Maleato de AsenapinaBula do Princípio Ativo

Maleato de Asenapina - Para que serve?

Maleato de Asenapina é indicado no tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia em adultos.

Maleato de Asenapina é indicado no tratamento agudo dos episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I em adultos.

Maleato de Asenapina é indicado no uso associado com lítio ou valproato no tratamento agudo dos episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I em adultos.

Maleato de Asenapina: Contraindicação de uso

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes.

Maleato de Asenapina: Posologia e como usar

Via de administração: sublingual.

Orientar o paciente a retirar o comprimido do blíster apenas imediatamente antes do uso. Manusear com as mãos secas. Não apertar o comprimido contra o blíster. Não cortar ou rasgar a embalagem. Puxar para trás a aba no local indicado e retirar cuidadosamente o comprimido da embalagem. Não quebrar o comprimido.

Para assegurar uma ótima absorção, manter o comprimido sublingual de Maleato de Asenapina sob a língua até que ele se dissolva completamente. O comprimido se dissolve na saliva dentro de segundos. Não deglutir nem mastigar os comprimidos. Não beber nem comer durante 10 minutos após a administração.

Quando usado em combinação com outras medicações o Maleato de Asenapina deve ser tomado por último.

Posologia do Maleato de Asenapina

O Maleato de Asenapina deve ser administrado em dose inicial de 5 mg 2x/dia (duas vezes ao dia).

A dose recomendada do Maleato de Asenapina é de 5 a 10 mg administrada 2x/dia. Em estudos clínicos controlados de curto prazo não houve evidência de benefício clínico adicional com a dose de 10 mg 2x/dia em comparação à dose de 5 mg 2x/dia e algumas reações adversas ocorreram com mais frequência. A segurança de doses acima de 10 mg 2x/dia não foi avaliada em estudos clínicos. Os pacientes devem ser re-avaliados periodicamente para determinar a necessidade de terapia de manutenção.

Foi demonstrada a eficácia do Maleato de Asenapina em um estudo de manutenção em pacientes com esquizofrenia. A dose inicial neste estudo foi de 5 mg 2x/dia com a possibilidade de aumento para 10 mg 2x/dia após 1 semana com base na tolerabilidade. Como não há evidência clínica para responder à questão de por quanto tempo um paciente com esquizofrenia deve permanecer em uso do Maleato de Asenapina, os pacientes deverão ser periodicamente reavaliados para a determinação da necessidade do tratamento de manutenção.

A dose inicial recomendada do Maleato de Asenapina é de 10 mg 2x/dia (duas vezes ao dia). A dose pode ser reduzida para 5 mg 2x/dia, conforme a avaliação clínica. A segurança de doses acima de 10 mg 2x/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

A dose inicial recomendada é de 5 mg 2x/dia (duas vezes ao dia) quando administrado como terapia adjuvante com lítio ou valproato. Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade individual do paciente, a dose pode ser aumentada para 10 mg 2x/dia. A segurança de doses acima de 10 mg 2x/dia como terapia adjuvante com lítio ou valproato não foi avaliada em estudos clínicos.

Enquanto não há evidências disponíveis para responder à questão sobre o tempo em que o paciente bipolar deve permanecer em uso do Maleato de Asenapina, seja como monoterapia ou no uso associado ao lítio ou ao valproato, é geralmente recomendado que os pacientes que responderam ao tratamento com o Maleato de Asenapina continuem o uso além da resposta aguda. Se o Maleato de Asenapina for usado por períodos maiores no transtorno bipolar tipo I, os pacientes deverão ser individualmente avaliados periodicamente em relação aos riscos e benefícios em longoprazo.

A segurança e a eficácia do Maleato de Asenapina em indivíduos com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Estão disponíveis dados limitados de segurança em pacientes adolescentes. Os dados estão descritos no item Qual a ação da substância Maleato de Asenapina? .

O Maleato de Asenapina deve ser usado com cuidado em pacientes idosos. Estão disponíveis dados limitados de segurança e eficácia em pacientes com 65 anos ou mais. Dados de farmacocinética estão descritos no Qual a ação da substância Maleato de Asenapina? .

Não é requerido ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal.

