LomustinaBula do Princípio Ativo

Lomustina - Para que serve?

Lomustina é indicado como terapia paliativa (tratamento para aliviar os sintomas provenientes da doença) em associação com outras modalidades de tratamento ou em combinações estabelecidas com outros agentes quimioterápicos aprovados nas seguintes doenças:

Ambos primários e metastáticos (doença em um local distante daquele onde ela surgiu primeiro), em pacientes que já tenham recebido tratamento cirúrgico e/ou radioterápico apropriado.

Como terapia secundária, em combinação com outros medicamentos aprovados, em pacientes que apresentem recidivas durante o primeiro tratamento ou quando este houver falhado.

1 CID C71 - Neoplasia maligna do encéfalo.
1 CID C79.3 – Neoplasia maligna secundária do encéfalo e das meninges cerebrais.
2 CID C81 - Doença de Hodgkin.

Lomustina: Contraindicação de uso

Lomustina não deve ser administrado a indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia a este fármaco ou a qualquer componente da formulação.

Lomustina: Posologia e como usar

A dose recomendada de Lomustina em adultos e pacientes pediátricos é de 130mg/m 2 por via oral como dose única a cada 6 semanas. Em indivíduos com função medular comprometida, a dose deve ser reduzida a 100mg/m 2 a cada 6 semanas.

Não deve ser administrado outro ciclo de tratamento até que ocorra a recuperação medular em níveis aceitáveis (plaquetas > 100.000/mm 3 ; leucócitos > 4.000/mm 3 ). O hemograma deve ser monitorizado semanalmente, e outros ciclos não devem ser repetidos antes de 6 semanas, porque a toxicidade hematológica é retardada e cumulativa.

Doses subsequentes à dose inicial devem ser ajustadas de acordo com a resposta hematológica do paciente à dose precedente. O seguinte esquema é sugerido como guia para o ajuste da dose a ser administrada:

Quando Lomustina for usado em combinação com medicamentos mielosupressores, as doses devem ser ajustadas de acordo.

Lomustina deve ser administrado por profissionais qualificados com experiência no uso de agentes antineoplásicos.

Somente o número apropriado de cápsulas de Lomustina requerido para a administração de uma única dose deve ser dispensado. Os pacientes devem ser avisados que Lomustina é tomado em uma dose oral única e não será repetido por pelo menos 6 semanas.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e ao descarte adequados dos medicamentos antineoplásicos. Já foram publicados vários guias sobre este assunto. Não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

Para minimizar o risco de exposição dermatológica, sempre utilize luvas impermeáveis para manipular os frascos contendo Lomustina cápsulas de 10mg ou 40mg. Isto inclui todas as atividades de manuseio em clínicas, farmácias, estoques e cuidados domésticos, incluindo a abertura da embalagem e inspeção, transporte dentro de uma instalação e preparação da dose e administração.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Lomustina não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Lomustina - Reações Adversas

Náuseas e vômitos podem ocorrer cerca de 3 a 6 horas após uma dose oral e geralmente persistem menos de 24 horas. A frequência e a duração desses efeitos podem ser reduzidas pela administração de antieméticos previamente à dose e pela administração de Lomustina a pacientes em jejum.

A toxicidade mais frequente e grave de Lomustina é a mielossupressão retardada. Ocorre geralmente de 4 a 6 semanas após a administração do medicamento e está relacionada à dose.

Trombocitopenia ocorre cerca de 4 semanas após a administração e persiste por 1 ou 2 semanas. Leucopenia ocorre de 5 a 6 semanas após uma dose de Lomustina e persiste por 1 ou 2 semanas.

Aproximadamente 65% dos pacientes recebendo 130mg/m 2 apresentam leucopenia abaixo de 5.000 leucócitos/mm 3 e 36% apresentam leucopenia abaixo de 3.000 leucócitos/mm 3 . A trombocitopenia é geralmente mais grave que a leucopenia. Entretanto, ambos podem ter toxicidades dose-limitantes. Lomustina pode produzir mielossupressão cumulativa, manifestada através de índices mais diminuídos, ou por supressão mais prolongada após doses repetidas.

A ocorrência de leucemia aguda e displasias medulares têm sido relatada em pacientes sob tratamento prolongado com nitrosureias.

