geralmente bem tolerada e não levou nenhum paciente a descontinuar o estudo nas doses recomendadas (tosse é um sintoma da DPOC e apenas 8,2% dos pacientes relataram tosse como um evento adverso). Não há evidências de que a tosse apresentada após inalação esteja associada ao broncoespasmo, exacerbações, deterioração da doença ou perda de eficácia.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Maleato de Indacaterol: Interações medicamentosas

Maleato de Indacaterol, como outros agonistas beta 2 -adrenérgicos, deve ser administrado com precaução para pacientes que estão sendo tratados com inibidores de monoamino oxidase, antidepressivos tricíclicos ou medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, pois qualquer efeito desses medicamentos no intervalo QT pode ser potencializado. Os medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT podem aumentar o risco de arritmia ventricular.

A administração concomitante de agentes simpatomiméticos (isolados ou como parte de uma terapia combinada) pode potencializar os efeitos adversos de Maleato de Indacaterol.

Tratamento concomitante com derivados de metilxantinas, esteroides ou diuréticos não poupadores de potássio podem potencializar o possível efeito de hipocalemia dos agonistas beta 2 -adrenérgicos.

Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem enfraquecer ou antagonizar o efeito dos agonistas beta 2 -adrenérgicos. Portanto, Maleato de Indacaterol não deve ser administrado junto com bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que haja razões fortes para seu uso. Quando necessário, os bloqueadores beta-adrenérgicos cardiosseletivos devem ser os de preferência, embora devam ser administrados com precaução.

A inibição dos principais mecanismos de clearance (depuração) do indacaterol, CYP3A4 e P-gp, não tem impacto na segurança das doses terapêuticas de Maleato de Indacaterol.

Estudos de interação medicamentosa foram realizados utilizando inibidores potentes e específicos de CYP3A4 e P-gp (por ex., cetoconazol , eritromicina , verapamil e ritonavir ). O verapamil foi usado como o inibidor prototípico de P-gp e resultou no aumento de ASC de 1,4 a 2 vezes e aumento de 1,5 vezes em C máx . A coadministração de eritromicina com Maleato de Indacaterol resultou em um aumento de ASC de 1,4 a 1,6 vezes e 1,2 vezes para C máx . A inibição combinada de P-gp e CYP3A4 pelo inibidor duplo muito forte cetoconazol, causou um aumento de 2 e 1,4 vezes em ASC e C máx , respectivamente. O tratamento concomitante com ritonavir, outro inibidor duplo da CYP3A4 e P-gp, resultou em um aumento de 1,6 a 1,8 na ASC e a C máx não foi afetada. Tomados juntos, os dados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico é influenciado pela modulação das atividades de P-gp e CYP3A4 e que o aumento de 2 vezes em ASC causado pelo inibidor duplo muito forte cetoconazol, reflete o impacto da inibição máxima combinada. A magnitude do aumento da exposição devido às interações medicamentosas não levanta nenhuma preocupação de segurança dada a experiência de segurança do tratamento com Maleato de Indacaterol em estudos clínicos de até um ano em doses de 2 a 4 vezes maiores que as doses terapêuticas recomendadas.

Maleato de Indacaterol não causou interações medicamentosas com comedicação. As investigações in vitro indicaram que o indacaterol tem potencial negligenciável de causar interações metabólicas com medicamentos nos níveis de exposição sistêmica alcançados em prática clínica.

Maleato de Indacaterol: Precauções

Maleato de Indacaterol não deve ser usado em casos de asma devido à ausência de dados com resultados de longa duração para esta indicação.

Os agonistas beta 2 -adrenérgicos de longa duração podem aumentar o risco de reações adversas graves relacionadas à asma, incluindo mortes relacionas à asma, quando utilizados no tratamento da asma.

Reações de hipersensibilidade imediatas foram relatadas após a administração de Maleato de Indacaterol. Se ocorrerem sinais que sugerem reações alérgicas (em particular, dificuldade para respirar ou engolir, inchaço da língua, lábios ou face, urticária , erupção cutânea) Maleato de Indacaterol deve ser descontinuado imediatamente e terapia alternativa deve ser instituída.

Assim como com outras terapias inalatórias, a administração de Maleato de Indacaterol pode resultar em broncoespasmo paradoxal que pode ocasionar risco à vida. Se ocorrer broncoespasmo paradoxal, Maleato de Indacaterol deve ser descontinuado imediatamente e um tratamento alternativo deve ser instituído.