Não é requerido ajuste de doses em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi observado um aumento de 7 vezes na exposição à asenapina. Portanto, o uso do Maleato de Asenapina não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave.

Maleato de Asenapina - Reações Adversas

A reação adversa mais frequentemente relatada durante o tratamento com a asenapina foi sonolência. A incidência de reações adversas à drogas associadas ao tratamento com a asenapina consta da tabela a seguir. A tabela é baseada nos eventos adversos relatados nos estudos clínicos.

Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Muito comuns (≥ 1/10)

-

Sonolência

-

-

-

-

-

-

*Acatisia inclui os Termos Preferidos (TP) MedDRA acatisia e hipercinesia.
*Parkinsonismo inclui os TPs MedDRA de parkinsonismo, tremos, hipertonia, tremor de descanso parkinsoniano, distúrbio de marcha, rigidez de roda dentada, faces mascaradas, reflexo glabelar anornal e rigidez muscular.
*Distonia inclui os TP MedDRA de distonia , crise oculógira, torcicolo e blefaroespasmo.
*Discinesia inclui TP MedDRA de discinesia e discinesia tardia.
*Convulsões incluem TPs MedDRA de convulsão , epilepsia e convulsões parciais.
*Bloqueio de ramo inclui TPs MedDRA de bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio de ramo direito e bloqueio de ramo.

A partir dos estudos de curto prazo (6 semanas) em esquizofrenia, parece haver uma relação dose-resposta para acatisia em pacientes tratados com a asenapina. Para parkinsonismo houve uma tendência de aumento com doses mais elevadas.

Nos estudos clínicos de curto e longo prazo em esquizofrenia e episódios de mania/mistos associados ao transtorno bipolar tipo I combinados, a alteração média no peso corporal para a asenapina foi 0,8 kg. A proporção de indivíduos com ganho de peso clinicamente significativo (≥ 7% de ganho do período basal ao desfecho) em estudos clínicos de curta duração de esquizofrenia foi de 5,3% para asenapina comparado a 2,3% para placebo. A proporção de indivíduos com ganho de peso clinicamente significativo (≥ 7% de ganho do período basal ao desfecho) em estudos clínicos de curta duração de transtorno bipolar foi de 6,5% para asenapina comparado a 0,6% para placebo.

Em um estudo de 52 semanas, duplo-cego, controlado por comparação com pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, o ganho de peso médio do período basal foi de 0,9 kg. A proporção de pacientes com um aumento ≥ 7% do peso corporal (no desfecho) foi de 14,7%.

Tabela 1: Resultados de alteração de peso categorizados pelo Índice de Massa Corporal (IMC) no período basal Estudo de 52 semanas controlado por comparador em esquizofrenia.

IMC < 23 Maleato de Asenapina N=295

1.7

22 %

A asenapina tem propriedades anestésicas. Hipoestesia oral e parestesia oral podem ocorrer diretamente após a administração e normalmente se resolvem dentro de 1 hora.

Foram vistas frequentemente elevações transitórias e assintomáticas das transaminases hepáticas, alanina transferase (ALT), aspartato transferase (AST), especialmente no início do tratamento.

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante o uso pós-marketing de Maleato de Asenapina. Uma vez que essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Maleato de Asenapina: Superdose

Foram relatados poucos casos de superdose no programa de desenvolvimento da asenapina. As doses estimadas relatadas estão entre 15 e 400 mg. Na maioria dos casos, não ficou claro se a asenapina foi administrada por via sublingual. Os eventos adversos relacionados ao tratamento incluíram agitação e confusão, acatisia, distonia orofacial, sedação e achados eletrocardiográficos assintomáticos (bradicardia, complexos supraventriculares, atraso na condução intraventricular).

Não se dispõe de informação específica sobre o tratamento da superdose com o Maleato de Asenapina.