Anemia também ocorre, porém é menos frequente e menos grave que a trombocitopenia ou a leucopenia.

A toxicidade pulmonar caracterizada por infiltrados pulmonares e/ou fibrose tem sido raramente relatada com o uso de Lomustina.

O início da toxicidade ocorreu após um intervalo de seis meses ou mais desde o início do tratamento com doses cumulativas de Lomustina geralmente maiores que 1.100mg/m 2 . Há um relato de toxicidade pulmonar com uma dose cumulativa de somente 600mg.

Fibrose pulmonar de início retardado ocorrendo até 20 anos após o tratamento tem sido relatada em pacientes com tumores intracranianos que receberam nitrosureias relacionadas durante a infância e o início da adolescência.

Têm sido raramente relatadas estomatite , alopecia , anemia, atrofia ótica e distúrbios visuais, como perda de visão.

Reações neurológicas como desorientação, letargia, ataxia e disartria têm sido observadas em alguns pacientes recebendo Lomustina. Entretanto, não está esclarecida a relação com a medicação nesses pacientes.

Anormalidades renais consistindo de redução do tamanho dos rins, azotemia progressiva e falência renal têm sido relatadas em pacientes que recebem altas doses cumulativas após terapia prolongada com Lomustina e nitrosureias relacionadas. Ocasionalmente, também têm sido relatados casos de danos renais em pacientes recebendo doses totais inferiores.

Um tipo reversível de toxicidade hepática, manifestada pelo aumento dos níveis de transaminase, fosfatase alcalina e bilirrubina tem sido relatada em uma pequena porcentagem de pacientes recebendo Lomustina.

A lista abaixo é apresentada por sistema de classe de órgãos e frequência, conforme as categorias:

As frequências dos eventos adversos relatados durante a experiência de pós-comercialização não podem ser definidas uma vez que são obtidos de relatos espontâneos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Lomustina: Interações medicamentosas

Foi reportado um caso em que a combinação de Lomustina e cimetidina potencializou os efeitos da trombocitopenia e da leucopenia. A administração destes fármacos individualmente não induziu anormalidades hematológicas significantes.

A coadministração de medicamentos antiepiléticos e quimioterápicos, incluindo o Lomustina, podem levar a complicações secundárias às interações farmacocinéticas entre os medicamentos.

A vacinação com vírus ou bactérias inativados (vivos) em pacientes imunocomprometidos devido ao uso de agentes quimioterápicos pode levar a infecções graves e até fatais. Portanto, deve haver um intervalo de pelo menos 3 meses entre a descontinuação da quimioterapia e a vacinação.

Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal com o uso concomitante com vacinas vivas. Vacinas vivas não são recomendadas em pacientes imunodeprimidos.

Lomustina: Precauções

Tem-se relatado que o uso prolongado de nitrosureias está possivelmente associado ao desenvolvimento de malignidades secundárias.

Lomustina deve ser prescrito por profissionais qualificados com experiência no uso de agentes antineoplásicos. O mais importante e grave dos efeitos tóxicos de Lomustina é a supressão medular retardada, principalmente trombocitopenia e leucopenia, as quais podem contribuir para sangramentos e infecções generalizadas em pacientes já comprometidos.

Na dose recomendada, os ciclos de Lomustina não devem ser realizados com frequência maior que a cada 6 semanas.

A toxicidade medular de Lomustina é cumulativa; portanto, o ajuste da dosagem deve ser considerado com base no nadir observado no hemograma referente à dose anterior.

Deve-se ter cuidado ao se prescrever Lomustina a pacientes com níveis séricos reduzidos de plaquetas, leucócitos ou eritrócitos.

A toxicidade pulmonar de Lomustina parece estar relacionada à dose.

Os testes de funções renal e hepática devem ser periodicamente monitorizados.

O uso concomitante de Lomustina com vacina de vírus vivos pode potencializar a replicação do vírus da vacina e/ou pode aumentar as reações adversas do vírus da vacina porque os mecanismos de defesa natural podem estar suprimidos pelo Lomustina.

A vacinação com vacinas de vírus vivos em pacientes utilizando Lomustina pode resultar em infecção severa. A resposta dos anticorpos destes pacientes pode estar diminuída.