Maleato de Indacaterol não é indicado para o tratamento inicial de episódios agudos de broncoespasmo, por exemplo, como uma terapia de resgate. No caso de deterioração da DPOC durante o tratamento com Maleato de Indacaterol, deve-se considerar uma reavaliação do paciente e o regime de tratamento da DPOC deve ser combinado. Um aumento na dose diária de Maleato de Indacaterol maior que a dose máxima não é apropriado.

Nenhum efeito clinicamente relevante no sistema cardiovascular é geralmente visto após a administração de Maleato de Indacaterol nas doses recomendadas, assim como outros agonistas beta 2 -adrenérgicos, indacaterol deve ser utilizado com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares (doença coronariana arterial, infarto agudo do miocárdio, arritmia cardíaca , hipertensão), em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose e em pacientes que têm resposta exacerbada aos agonistas beta 2 -adrenérgicos.

Assim como outros medicamentos inalatórios beta 2 -adrenérgicos, Maleato de Indacaterol não deve ser usado com mais frequência ou em doses maiores que as recomendadas.

Maleato de Indacaterol não deve ser usado em conjunto com outros agonistas beta 2 -adrenérgicos de longa duração ou medicamentos que os contêm.

Como outros agonistas beta 2 -adrenérgicos, indacaterol pode produzir um efeito cardiovascular clinicamente significativo em alguns pacientes medido pelo aumento da pulsação, da pressão sanguínea e/ou sintomas. Caso esses efeitos ocorram, pode ser necessário que o medicamento seja descontinuado. Adicionalmente, foi relatado que os agonistas beta-adrenérgicos produzem alterações no ECG, como achatamento da onda T, prolongamento do intervalo QT e depressão do segmento ST, embora a significância clínica desses achados seja desconhecida.

Efeitos clinicamente relevantes no prolongamento do intervalo QTc não foram observados em estudos clínicos de Maleato de Indacaterol em doses terapêuticas recomendadas.

Os agonistas beta 2 -adrenérgicos podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes, o que pode produzir efeitos adversos cardiovasculares. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não sendo necessária a suplementação. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia ou tratamento concomitante que podem aumentar a susceptibilidade de arritmias cardíacas.

A inalação de altas doses de agonistas beta 2 -adrenérgicos podem produzir aumentos na glicose plasmática. Ao iniciar o tratamento com Maleato de Indacaterol, a glicose plasmática deve ser monitorada mais de perto em pacientes diabéticos.

Durante estudos clínicos, alterações clinicamente notáveis na glicose sanguínea foram geralmente 1-2% mais frequentes no grupo de Maleato de Indacaterol nas doses recomendadas do que no placebo.

Maleato de Indacaterol não foi investigado em pacientes com diabetes mellitus não controlado.

Nenhum dado clínico de exposição em pacientes grávidas com DPOC está disponível.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva associada a um aumento da incidência de uma variação esquelética em coelhos. O potencial de risco para humanos é desconhecido. Como não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, o indacaterol só deve ser utilizado durante a gravidez se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto.

Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com Maleato de Indacaterol.

Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como outros agonistas beta 2 -adrenérgicos, Maleato de Indacaterol pode inibir o trabalho de parto devido ao efeito relaxante do músculo liso uterino.

Não se sabe se o indacaterol passa para o leite humano. A substância foi detectada no leite de ratas lactantes. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, assim como outros medicamentos beta 2 -adrenérgicos inalatórios, o uso de Maleato de Indacaterol em mulheres lactantes deve ser apenas considerado se o benefício esperado para a mulher for maior que qualquer possível risco ao bebê.

Estudos de reprodução ou outros dados em animais não revelaram problema ou potencial problema em relação à fertilidade tanto em homens como em mulheres.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos, com disfunção hepática leve e moderada ou disfunção renal. Nenhum dado está disponível para pacientes com disfunção hepática grave. Maleato de Indacaterol não deve ser utilizado por pacientes abaixo de 18 anos de idade.

Maleato de Indacaterol não tem influência, ou tem influência desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Maleato de Indacaterol: Ação da substância no organismo

Resultados da eficácia

O programa de desenvolvimento do estudo clínico de fase III de Maleato de Indacaterol consistiu de 16 estudos-chaves e envolveu mais de 9.000 pacientes com diagnóstico clínico de DPOC moderada a grave, com 40 anos de idade ou mais, que tinham histórico de tabagismo de pelo menos 20 maços-ano, VEF 1 pós-broncodilatador < 80% e ≥ 30% do valor normal esperado e uma razão VEF 1 /CVF pós-broncodilatador menor que 70%.