Não existe um antídoto específico para o Maleato de Asenapina. A possibilidade do envolvimento de múltiplas drogas deve ser considerada. Em caso de superdose, é necessária a monitoração cardiovascular para detectar possíveis arritmias e o tratamento deve incluir medidas de suporte, manutenção de adequada oxigenação e ventilação das vias aéreas, bem como tratamento sintomático. A hipotensão e colapso circulatório devem ser tratados com medidas apropriadas, tais como líquidos intravenosos e/ou agentes simpaticomiméticos (não devem ser usadas epinefrina e dopamina, pois a estimulação beta pode piorar a hipotensão na condição de bloqueio alfa induzido pelo Maleato de Asenapina). Se ocorrerem sintomas extrapiramidais graves, devem ser administrados medicamentos anticolinérgicos. A supervisão médica e a monitoração devem ser mantidas até que o paciente se recupere.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Maleato de Asenapina: Interações medicamentosas

Considerando os efeitos primários da asenapina sobre o sistema nervoso central , recomenda-se cautela quando o produto é administrado em combinação com outros fármacos de ação central.

Os pacientes devem ser advertidos a evitar o uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento com o Maleato de Asenapina.

A asenapina é eliminada principalmente por glicuronidação direta pela UGT1A4 e metabolismo oxidativo pelas isoenzimas do sistema citocromo P450 (predominantemente CYP1A2). Foram estudados os efeitos potenciais dos inibidores e um indutor de várias dessas vias enzimáticas sobre a farmacocinética da asenapina especificamente fluvoxamina (inibidor da CYP1A2), paroxetina (inibidor CYP2D6), imipramina (inibidor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidina (inibidor CYP3A4/2D6/1A2), carbamazepina (indutor CYP3A4/1A2) e valproato (inibidor UGT). Exceto para a fluvoxamina, nenhuma das interações resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética da asenapina. Durante a administração combinada com uma dose única de 5 mg de asenapina, fluvoxamina 25 mg 2x/dia resultou num aumento de 29% na AUC da asenapina. Seria esperado que a dose terapêutica total de fluvoxamina produzisse um aumento ainda maior nas concentrações plasmáticas de asenapina. Portanto, a co-administração de asenapina e fluvoxamina deve ser abordada com cautela.

Maleato de Asenapina: Precauções

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência, tratados com drogas antipsicóticas, apresentam aumento do risco de morte. Maleato de Asenapina não foi aprovado para o tratamento de pacientes com psicose associada à demência e não é recomendado para o uso nesta população específica.

Foi reportada a possibilidade de ocorrência de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM), caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica, consciência alterada e elevação de creatina fosfoquinase sérica (CPK), em associação ao tratamento com medicamentos antipsicóticos. Outros sinais podem incluir: mioglobinúria ( rabdomiólise ) e insuficiência renal aguda.

Como o Maleato de Asenapina é um medicamento antipsicótico , se o paciente apresentar sinais e sintomas de SNM, o tratamento com o Maleato de Asenapina deve ser descontinuado.

Durante os estudos clínicos com o Maleato de Asenapina, ocasionalmente foram relatadas convulsões (0% e 0,3% (0/572, 1/379) dos pacientes tratados com doses da asenapina de 5 mg e 10 mg 2x/dia, respectivamente, comparados com 0% (0/503, 0/203) dos pacientes tratados com placebo, em estudos de curto-prazo na esquizofrenia e em episódios de mania/mistos associados ao transtorno bipolar tipo I). Assim, o Maleato de Asenapina deve ser utilizado com cautela em pacientes com antecedentes de convulsões ou com condições associadas a convulsões.

A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente às doenças psicóticas e ao transtorno bipolar e a rigorosa supervisão dos pacientes de alto risco deve acompanhar o tratamento medicamentoso.

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e edema, foram observados em pacientes tratados com asenapina. Em vários casos, essas reações ocorreram após a primeira dose. Essas reações incluíram: anafilaxia, angioedema, hipotensão, taquicardia, edema da língua, dispnéia, roncos e sibilos e erupção cutânea.

O Maleato de Asenapina pode induzir hipotensão ortostática e síncope , especialmente no início do tratamento, provavelmente correspondendo às suas propriedades farmacológicas de antagonista alfa1-adrenérgico. Pacientes idosos estão particularmente sob risco de apresentar hipotensão ortostática. Em estudos clínicos, foram ocasionalmente relatados casos de síncope durante o tratamento com o Maleato de Asenapina. O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos e em pacientes com doenças cardiovasculares conhecidas (por exemplo, insuficiência cardíaca , infarto do miocárdio ou doença coronariana isquêmica ou anormalidades da condução cardíaca), doença vascular cerebral, ou condições que poderiam predispor os pacientes a apresentarem hipotensão (por exemplo, desidratação , e hipovolemia).