O uso de vacinas vivas deve ser evitado e o conselho de um especialista deve ser considerado.

Em todas as ocasiões onde o uso de Lomustina for considerado na quimioterapia, o médico deve avaliar a necessidade e os benefícios do fármaco em relação ao risco de efeitos tóxicos ou reações adversas. A maioria destas reações adversas é reversível, se detectada precocemente.

Quando tais reações ocorrerem, a dose do fármaco deverá ser reduzida ou descontinuada e deverão ser tomadas medidas corretivas de acordo com a decisão do médico.

O restabelecimento da terapia com Lomustina deve ser realizado com cautela, considerando-se a necessidade d o medicamento e a possibilidade de recorrência de toxicidade.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O uso seguro na gravidez não foi estabelecido. Lomustina pode causar dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Lomustina é embriotóxico e teratogênico em ratos, e embriotóxico em coelhos em doses equivalentes às empregadas em seres humanos.

Se este fármaco for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial ao feto. Mulheres em idade de engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez.

Devido à natureza lipofílica do Lomustina, é provável que ele seja excretado no leite materno, entretanto este fato não foi confirmado ainda.

Como o risco para a criança que está sendo amamentada existe, uma decisão deve ser tomada: descontinuar a amamentação ou interromper a terapia com Lomustina, considerando o benefício de amamentar a criança e o benefício da terapia para a mãe.

O Lomustina pode ter efeito mutagênico. Homens tratados com Lomustina devem ser aconselhados a não terem filhos durante ou em até 6 meses após o tratamento, e a procurar aconselhamento sobre o armazenamento do esperma antes do início do tratamento devido à possibilidade de infertilização irreversível causada pela terapia com Lomustina.

Devido à supressão medular retardada, os hemogramas devem ser monitorizados semanalmente por pelo menos seis semanas após a dose.

Estudos da função pulmonar basal devem ser conduzidos juntamente com os testes da função pulmonar durante o tratamento.

Pacientes com valor basal inferior a 70% da Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista ou da Capacidade Difusora de Monóxido de Carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Como Lomustina pode causar disfunções hepáticas, recomenda-se que os testes de função hepática sejam periodicamente monitorizados.

Os testes de função renal também devem ser periodicamente monitorizados.

Lomustina é carcinogênico em ratos e camundongos, produzindo aumento acentuado na incidência de tumores em doses próximas as utilizadas clinicamente.

A terapia com nitrosureias tem potencial carcinogênico. Lomustina também afeta a fertilidade em ratos machos, em doses um pouco maiores que a dose humana.

Ver item " Reações Adversas do Lomustina ", toxicidade pulmorar e item " Como usar o Lomustina ".

Nenhum estudo relacionado ao efeito na habilidade de dirigir e uso de máquinas foi realizado.

Lomustina: Ação da substância no organismo

Resultados de eficácia

Uma revisão sistemática da literatura com meta-análise, envolvendo mais de 3.000 pacientes provenientes de 16 estudos randomizados, mostrou ganho em sobrevida para pacientes portadores de astrocitoma anáplasico e glioblastoma multiforme (GBM) tratados com combinação de radioterapia e quimioterapia em relação aos tratados com radioterapia isolada. O ganho absoluto em sobrevida foi de 10% em um ano para o tratamento combinado.

Outra revisão sistemática de literatura com meta-análise, incluindo dados individuais de 3.004 pacientes com glioma de alto grau, provenientes de doze estudos randomizados controlados, também avaliou o papel da adição de quimioterapia em relação ao tratamento radioterápico isolado. O emprego da quimioterapia esteve associado a uma redução significativa do risco relativo de morte de 15% (p<0,0001) (Tabela 1).

Uma terceira revisão sistemática com meta-análise, envolvendo pacientes portadores de GBM, avaliou o papel de quimioterapia com nitrosureias e mostrou aumento relativo de 35% de sobrevida em um ano (Tabela 1).

A dose de Lomustina, como agente único ou combinado a outros fármacos sob diferentes regimes, naqueles estudos randomizados, variou entre 100 - 130mg/m 2 a cada seis a oito semanas.