Nestes estudos, o indacaterol administrado uma vez ao dia, nas doses de 150 mcg e 300 mcg, mostrou melhora clinicamente significativa na função pulmonar (medidas pelo volume expiratório forçado em um segundo, VEF 1 ) por 24 horas. No primeiro ponto de avaliação na semana 12 (VEF 1 no nadir em 24 horas), a dose de 150 mcg resultou em um aumento de 0,13-0,18 L comparado ao placebo (p < 0,001) e um aumento de 0,06 L comparado ao salmeterol 50 mcg duas vezes ao dia (p < 0,001). A dose de 300 mcg resultou em um aumento de 0,17-0,18 L comparado ao placebo (p < 0,001) e um aumento de 0,1 L comparado ao formoterol 12 mcg duas vezes ao dia (p < 0,001). Ambas as doses resultaram em um aumento de 0,04-0,05 L sobre tiotrópio open-label 18 mcg uma vez ao dia (150 mcg, p = 0,004; 300 mcg, p = 0,01).

O indacaterol administrado uma vez ao dia no mesmo horário todos os dias, tanto pela manhã ou à noite, teve um rápido início de ação dentro de 5 minutos similar ao do salbutamol 200 mcg e, foi significativa e estatisticamente mais rápido quando comparado com salmeterol/fluticasona 50/500 mcg [6], e as melhoras média do pico em VEF 1 em relação ao nível basal de 0,25-0,33 L no estado de equilíbrio ocorrendo entre 2-4 horas após a dose. O efeito broncodilatador de 24 horas de Maleato de Indacaterol foi mantido a partir da primeira dose por todo um período de um ano com nenhuma evidência de perda de eficácia (taquifilaxia).

Em um estudo de 26 semanas, controlado com placebo e ativo (tiotrópio open-label) em 2.059 pacientes, a melhora média em relação ao nível basal de VEF 1 em 5 minutos foi 0,12 L e 0,13 L para Maleato de Indacaterol 150 mcg e 300 mcg, uma vez ao dia, respectivamente; a melhora média do pico, em relação ao nível basal, após a primeira dose (Dia 1) foi 0,19 L e 0,24 L, respectivamente e melhorou para 0,23 L e 0,26 L, respectivamente, quando o estado de equilíbrio farmacodinâmico foi alcançado (Dia 14). No primeiro ponto de avaliação (Semana 12), ambos os grupos de tratamento com Maleato de Indacaterol 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia mostraram um valor de VEF 1 , no nadir, significativamente maior quando comparado ao placebo (ambas as concentrações 0,18 L, p < 0,001) e ao tiotrópio (0,05 L, p = 0,004, e 0,04 L, p = 0,01, respectivamente).

Neste estudo, medidas espirométricas sequenciais de 12-horas foram realizadas em um subgrupo de pacientes durante as horas diurnas (12 horas). Os valores de VEF 1 sequenciais de 12 horas do Dia 1 e os valores de VEF 1 no nadir, do Dia 2 são mostrados na Figura 1, e do Dia 182/183 na Figura 2, respectivamente. A melhora na função pulmonar perdurou 24 horas após a primeira dose e foi mantida, consistentemente, pelo período de tratamento de 26 semanas sem qualquer evidência de tolerância.

Figura 1 A menor média quadrática de VEF 1 sequenciada durante 12 horas no Dia 1 e VEF 1 no nadir, no Dia 2 (subconjunto por intenção de tratamento com 12 horas de espirometria sequencial)

Figura 2 A menor média quadrática de VEF 1 sequenciada durante 12 horas no Dia 182 e de VEF 1 no nadir, no Dia 183 (subconjunto por intenção de tratamento com 12 horas de espirometria sequencial)

Em uma extensão de segurança deste estudo de 26 semanas, placebo-controlado em 414 pacientes, a eficácia não foi o primeiro ponto de avaliação, entretanto no segundo ponto de avaliação (Semana 52) de VEF 1 no nadir, o tratamento tanto com Maleato de Indacaterol 150 mcg como com 300 mcg uma vez ao dia resultou num valor de VEF 1 no nadir significativamente maior comparado ao placebo (0,17 L, p < 0,001 e 0,18 L, p < 0,001, respectivamente).

Os resultados de um estudo de 12 semanas, placebo-controlado com 416 pacientes que avaliou a dose de 150 mcg uma vez ao dia, foram similares aos resultados do estudo de 26 semanas para esta dose. A melhora média do pico de VEF 1 , em relação ao nível basal, foi de 0,23 L após um dia de tratamento uma vez ao dia. No primeiro parâmetro de avaliação (Semana 12), o tratamento com Maleato de Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia resultou em um valor de VEF 1 no nadir, significativamente maior quando comparado com placebo (0,13 L, p < 0,001).