Medicamentos com propriedades antagonistas do receptor de dopamina foram associados com a indução de discinesia tardia, caracterizada por movimentos involuntários, rítmicos, predominantemente da língua e/ou face. O início de sintomas extrapiramidais é um fator de risco de discinesia tardia. Nos estudos clínicos, ocasionalmente, foi relatada discinesia tardia durante o tratamento com o Maleato de Asenapina. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia em um paciente tratado com o Maleato de Asenapina, a interrupção do tratamento deve ser considerada.

Como ocorre com outros medicamentos que antagonizam o receptor de dopamina D2, o Maleato de Asenapina pode estar associado à hiperprolactinemia. Nos estudos clínicos com o Maleato de Asenapina, houve poucos relatos de eventos adversos relacionados a níveis anormais de prolactina (efeitos adversos associados a níveis anormais de prolactina ocorreram em 0,4% dos pacientes em uso da asenapina versus 0% em uso do placebo).

Experimentos com cultura de tecidos indicam que aproximadamente um terço dos cânceres de mama em humanos são dependentes da prolactina in vitro , um fator de potencial importância se a prescrição desses medicamentos for considerada em um paciente com câncer de mama previamente detectado. Nem estudos clínicos ou estudos epidemiológicos realizados até esta data demonstraram uma associação entre a administração crônica dessa classe de medicamentos e a tumorigênese em humanos, mas a evidência disponível é muito limitada para ser conclusiva.

O prolongamento do intervalo QT clinicamente relevante não parece estar associado com a asenapina. Recomenda-se cautela ao prescrever o Maleato de Asenapina para pacientes com doença cardiovascular conhecida ou com antecedentes familiares de prolongamento do intervalo QT bem como ao utilizar o produto concomitantemente com outros medicamentos que possam causar prolongamento do intervalo QT.

Hiperglicemia ou exacerbação de diabetes pré-existente foi ocasionalmente relatada durante o tratamento com a asenapina.

A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades na glicose é complicada pela possibilidade de aumento do risco pré-existente de diabetes em pacientes com esquizofrenia ou transtorno bipolar e do aumento crescente da incidência de diabetes mellitus na população em geral. O acompanhamento clínico apropriado é recomendado em pacientes diabéticos e naqueles com fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes mellitus .

Foi relatada alteração da motilidade do esôfago e aspiração associadas com o uso de medicamentos antipsicóticos. Em pacientes tratados com o Maleato de Asenapina, ocasionalmente, foram relatados casos de disfagia.

A ruptura da capacidade do organismo de reduzir a temperatura central foi atribuída aos medicamentos antipsicóticos. A partir dos estudos clínicos, pode-se concluir que as alterações na regulação da temperatura corporal clinicamente relevantes não parecem estar associadas com a asenapina. É recomendado cuidado adequado ao prescrever Maleato de Asenapina para pacientes que serão expostos a condições que podem contribuir para uma elevação na temperatura corporal, por ex.: exercício extenuante, exposição ao calor extremo, receber medicação concomitante com atividade anticolinérgica ou estar sujeito a desidratação.

Categoria C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se dispõe de dados adequados sobre o uso do Maleato de Asenapina em mulheres durante a gestação. A asenapina não foi teratogênica em estudos em animais. Foram encontrados efeitos maternais e embriotóxicos em estudos em animais.

Neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez estão sob risco de sintomas extrapiramidais e/ou de interrupção após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbios de alimentação nestes neonatos. Estas complicações variam em gravidade; enquanto que em alguns casos são autolimitadas, em outros casos, os neonatos necessitam de suporte de unidade intensiva de tratamento e hospitalização prolongada.

O Maleato de Asenapina não deve ser utilizado durante a gestação a menos que claramente necessário e, apenas, se os potenciais benefícios para a mãe suplantarem os potenciais riscos para o feto.