Um estudo de fase III envolvendo 318 pacientes com glioblastoma anaplásico foram randomizados sob regime 2:1:1 entre três diferentes tratamentos: radioterapia convencional (braço A), Lomustina 110mg/m 2 associada a procarbazina e vincristina – PCV – (braço B) ou temozolamida (braço C).

Em caso de progressão ou toxicidade, os pacientes no braço A poderiam ser tratados com PCV ou temozolomida e os pacientes dos braços B e C poderiam ser tratados com radioterapia. O desfecho principal avaliado foi tempo para progressão e foi similar entre os três braços estudados (HR = 1,2; 95%IC, 0,8 a 1,8) (Tabela 1).

Um estudo randomizado incluindo 368 pacientes portadores de oligodendroglioma ou oligodendroglioma anaplásicos, avaliou o papel da combinação de radioterapia e quimioterapia com Lomustina de 110mg/m 2 em dose única associada a procarbazina e vincristina (PCV) em relação a radioterapia isolada.

Foi observado um aumento no tempo da sobrevida livre de progressão para a adição da quimioterapia (23 versus 13,2 meses p = 0,0018) porém sem ganho em sobrevida global (Tabela 1).

Um estudo de fase II incluindo 24 pacientes portadores de oligodendroglioma resistentes à temozolomida, mostrou que o tratamento de resgate sob o esquema PCV produziu 17% de resposta e aproximadamente 50% de sobrevida livre de progressão em 6 meses.

Outro estudo fase II envolvendo 24 pacientes portadores de glioma de alto grau recidivado ou com doença em progressão após radioterapia, avaliou tratamento com reirradiação e Lomustina na dose de 130mg/m 2 a cada seis semanas até o máximo de 12 ciclos. Este estudo mostrou taxa de resposta de 33% e sobrevida global de 13,7 meses a partir do início do retratamento.

Tabela 1 – Estudos com o uso da Lomustina em pacientes com tumores cerebrais

TPP = tempo para progressão.
RT = radioterapia.
QT = quimioterapia.
PCV = procarbazina, vincristina e Lomustina.
RR = risco relativo.
HR = razão de risco.
SLP= Sobrevida livre de Progressão.

Um estudo randomizado incluindo 172 pacientes com idade inferior a 18 anos de idade, portadores de astrocitoma de alto grau, tratados com cirurgia e radioterapia, comparou dois esquemas quimioterápicos adjuvantes: o esquema considerado padrão era composto por Lomustina na dose de 100mg/m 2 associado a prednisona em ciclos a cada 6 semanas e o esquema experimental era composto por múltiplos medicamentos em um regime conhecido como “8 em 1”.

Este estudo mostrou que, em cinco anos, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global foram de 33% e 36%, respectivamente, sem diferença estatística entre os braços. O grupo de pacientes tratados com Lomustina apresentou menor toxicidade (especialmente mielossupressão e ototoxicidade) (Tabela 2).

Um estudo fase II envolvendo 42 pacientes com idade inferior a 18 anos, portadores de glioma de baixo grau sem tratamento prévio ou com recidiva, tratados com Lomustina 110mg/m 2 (associado a tioguanina , procarbazina, dibromodulcitol e vincristina) com ciclos repetidos após recuperação hematológica, mostrou tempo para falha do tratamento de 132 semanas e taxa de sobrevida global em 5 anos de 78%.

Um estudo de fase III incluindo 379 pacientes entre 3 a 21 anos, portadores de meduloblastoma não disseminado, tratados com radioterapia seguida de um de dois regimes de quimioterapia, um deles contendo Lomustina 75mg/m 2 associada a vincristina e cisplatina com ciclos realizados em intervalos dependentes de recuperação hematológica, mostrou sobrevida livre de eventos em cinco anos de 81% (Tabela 2).

Tabela 2 - Estudos com o uso da Lomustina em pacientes com tumores cerebrais​

RT= radioterapia.
QT= quimioterapia.
SVLE= sobrevida livre de eventos.
CITOSTAL = Lomustina.
CDDP = cisplatina.
VCR = vincristina.
CFM = ciclofosfamida .