Em um estudo de 26 semanas, placebo e ativo-(salmeterol cego) controlado em 1.002 pacientes, os quais avaliaram Maleato de Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia, a melhora média de VEF 1 , em relação ao basal, nos 5 minutos foi 0,11 L com uma melhora no pico de 0,25 L em relação ao basal após a primeira dose (Dia 1). No primeiro ponto de avaliação (Semana 12), o tratamento com Maleato de Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia mostrou um valor de VEF 1 no nadir significativamente maior comparado tanto ao placebo (0,17 L, p < 0,001) quanto ao salmeterol (0,06 L, p < 0,001).

Em um estudo de 52 semanas, controlado com placebo e ativo (formoterol), com 1.732 pacientes, que avaliou a dose de Maleato de Indacaterol 300 mcg uma vez ao dia e uma dose maior, a melhora média de VEF 1 , em relação ao nível basal, em 5 minutos, foram 0,14 L com uma melhora no pico de 0,20 L em relação ao nível basal após a primeira dose (Dia 1). No primeiro parâmetro de avaliação (Semana 12), o tratamento com Maleato de Indacaterol 300 mcg uma vez ao dia resultou em um valor de VEF 1 no nadir, significativamente maior quando comparado ao placebo (0,17 L, p < 0,001) e ao formoterol (0,1 L, p < 0,001). Esta melhora na função pulmonar foi mantida durante o tratamento de 52 semanas, sem nenhuma evidência de perda de eficácia durante este período. Maleato de Indacaterol foi superior ao formoterol em relação ao VEF 1 no nadir, em todas as avaliações.

Em um estudo cruzado de 2 semanas, controlado com placebo e ativo (salmeterol open-label), a espirometria por 24 horas foi avaliada em 68 pacientes. Os valores espirométricos sequenciais durante 24 horas são demonstradas na Figura 3. Após 14 dias de tratamento uma vez ao dia, a melhora na função pulmonar quando comparada ao placebo foi mantida por 24 horas, além disso, o valor de VEF 1 no nadir foi significativa e estatisticamente maior quando comparado ao salmeterol (0,09 L, p = 0,011). Resultados similares da espirometria sequencial de 24 horas foram observados após 26 semanas em um subgrupo de pacientes (n = 236) do estudo de 26 semanas. Ambos os estudos embasam ainda a melhora de VEF 1 em relação ao placebo com a administração de Maleato de Indacaterol uma vez ao dia, e que a broncodilatação foi mantida durante o intervalo da dose de 24 horas, em comparação ao placebo.

Figura 3 Perfil de 24h da menor média quadrática de VEF 1 (L) após 14 dias de tratamento (população por intenção de tratamento modificada)

Maleato de Indacaterol melhorou significativamente a dispneia quando comparado com o nível basal nos estudo de 26 semanas (avaliado usando o Transitional Dyspnea Index , TDI) para a primeira avaliação (dia 29), e este foi mantido por todas as 26 semanas nos tratamento de 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia quando comparado com o placebo. Maleato de Indacaterol 300 mcg uma vez ao dia foi também estatisticamente superior ao tiotrópio open-label em todos os intervalos de tempo (p ≤ 0,01). A proporção de pacientes que alcançaram a pontuação ≥ 1,0 (correspondendo a uma diferença clinicamente importante) na pontuação focal de TDI foi significativamente maior no grupo de indacaterol em todos os 4 momentos de avaliação comparados ao grupo placebo (p ≤ 0,001). Na semana 26, as proporções foram 62,4% e 70,8% com Maleato de Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia e 300 mcg uma vez ao dia, respectivamente, comparados a 57,3% e 46,6% com tiotrópio e com placebo, respectivamente. No estudo de 26 semanas, placebo e ativo-(salmeterol cego) controlado, Maleato de Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia também melhorou significativamente a dispneia durante todo o período de tratamento da semana 26. A proporção de pacientes que atingiram um valor focal de TDI ≥ 1,0 (correspondendo a uma diferença clinicamente importante) foi significativamente maior no grupo de indacaterol em todos os quatro pontos de avaliação (Dia 29, Dia 57, Dia 84 e Dia 182), do que no grupo placebo (p ≤ 0,005).