A asenapina foi excretada pelo leite em ratas durante a lactação. Não se sabe se a asenapina ou seus metabólitos são excretados no leite humano. É recomendado que mulheres em tratamento com o Maleato de Asenapina não amamentem.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. A asenapina pode causar sonolência e sedação. Portanto, os pacientes devem ser advertidos a não operar máquinas, incluindo veículos motorizados, até que estejam razoavelmente seguros de que o tratamento com o Maleato de Asenapina não os afete adversamente.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do Maleato de Asenapina em indivíduos com idade inferior a 18 anos. Dados limitados sobre a segurança do Maleato de Asenapina estão disponíveis para pacientes adolescentes. Foi realizado um estudo de farmacocinética em adolescentes.

O Maleato de Asenapina deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos. Os dados sobre a segurança e a eficácia em pacientes com idade ≥ 65 anos são limitados. Dados de farmacocinética estão descritos no item Qual a ação da substância Maleato de Asenapina? .

Maleato de Asenapina: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia clínica da asenapina no tratamento da esquizofrenia aguda foi avaliada em três estudos de doses-fixas e um de dose-flexível, todos de curto prazo (6 semanas), randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo e substância ativa, em pacientes com critérios diagnósticos para esquizofrenia conforme o DSM IV e que apresentavam exacerbação aguda da doença (veja abaixo). Os pacientes eram elegíveis para participar do estudo se tivessem respondido anteriormente a um medicamento antipsicótico diferente da clozapina . Portanto, não há dados nesses estudos de pacientes sem história de tratamento. Além disso, em três dos estudos, os pacientes não eram elegíveis se tivessem usado a clozapina no prazo de 12 semanas antes do recrutamento.

Em dois dos estudos a asenapina demonstrou ter eficácia superior ao placebo na medida de eficácia primária. A principal escala de avaliação de eficácia utilizada nos estudos foi a Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale), que avalia os sintomas de esquizofrenia. As medidas de eficácia secundária incluíram as subescalas da PANSS (subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS), as subescalas da PANSS baseadas na análise dos fatores de Marder e as escalas de Impressão Clínica Global (CGI – Clinical Global Impression). No terceiro estudo, a asenapina não foi superior ao placebo na medida de eficácia primária apesar do controle ativo ter sido superior ao placebo. No quarto estudo, nem a asenapina nem o controle ativo foram superiores ao placebo na medida de eficácia primária.

Em um estudo 1 de 6 semanas (n = 174), que comparou a asenapina (5 mg, 2x/dia) e a risperidona (3 mg, 2x/dia) ao placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS, nas pontuações de psicopatologia geral da PANSS, nas pontuações dos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S (CGI-S = Clinical Global Improvement - Severity). As estimativas por ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -14,37 [-19,47, -9,27] para a asenapina 5 mg 2x/dia, e -4,64 [-9,64, -0,35] para o placebo.

Em um outro estudo 2 de 6 semanas (n = 448), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg 2x/dia) e o haloperidol (4 mg 2x/dia) com o placebo, a asenapina 5 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS, nas subescalas positiva, negativa e de psicopatologia geral da PANSS, nos fatores de Marder da PANSS positivo, pensamento desorganizado e ansiedade/depressão e na pontuação da CGI-S. A asenapina 10 mg 2x/dia foi superior ao placebo na pontuação total da PANSS (MMRM), na subescala positiva da PANSS, no fator positivo de Marder da PANSS e na CGI-S. As estimativas por ponto [IC 95%] para a mudança do início até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -16,22 [-19,48, -12,97] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -14,86 [-18,17, -11,54] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -10,74 [-13,82, -7,67] para o placebo.

Em um estudo de 6 semanas (n = 386), que comparou duas doses fixas da asenapina (5 e 10 mg 2x/dia) e a olanzapina (15 mg 1x/dia) com o placebo, a asenapina não foi superior ao placebo na medida primária de eficácia (alteração na pontuação total da PANSS em relação ao início). O controle ativo foi, entretanto, superior ao placebo. Portanto, o estudo foi considerado negativo. As estimativas por ponto [IC 95%] para a alteração dos valores iniciais até o final do estudo na pontuação total da PANSS pela análise LOCF foram de -14,51 [-17,64, -11,39] para a asenapina 5 mg 2x/dia, -13,44 [-16,64, -10,23] para a asenapina 10 mg 2x/dia e -11,14 [-14,36, -7,92] para o placebo.