Um estudo de fase II incluindo 28 pacientes com tumores primitivos de mama e pulmão, avaliou o papel que a quimioterapia com Lomustina na dose de 80mg/m 2 , associada a carboplatina , vinorelbina , 5-fluorouracila e ácido folínico com ciclos repetidos a cada seis semanas. Foi observada taxa de resposta de 35% com tempo mediano para progressão de 3,7 meses (Tabela 3).

Tabela 3 – Estudo com a Lomustina na metástase cerebral​

TPP = tempo para progressão.
CITOSTAL = Lomustina.
Carbo = carboplatina.
NVB = vinorelbina 5-FU = 5- fluorouracila.
LCV = ácido folínico.

A Lomustina tem sido utilizada historicamente em regimes quimioterápicos de resgate para tratamento de doença de Hodgkin refratária.

Um estudo de fase III, envolvendo 113 pacientes com recidiva de doença após tratamento inicial, comparou três diferentes esquemas quimioterápicos. Um esquema conhecido como CVPP, contendo Lomustina na dose de 75mg/m 2 associada a vinblastina, procarbazina e prednisona em ciclos mensais; um segundo esquema conhecido como ABOS; ou um terceiro regime com alternância de CVVP e ABOS. Este estudo mostrou que a taxa de resposta completa variou entre 70 e 82% entre os três esquemas de tratamento, sem diferença estatisticamente significante entre eles (p= 0,37). A sobrevida global em cinco anos para os pacientes em resposta completa foi de 60% (Tabela 4).

Outro estudo fase III conduzido pelo CALGB, incluiu 60 pacientes com tratamento padrão para a doença refratária. Este estudo comparou o tratamento de resgate com Lomustina 100mg/m 2 a cada 6 semanas ao tratamento com carmustina . Este estudo mostrou superioridade em taxa de resposta (60% versus 28% p= 0,025) favorecendo a Lomustina, sem diferença em sobrevida mediana (11,2 versus 5,4 meses p = 0,16) (Tabela 4).

A Lomustina também foi avaliada em um estudo fase II envolvendo 26 pacientes portadores de linfoma de Hodgkin refratário, 15 dos quais haviam previamente recebido tratamento quimioterápico em altas doses. Foi utilizada Lomustina na dose de 1mg/kg de peso no primeiro dia de quimioterapia, associada ao esquema contendo vinblastina, metotrexato , clorambucila , dexametasona e bleomicina , em ciclos a cada 56 dias. Este estudo mostrou taxa de resposta de 67% (com 21% de respostas completas) e sobrevida mediana de 13 meses.

Tabela 4 – Estudos com a Lomustina em doença de Hodgkin refratária

SVLF = sobrevida livre de falência.
CVPP = Lomustina, vinblastina, procarbazina e prednisona.
ABOS = bleomicina, vincristina, doxorrubicina e estreptozocina; CITOSTAL = Lomustina; BCNU = carmustina.

Características farmacológicas

Lomusina é uma das nitrosureias usadas no tratamento de certas neoplasias. Sua fórmula química é 1-(2-cloroetil)-3 ciclohexil-1-nitrosureia. É um pó amarelo, com a fórmula empírica C9H16ClN3O2 e peso molecular de 233,71.

Lomustina é solúvel em etanol 10% (0,05mg/mL) e álcool absoluto (70mg/mL). É relativamente insolúvel em água (< 0,05mg/mL) e está relativamente não ionizado em pH fisiológico.

Embora haja um consenso geral de que Lomustina é um agente alquilante, assim como ocorre com outras nitrosureias, ele pode inibir também vários processos enzimáticos chaves.

Lomustina deve ser administrado por via oral. Após administração por via oral do Lomustina radioativo, em doses variando de 30mg/m 2 a 100mg/m 2 , cerca de metade da radioatividade administrada foi excretada em 24 horas. A meia-vida sérica do fármaco e/ou dos metabólitos varia de 16 horas a 2 dias. Os níveis tissulares são comparáveis aos níveis plasmáticos 15 minutos após administração intravenosa.

Por sua alta solubilidade em lipídeos e relativa falta de ionização em pH fisiológico, Lomustina atravessa eficazmente a barreira hematoencefálica. Os níveis de radioatividade no líquido cefalorraquidiano correspondem a 50% ou mais dos níveis mensurados concomitantemente no plasma.

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