Neste estudo, diferenças estatisticamente significativas entre o tratamento ativo e o placebo foram vistas para a mudança a partir do basal na média do número de puffs de medicação de resgate diários, dia e noite, em determinados intervalos de 4 semanas do período de 26 semanas de tratamento. Os pacientes tratados com Maleato de Indacaterol necessitaram numericamente de menos puffs de medicação de resgate diários, dia e noite, comparado com os pacientes tratados com salmeterol em determinados intervalos de 4 semanas, mas as diferenças entre os tratamentos ativos não foram significativas estatisticamente. No estudo de 52 semanas, houve uma redução estatisticamente significativa no número de puffs de resgate com agonista beta 2 -adrenérgicos de curta ação com Maleato de Indacaterol 300 mcg uma vez ao dia comparado ao formoterol e placebo (1,69; 1,35 e 0,02 menos puffs, respectivamente) [8]. Do mesmo modo, no estudo de 26 semanas, reduções no uso de medicamentos de resgate nos grupos Maleato de Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia e 300 mcg uma vez ao dia foram estatisticamente significativas quando comparados ao tiotrópio open-label e placebo (1,45 e 1,56 comparados a 0,99 e 0,39 menos puffs, respectivamente). No estudo de 12 semanas (que não teve comparador ativo), um padrão similar foi observado com Maleato de Indacaterol 150 mcg uma vez ao dia.

Os pacientes tratados com Maleato de Indacaterol 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia tiveram, numericamente, menor risco de exacerbação da DPOC comparados ao grupo placebo em estudos de longa duração de 12, 26 e 52 semanas de tratamento. Quando comparados ao placebo, o tempo até a primeira exacerbação da DPOC foi significativamente maior no estudo de 26 semanas sob tratamento com 150 mcg uma vez ao dia e no estudo de 52 semanas sob tratamento com 300 mcg uma vez ao dia (p = 0,019 e p = 0,03, respectivamente). Análises conjuntas mostraram que os pacientes tratados com Maleato de Indacaterol 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia tiveram, estatisticamente, riscos menores de exacerbação da DPOC comparado ao placebo em ambas as amostragens populacionais de 6 meses e 12 meses.

O tempo até a primeira exacerbação da DPOC, comparado ao placebo, foi significativamente maior na população de 6 meses sob o tratamento de doses de 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia (p = 0,005 e p = 0,006, respectivamente) e na população de 12 meses sob o tratamento de 300 mcg uma vez ao dia (p = 0,022). Análises conjuntas de eficácia de 6 e 12 meses de tratamento demostraram que a taxa de exacerbação de DPOC foi estatística e significativamente menor que a taxa do placebo. Comparações de tratamento de 6 meses em relação ao placebo mostraram uma razão da taxa de 0,70 (IC de 95%; p- value 0,014) e 0,74 (IC de 95%; p- value 0,024) para Maleato de Indacaterol 150 mcg e 300 mcg, respectivamente e para 12 meses, a razão da taxa foi 0,78 (IC de 95%; p- value 0,034) para o tratamento com 300 mcg uma vez ao dia.

Maleato de Indacaterol também melhorou significativamente a saúde relacionada à qualidade de vida (medida pelo Questionário Respiratório de Saint George – SGRQ: St. George ́s Respiratory Questionnaire ) em estudos de longa duração de 12, 26 e 52 semanas de tratamento.

Ambas as doses de 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia demonstraram uma redução média da pontuação total significativa no SGRQ (melhora), bem como em cada componente da pontuação, em comparação ao placebo: uma melhora comparada ao placebo, excedendo a diferença mínima clinicamente importante de 4 unidades, foi mostrada nas semanas 8 e 12 no estudo de 12 semanas e no estudo de 52 semanas, foi demonstrada para o tratamento com 300 mcg uma vez ao dia nas semanas 8, 24, 44 e 52. No estudo de 26 semanas, os pacientes tratados com 150 mcg uma vez ao dia tiveram redução significativa da pontuação média total no SGRQ comparado ao tiotrópio (p ≤ 0,05) e no final da extensão deste estudo de segurança placebo-controlado de 26 semanas, a principal mudança na pontuação total no SGRQ foi uma redução (melhora) de 3,2 unidades para Maleato de Indacaterol 150 mcg versus placebo após 52 semanas de tratamento. Em outro estudo de 26 semanas, o tratamento tanto com Maleato de Indacaterol 150 mcg quanto com salmeterol resultou em uma redução significativa da pontuação média total no SGRQ comparado com placebo com diferenças médias de 6,3 unidades (p < 0,001) e 4,2 unidades (p < 0,001), respectivamente, excedendo a diferença mínima clinicamente importante de 4 unidades após 12 semanas e, portanto, também foram clinicamente relevantes. Maleato de Indacaterol também alcançou superioridade estatística sobre o salmeterol em 2,1 unidades (p = 0,033).

O tratamento com Maleato de Indacaterol 150 mcg e 300 mcg uma vez ao dia durante 26 semanas melhorou significativamente a porcentagem de dias sem sintomas (p < 0,02) e a porcentagem de dias que os pacientes foram capazes de realizar suas atividades normais diárias quando comparado ao placebo (p < 0,001).