Em um estudo de 6 semanas (n = 259), que comparou doses flexíveis da asenapina (5 a 10 mg 2x/dia) e da olanzapina (10 a 20 mg 1x/dia) com o placebo, nem a asenapina nem o controle ativo (olanzapina) foram superiores ao placebo na medida de eficácia primária, a alteração da pontuação total da PANSS em relação ao início. Este estudo foi, portanto, considerado como falho.

A manutenção da eficácia foi demonstrada em um estudo3 de prevenção de recaídas. O estudo de prevenção de recaídas foi multinacional e multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da asenapina de administração sublingual (5 ou 10 mg 2x/dia) em relação ao placebo na prevenção de recaídas em pacientes com esquizofrenia previamente estáveis. Um total de 700 pacientes participou do tratamento na fase aberta com a asenapina por até 26 semanas. Desses, um total de 386 pacientes preencheram os critérios de estabilização com a asenapina e foram randomizados para tratamento na fase duplo-cega, controlada por placebo, de 26 semanas. A asenapina foi estatisticamente mais eficaz que o placebo na prevenção de recaídas, como medido pela medida de eficácia primária do estudo, as curvas de Kaplan-Meier. Ao final de 26 semanas, 47% dos pacientes tratados com o placebo recaíram em comparação com apenas 12% dos pacientes tratados com a asenapina (p < 0,0001). Neste estudo, aproximadamente 80% dos pacientes foram mantidos com a dose de 10 mg 2x/dia.

Foram realizados dois estudos clínicos 4,5 , desenhados de forma semelhante, ambos com 3 semanas, randomizados, duplo-cegos, em monoterapia, controlados por substância ativa (olanzapina) e placebo, que envolveram 489 e 488 pacientes, respectivamente, com episódios agudos de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos. Nestes estudos, a asenapina, demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos ao final de 3 semanas na medida de eficácia primária, a mudança na pontuação total na Escala de Young de Avaliação da Mania (YMRS = Young-Mania Rating Scale). As estimativas por ponto [IC 95%] em relação ao início, dados LOCF, foram de -11,5 [- 13, -10] para a asenapina versus -7,8 [-10, -5,6] para o placebo e -10,8 [-12,3, -9,3] para a asenapina versus -5,5 [-7,5, -3,5] para o placebo). Uma diferença estatisticamente significativa entre a asenapina e o placebo já foi observada a partir do 2º dia. Além disso, a manutenção deste efeito clínico foi demonstrada em um estudo clínico de extensão de 9 semanas de duração.

Em um outro estudo 6 de 12 semanas de duração, controlado por placebo, avaliou-se a eficácia do tratamento adjuntivo com a asenapina em 326 pacientes com episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar tipo I, com ou sem sintomas psicóticos, que eram parcialmente nãoresponsivos ao tratamento de monoterapia com o lítio ou com o valproato em níveis séricos terapêuticos e em tratamento por 2 semanas. Neste estudo, a asenapina ou o placebo como terapia adjuvante associados ao lítio ou ao valproato resultou em eficácia superior a monoterapia com lítio ou valproato na semana 3 (pontuação estimada [IC 95%] de mudança da base ao desfecho em YRMS, usados análise LOCF -10.3 [-11,9, -8,8] para a asenapina e -7,9 [- 9,4, -6,4] para o placebo na semana 12 (-12,7 [-14,5, -10,9] para a asenapina e -9,3 [-11,8, -7,6] para o placebo na redução dos sintomas de mania.