Características Farmacológicas

O indacaterol é um agonista beta 2 -adrenérgico de “ultra” longa duração para administração uma vez ao dia. Os efeitos farmacológicos dos agonistas beta 2 -adrenérgicos, incluindo indacaterol, são pelo menos em parte atribuídos ao estímulo da adenilciclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão do trifosfato de adenosina (ATP) para 3, 5-monofosfato cíclico de adenosina (monofosfato cíclico). O aumento dos níveis de AMP cíclico causou o relaxamento do músculo liso brônquico. Os estudos in vitro mostraram que o indacaterol tem atividade agonista nos receptores beta 2 24 vezes maior que nos receptores beta 1 e 20 vezes maior que nos receptores beta 3 . Este perfil seletivo é similar ao do formoterol.

Quando inalado, o indacaterol age localmente nos pulmões como um broncodilatador. O indacaterol é um agonista quase completo dos receptores humanos beta 2 -adrenérgicos com potência nanomolar. Em brônquios humanos isolados, o indacaterol tem um rápido início de ação e de longa duração.

Embora os receptores beta 2 -adrenérgicos sejam os predominantes no músculo liso brônquico e os receptores beta 1 -adrenérgicos sejam os predominantes no coração humano, há também receptores beta 2 -adrenérgicos no coração humano que correspondem de 10% a 50% do total dos receptores adrenérgicos. A função exata dos receptores beta 2 - adrenérgicos no coração é desconhecida, mas sua presença aumenta a possibilidade de, até mesmo os agonistas beta2- adrenérgicos altamente seletivos, apresentarem efeitos cardíacos.

Maleato de Indacaterol proporcionou melhoras significativas e consistentes na função pulmonar (conforme medido pelo volume expiratório forçado em um segundo, VEF 1 ) durante 24 horas em vários estudos clínicos farmacodinâmicos e de eficácia. Maleato de Indacaterol teve um rápido início de ação, dentro de 5 minutos após a inalação, comparável ao efeito do beta 2 -agonista de ação rápida salbutamol, com efeito de pico ocorrendo entre 2-4 horas após a dose. Não houve evidência de taquifilaxia no efeito broncodilatador após doses repetidas por até 52 semanas. O efeito broncodilatador não dependeu do horário da dose inalada (pela manhã ou à noite).

Maleato de Indacaterol reduziu tanto a hiperinsuflação dinâmica quanto a estática em pacientes com DPOC moderada a grave. A capacidade inspiratória durante o exercício constante, submáximo aumentou em 317 mL comparada ao placebo após administração de 300 mcg uma vez ao dia durante 14 dias. Foi também demonstrado um aumento estatisticamente significativo na capacidade inspiratória no repouso, na resistência ao exercício e no VEF 1 bem como uma melhora significativa dos parâmetros de dispneia.

O efeito adverso característico dos agonistas beta 2 -adrenérgicos inalatórios decorrem da ativação dos receptores beta-adrenérgicos sistêmicos.

Os mais comuns efeitos adversos incluem tremor músculo esquelético e câimbras, insônia , taquicardia, redução do potássio sérico e aumento da glicose plasmática.

O efeito de Maleato de Indacaterol no intervalo QT foi avaliado em um estudo duplo-cego, placebo- e ativo (moxifloxacino)- controlado, após doses múltiplas de indacaterol 150 mcg, 300 mcg ou 600 mcg uma vez ao dia por duas semanas em 404 voluntários sadios. O método de Fridericia para a correção da frequência cardíaca foi empregado para derivar o intervalo QT corrigido (QTcF). O prolongamento máximo médio do intervalo de QTcF foi < 5 ms, e o limite superior do intervalo de confiança de 90% foi abaixo de 10 ms para todas as comparações de combinações de tempo versus placebo. Isso mostra que não há preocupações quanto ao potencial pró-arrítmico relacionado ao prolongamento do intervalo QT nas doses terapêuticas recomendadas. Não houve evidência de relação entre a concentração e o delta QTc na faixa das doses avaliadas.

O efeito de Maleato de Indacaterol na frequência e no ritmo cardíaco foi avaliado usando um gravador ECG contínuo de 24 horas (monitoramento Holter) num subconjunto de 605 pacientes com DPOC de um estudo de Fase III de 26 semanas, duplo- cego, placebo-controlado. O monitoramento Holter ocorreu uma vez no período basal e até 3 vezes durante o período de tratamento de 26 semanas (nas semanas 2, 12 e 26).