Referências científicas:

1) Potkin SG et al. Efficacy and tolerability of asenapine in acute schizophrenia: a placebo- and risperidone-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2007 Oct;68(10):1492-500.
2) Kane JM et al. Efficacy and safety of asenapine in a placebo- and haloperidol-controlled trial in patients with acute exacerbation of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 2010 Apr;30(2):106-15.
3) Kane JM et al. A randomized placebo-controlled trial of asenapine for the prevention of relapse of schizophrenia after long-term treatment. J Clin Psychiatry. 2011 Mar;72(3):349-55.
4) McIntyre RS et al. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord. 2009 Nov;11(7):673-86.
5) McIntyre RS et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord. 2010 Apr;122(1-2):27-38.
6) Szegedi A et al. Apollo Study Group. Asenapine as adjunctive treatment for acute mania associated with bipolar disorder: results of a 12-week core study and 40-week extension. J Clin Psychopharmacol. 2012 Feb;32(1):46-55.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: antipsicóticos, código ATC: N05A H05

Estrutura química: molécula tetracíclica.

Assim como para outros agentes eficazes no tratamento da esquizofrenia e transtorno bipolar, o mecanismo de ação da asenapina não é totalmente conhecido. Entretanto, com base no seu perfil de ligação a receptores, foi proposto que a eficácia da asenapina seja mediada pela combinação de uma atividade antagonista sobre os receptores D2 e 5-HT2A. A asenapina exibe uma afinidade elevada para os receptores de serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5- HT2C, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7, receptores de dopamina D2, D3, D4 e D1, receptores α1 e α2- adrenérgicos e receptores H1 da histamina, e afinidade moderada para receptores H2. Em ensaios in vitro , a asenapina atua como um antagonista destes receptores. A asenapina não tem afinidade considerável com os receptores muscarínicos colinérgicos.

Após administração sublingual, a asenapina é rapidamente absorvida, com concentrações plasmáticas de pico dentro de 30 a 90 minutos. A biodisponibilidade absoluta da asenapina sublingual de 5 mg é de 35%. Quando a asenapina é deglutida, a biodisponibilidade absoluta é baixa (< 2% com a formulação de comprimido oral). A ingestão de água alguns minutos (2 ou 5) após a administração da asenapina resultou em uma diminuição (19% e 10%, respectivamente) na exposição à asenapina. Portanto, a ingestão de alimentos ou bebidas deve ser evitada por 10 minutos após a administração sublingual.

A asenapina é rapidamente distribuída e apresenta um grande volume de distribuição (aproximadamente 1700 L ou 20-25 L/Kg) o que indica uma extensa distribuição extravascular.

A asenapina apresenta uma alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (95%), o que inclui a albumina e a alfa1-glicoproteína ácida.

A asenapina é extensamente metabolizada. As principais vias metabólicas para a asenapina são a glicuronidação direta (mediada por UGT1A4), oxidação mediada pelo citocromo P450 (principalmente CYP1A2, com contribuições da 2D6 e 3A4) e desmetilação. Em um estudo in vivo em humanos com a asenapina marcada radioativamente, a substância relacionada com a droga predominante no plasma foi o N+ -glucoronídeo da asenapina; outras substâncias incluíram a N-desmetilasenapina, N-desmetil-N-carbomoilglucoronídeo da asenapina e asenapina inalterada em quantidades menores. A atividade do Maleato de Asenapina se deve principalmente à droga mãe.

A asenapina é uma inibidora fraca da CYP2D6 e não causa indução das atividades da CYP1A2 ou CYP3A4 em culturas de hepatócitos humanos. A administração concomitante da asenapina com conhecidos inibidores, indutores ou substratos dessas vias metabólicas foi avaliada em uma série de estudos de interações.

Maleato de Asenapina é uma droga de depuração elevada, com depuração de 52 L/h após administração intravenosa. Em estudo de balanço de massas, a maior parte da radioatividade da dose foi recuperada na urina (cerca de 50%) e fezes (cerca de 40%), sendo que apenas uma pequena quantidade (5-16%) foi excretada sob a forma inalterada nas fezes. Após uma fase de distribuição inicial mais rápida, a meia-vida terminal da asenapina é de aproximadamente 24 h.

O aumento da dose de 5 para 10 mg 2x/dia (um aumento de duas vezes) resulta em aumentos menores que os lineares (1,7 vezes), tanto na extensão da exposição quanto na concentração máxima. O aumento menor do que o proporcional na C max e AUC (área sob a curva) com a dose pode estar atribuído a limitações da capacidade de absorção da mucosa oral após a administração sublingual.