A comparação da frequência cardíaca média durante 24 horas não mostrou aumento em relação ao nível basal para ambas as doses avaliadas, 150 mcg uma vez ao dia e 300 mcg uma vez ao dia. A análise da frequência cardíaca por hora foi similar para ambas as doses quando comparada ao placebo e ao tiotrópio. O padrão da variação diurna durante 24 horas foi mantido e foi similar ao placebo.

Em relação ao placebo ou tiotrópio, não houve diferença na taxa de fibrilação atrial, no tempo gasto na fibrilação atrial e nem na frequência ventricular máxima da fibrilação atrial.

Não se observou durante as visitas, nenhum padrão claro nas taxas de ocorrência de batimentos cardíacos ectópicos únicos, duplos ou aumento da frequencia cardíaca.

Como o compilado dos dados das frequências dos batimentos ectópicos ventriculares pode ser difícil de interpretar, foram analisados critérios pró-arrítmicos específicos. Nesta análise, a ocorrência basal dos batimentos ectópicos ventriculares foi comparada à mudança em relação ao nível basal, determinando certos parâmetros para a mudança que descreve a resposta pró-arrítmica. O número de pacientes com resposta pró-arrítmica documentada foi muito similar dentre ambas as doses de indacaterol quando comparado ao placebo e ao tiotrópio.

Em resumo, não houve diferença clinicamente relevante no desenvolvimento de eventos arrítmicos nos pacientes que receberam o tratamento com indacaterol, comparados àqueles que receberam placebo ou tratamento com tiotrópio.

Alterações no potássio sérico e na glicose plasmática foram avaliadas em um estudo de Fase III, duplo-cego, placebo- controlado. Uma hora após a dose na semana 12, alterações desprezíveis foram observadas no potássio sérico variando de 0,03 a 0,05 mmol/L e na glicose plasmática média variando de 0,25 a 0,31 mmol/L quando comparados com o placebo.

O tempo médio para alcançar as concentrações do pico sérico do indacaterol foi aproximadamente 15 minutos após inalação de doses únicas ou repetidas. A exposição sistêmica ao indacaterol aumentou com o aumento da dose (150 mcg a 600 mcg) de maneira proporcional à dose. A biodisponibilidade absoluta de indacaterol após uma inalação foi em média de 43 a 45%. A exposição sistêmica resulta de uma composição da absorção pulmonar e intestinal.

A concentração sérica de indacaterol aumentou com a administração de doses repetidas uma vez ao dia. O estado de equilíbrio foi atingido dentro de 12 a 15 dias. A razão do acúmulo médio de indacaterol, isto é, a ASC durante o intervalo de dose de 24 horas no Dia 14 ou Dia 15 comparado ao Dia 1, foi de 2,9 a 3,8 para as doses entre 75 mcg e 600 mcg inaladas uma vez ao dia.

Após infusão intravenosa, o volume de distribuição (Vz) de indacaterol foi de 2,361 L a 2,557 L indicando uma distribuição extensa. In vitro, a ligação às proteínas do soro e do plasma humanos foi de 94,1 a 95,3% e 95,1 a 96,2%, respectivamente.

Após administração oral de indacaterol marcado radioativamente em um estudo ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) em humanos, o indacaterol inalterado foi o principal componente no soro, responsável por aproximadamente um terço da ASC total relacionado ao medicamento, durante 24 horas. Um derivado hidroxilado foi o metabólito mais proeminente no soro. Um O-glucoronídio fenólico de indacaterol e o indacaterol hidroxilado foram os outros metabólitos proeminentes. Um diástero isômero do derivado hidroxilado, um N-glucoronídeo de indacaterol e os produtos C- e N-dialquilados foram os outros metabólitos identificados.

As investigações in vitro indicaram que a UGT1A1 é a única isoforma da UGT que metabolizou o indacaterol para O- glucoronídeo fenólico. Os metabólitos oxidativos foram encontrados em incubações com os CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 recombinantes.

Concluiu-se que a CYP3A4 foi a isoenzima predominante responsável pela hidroxilação do indacaterol. As investigações in vitro indicaram também que o indacaterol é um substrato de baixa afinidade para a bomba de fluxo de P-gp.

Nos estudos clínicos que incluíram coleta de urina, a quantidade de indacaterol inalterado excretada pela urina foi geralmente menor que 2% da dose. O clearance (depuração) renal de indacaterol foi, em média, entre 0,46 e 1,20 L/h. Quando comparado ao clearance (depuração) sérico de indacaterol de 18,8 a 23,3 L/h, é evidente que o clearance (depuração) renal tem um papel menor (aproximadamente 2 a 6% do clearance - depuração - sistêmico) na eliminação do indacaterol disponível sistemicamente.

Em um estudo humano ADME, no qual o indacaterol foi administrado oralmente, a via fecal de excreção foi dominante sobre a via urinária. O indacaterol foi excretado nas fezes humanas principalmente como fármaco inalterado (54% da dose) e, de uma forma menor, os metabólitos hidroxilados do indacaterol (23% da dose). A contabilização foi completa com ≥ 90% da dose recuperada nas excreções.

As concentrações séricas de indacaterol decaíram de uma maneira multifásica com uma meia-vida média terminal entre 45,5 a 126 horas. A meia-vida efetiva, calculada a partir da acumulação do indacaterol após doses repetidas foi de 40 a 56 horas, que são consistentes com o tempo do estado de equilíbrio observado aproximadamente de 12 a 15 dias.

Uma análise populacional do efeito da idade, sexo e peso na exposição sistêmica em pacientes com DPOC após inalação indicou que Maleato de Indacaterol pode ser usado seguramente em todos os grupos de idade e de peso e independente do sexo. Não foi sugerida qualquer diferença entre subgrupos étnicos nesta população. Experiências de tratamento limitadas estão disponíveis na população negra.

A farmacocinética de indacaterol foi investigada em dois genótipos UGT1A1 diferentes – o genótipo [(TA) 6 , (TA) 6 ] completamente funcional e o genótipo [(TA) 7 , (TA) 7 ] de baixa atividade (síndrome de Gilbert genotípica). O estudo demonstrou que os estados de equilíbrio de ASC e C máx do indacaterol foram 1,2 vezes maior no genótipo [(TA) 7 , (TA) 7 ], indicando que a exposição sistêmica do indacaterol é afetado de forma insignificante apenas por esta variação do genótipo UGT1A1.

Os pacientes com disfunção hepática leve a moderada não apresentaram mudança relevante no C máx ou ASC do indacaterol, bem como nenhuma diferença na ligação proteica entre os pacientes com disfunção hepática leve e moderada e seus controles saudáveis. Estudos em pacientes com disfunção hepática grave não foram realizados.

Devido à baixa contribuição da via urinária na eliminação corpórea total, não foi realizado um estudo em pacientes com deficiência renal.

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos baseado nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução. Os efeitos do indacaterol observados nos estudos de toxicidade em cães ocorreram principalmente no sistema cardiovascular e foram constituídos por taquicardia, arritmias e lesões miocárdicas.

Estes são efeitos farmacológicos conhecidos e poderiam ser explicados pelas propriedades beta 2 -agonistas do indacaterol. Outros efeitos relevantes notados em estudos de toxicidade de dose repetida foram leve irritação do trato respiratório superior em ratos, compatível com rinite e alterações epiteliais da cavidade nasal e laringe. Todos estes achados foram observados apenas com exposições consideradas suficientemente superiores em relação à exposição máxima humana indicando pequena relevância para o uso clínico.

Os efeitos adversos em relação à fertilidade, gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, desenvolvimento pré e pós- natal só puderam ser demonstrados em doses 195 vezes maiores que a dose inalatória máxima recomendada diariamente de 300 mcg em humanos (em uma base de mg/m 2 ). Esses efeitos, especificamente o aumento da incidência de uma variação esquelética, foram observados em coelhos. O indacaterol não foi teratogênico em ratos e coelhos após administração subcutânea. Os estudos de genotoxicidade não revelaram nenhum potencial mutagênico ou clastogênico. O potencial carcinogênico de indacaterol foi avaliado em um estudo de inalação de 2 anos em ratos e um estudo oral de 26 semanas em camundongos transgênicos. O tratamento vitalício de ratos resultou num aumento da incidência de leiomioma ovariano benigno e hiperplasia focal dos músculos lisos ovarianos em fêmeas, nas doses aproximadamente 68 vezes maiores que a dose máxima recomendada de 300 mcg uma vez ao dia para humanos (em uma base de mg/m 2 ).

Os aumentos em leiomiomas do trato genital de ratas foram similarmente demonstrados com outros medicamentos agonistas beta2-adrenérgicos. Um estudo oral de 26 semanas (por sonda) em camundongos CB6F1/TgrasH2 hemizigóticos com indacaterol não mostrou nenhuma evidência de tumorigenicidade nas doses de aproximadamente 9.800 vezes maiores que a dose máxima recomendada de 300 mcg uma vez ao dia para humanos (em uma base de mg/m 2 ).

Embora o indacaterol não tenha afetado a capacidade reprodutiva geral em um estudo de fertilidade com ratos, verificou-se uma diminuição do número de gravidezes na geração F1 em estudo de pré e pós-desenvolvimento em ratos, com uma exposição 14 vezes superior à de humanos tratados com Maleato de Indacaterol.

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