Durante a administração 2x/dia, o estado de equilíbrio é atingido em 3 dias. De modo geral, a farmacocinética da asenapina no estado de equilíbrio é semelhante àquela após dose única.

A farmacocinética da asenapina foi semelhante nos indivíduos com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B), em comparação com indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi observado um aumento de 7 vezes da exposição à asenapina.

A farmacocinética da asenapina após dose única de 5 mg foi semelhante entre os indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal e com função renal normal.

Em pacientes idosos com psicose, a exposição à asenapina foi em média 40% maior comparado com adultos.

Para doses de 5 mg 2x/dia, em pacientes adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da asenapina é semelhante àquela observada em adultos. Em adolescentes, a dose de 10 mg 2x/dia não resultou em aumento da exposição à asenapina em comparação com 5 mg 2x/dia.

Em uma análise de farmacocinética da população, não foram encontradas influências relevantes do sexo sobre a farmacocinética da asenapina.

Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da asenapina com relação à raça.

Uma análise de farmacocinética da população indicou que o tabagismo, que é indutor da CYP1A2, não interfere na depuração da asenapina. Em um estudo específico, fumar concomitantemente à administração de uma dose única sublingual de 5 mg não afetou a farmacocinética da asenapina.

Com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, os dados não clínicos não evidenciaram riscos especiais para humanos. Estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães mostraram, principalmente, efeitos farmacológicos limitantes da dose, tais como sedação.

Além disso, foram observados efeitos mediados pela prolactina sobre as glândulas mamárias e alterações no ciclo estral. Em cães, doses orais elevadas resultaram em hepatotoxicidade que não foi observada após administração intravenosa crônica. A asenapina apresenta alguma afinidade pelos tecidos contendo melanina, entretanto, quando testada in vitro , não apresentou fototoxicidade. Além disso, o exame histopatológico dos olhos de cães tratados cronicamente com asenapina não revelou qualquer sinal de toxicidade ocular, demonstrando a ausência de risco fototóxico.

A asenapina não foi genotóxica em uma bateria de testes. Em estudos de carcinogenicidade subcutânea em ratos e camundongos, não foram observados aumentos na incidência de tumores.

Em estudos não clínicos foram observados efeitos apenas em exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição máxima em humanos, indicando pouca relevância para o uso clínico.

A asenapina não causou danos à fertilidade em ratos e não foi teratogênica em ratos e coelhos.

Foi encontrada embriotoxicidade em estudos de toxicologia da reprodução utilizando ratos e coelhos. A asenapina causou leve toxicidade materna e discreto atraso no desenvolvimento do esqueleto fetal. Após administração oral a coelhas prenhes durante o período de organogênese, a asenapina afetou adversamente o peso corporal com a dose mais elevada de 15 mg/kg, duas vezes ao dia. Nessa dose, o peso corporal fetal diminuiu. Quando a asenapina foi administrada por via intravenosa em coelhas prenhes, não foram observados sinais de embriotoxicidade. Em ratos, foi observada embriotoxicidade (perda pós-implantação aumentada, peso fetal diminuído e atraso na ossificação) após administração oral ou intravenosa durante a organogênese ou durante toda a gestação. Foi observado aumento da mortalidade neonatal entre as crias de ratas tratadas durante a gestação e a lactação. Em um estudo de criação cruzada concluiu-se que as perdas peri e pós-natais induzidas pela asenapina são causadas mais pelas alterações dos filhotes do que pelo comportamento de amamentação alterado das mães.

Maleato de Asenapina: Interacao com alimentos

Devido ao seu antagonismo alfa1-adrenérgico, com potencial para induzir hipotensão ortostática, o Maleato de Asenapina pode aumentar os efeitos de alguns agentes anti-hipertensivos.

Estudos in vitro indicam que a asenapina pode inibir fracamente a CYP2D6.

In vivo, a asenapina parece ser, no máximo, uma inibidora fraca da enzima CYP2D6. Porém, a asenapina pode aumentar os efeitos inibidores da paroxetina sobre seu próprio metabolismo. Portanto, o Maleato de Asenapina deve ser administrado com cautela em associação a drogas que sejam ao mesmo tempo substratos e inibidoras da enzima CYP2D6.

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