LiraglutidaBula do Princípio Ativo

Liraglutida - Para que serve?

*Pontos de corte de IMC IOTF (do inglês, International Obesity Task Force) para obesidade por sexo e idade entre 12 – 18 anos.

Tabela 1. Pontos de corte de IMC IOTF para obesidade por sexo entre 12 – 18 anos

Idade (anos)

IMC correspondente a 30 kg/m 2 para adultos de acordo com os pontos de corte internacional (IMC IOTF)

Feminino

12

26,67

12,5

27,24

13

27,76

13,5

28,20

14

28,57

14,5

28,87

15

29,11

15,5

29,29

16

29,43

16,5

29,56

17

29,69

17,5

29,84

18

30,00

Liraglutida: Contraindicação de uso

Hipersensibilidade à liraglutida ou a qualquer excipiente.

Este medicamento é contraindicado em casos de gravidez e, caso a paciente deseje engravidar o mesmo deve ser descontinuado.

Estudos em animais tem mostrado toxicidade reprodutiva.

O risco potencial em humanos é desconhecido.

Liraglutida: Posologia e como usar

Liraglutida é administrado uma vez ao dia a qualquer horário, independentemente das refeições.

Deve ser injetado por via subcutânea no abdome, coxa ou parte superior do braço. O local de injeção e o horário podem ser alterados sem ajuste da dose. Entretanto, é preferível que Liraglutida seja injetado na mesma hora do dia, quando a hora mais conveniente do dia for escolhida.

Liraglutida não deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.

Se uma dose for esquecida dentro de 12 horas a partir de quando é normalmente injetada, o paciente deve injetar a dose assim que possível. Se houver menos de 12 horas para a próxima dose, o paciente não deve injetar a dose perdida, apenas retomar o regime de uma vez por dia com a próxima dose programada. Uma dose adicional ou aumento na dose não deve ser feito para compensar a dose esquecida.

As instruções de uso do sistema de aplicação Liraglutida encontram-se nesta bula.

Liraglutida não deve ser usado se a solução não estiver límpida e incolor ou praticamente incolor.

Liraglutida não deve ser usado se foi congelado.

Liraglutida pode ser administrado com agulhas com até 8mm de comprimento. O sistema de aplicação foi desenvolvido para ser utilizado com agulhas descartáveis NovoFine ® .

As agulhas de injeção não estão incluídas na embalagem de Liraglutida.

O paciente deve ser aconselhado a descartar a agulha após cada aplicação, de acordo com as exigências locais. O sistema de aplicação Liraglutida deve ser armazenado sem a agulha rosqueada.

Isto previne o entupimento das agulhas, contaminação, infecção, vazamento e dosagem imprecisa.

Substâncias adicionadas à solução de Liraglutida podem causar degradação de liraglutida. Devido à falta de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado com outros medicamentos.

Leia estas instruções com atenção antes de utilizar seu sistema de aplicação Liraglutida.

Não inicie o uso do sistema de aplicação sem antes ter recebido uma prévia instrução de seu médico ou enfermeiro.

Comece verificando seu sistema de aplicação para ter certeza que ele contém Liraglutida 6 mg/mL.

Veja as ilustrações a seguir para conhecer as diferentes partes de seu sistema de aplicação e agulha.

Se você for cego ou tiver visão reduzida e não puder ler o contador de dose do sistema de aplicação, não o utilize sem ajuda. Peça ajuda a uma pessoa com boa visão, que tenha sido treinada para utilizar o sistema de aplicação Liraglutida.

Liraglutida é um sistema de aplicação preenchido, com seletor de dose, que contém 18 mg de liraglutida e libera doses de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg e 3,0 mg.

Liraglutida pode ser administrado com agulhas com até 8mm de comprimento. Seu sistema de aplicação foi desenvolvido para ser utilizado com agulhas descartáveis NovoFine ® .

As agulhas não estão incluídas na embalagem.

Preste atenção especial a estas observações, uma vez que são importantes para o uso seguro do sistema de aplicação.

Sempre utilize uma agulha nova para cada injeção. Isto poderá evitar o entupimento da agulha, contaminação, infecção e administração imprecisa de dose.

Nunca utilize uma agulha entortada ou danificada.

Uma pequena gota poderá permanecer na ponta da agulha, mas esta não será injetada.

Se uma gota não aparecer, repita as etapas 2A a 2B por até 6 vezes.

Se ainda não houver uma gota, troque a agulha e repita as etapas 2A a 2B mais uma vez.

Se mesmo assim uma gota de Liraglutida não aparecer, descarte o sistema de aplicação e utilize um novo.

Sempre se certifique de que uma gota aparece na ponta da agulha antes de utilizar um sistema de aplicação pela primeira vez. Isto garante o fluxo correto de Liraglutida.

Se nenhuma gota aparecer, não injete Liraglutida, mesmo que o contador de dose possa se mover. Isto pode indicar que a agulha está entupida ou danificada.

Se você não verificar o fluxo de Liraglutida antes da primeira injeção com cada sistema de aplicação novo, você pode não receber a dose prescrita e não obter o efeito esperado de Liraglutida.

O seletor de dose altera a dose. Apenas o contador e o indicador de dose mostram quantos mg você selecionou por dose. Você pode selecionar até 3,0 mg por dose.

No caso de seu sistema de aplicação conter menos que 3,0 mg, o contador de dose para antes que 3,0 seja exibido.

O seletor de dose faz um clique diferente quando girado para frente, para trás ou se passa o número de mg restante. Não conte os cliques do sistema de aplicação.

Sempre utilize o contador de dose e o indicador de dose para ver quantos mg você selecionou antes de injetar Liraglutida.

Não conte os cliques do sistema de aplicação.

Não utilize a escala do sistema de aplicação. Ela mostra apenas a quantidade aproximada de Liraglutida que resta em seu sistema de aplicação.

Apenas doses de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ou 3,0 mg podem ser selecionadas com o seletor de dose. A dose selecionada deve estar precisamente alinhada com o indicador de dose para garantir que você receberá a dose correta.

A escala do sistema de aplicação lhe mostra aproximadamente quanto de Liraglutida resta no sistema.

Gire o seletor de dose até que o contador de dose pare.

Se o contador de dose exibir 3,0, isso significa que restam pelo menos 3,0 mg em sua caneta. Se o contador de dose parar antes de 3,0 mg, isso significa que não há Liraglutida suficiente para uma dose completa de 3,0 mg.

Se você precisar de mais Liraglutida do que a quantidade restante em seu sistema de aplicação e se você foi treinado por seu médico ou enfermeiro, você poderá dividir sua dose entre seu sistema de aplicação atual e um novo sistema de aplicação. Utilize uma calculadora para planejar as doses conforme instruído por seu médico ou enfermeiro.

Tome muito cuidado para calcular corretamente.

Se você não tiver certeza sobre como dividir sua dose utilizando dois sistemas de aplicação, selecione e injete a dose necessária com um sistema de aplicação novo.

Se aparecer um pouco de sangue no local da injeção, pressione suavemente. Não esfregue a área.

Você poderá ver uma gota de Liraglutida na ponta da agulha após a injeção. Isto é normal e não afeta sua dose.

Sempre observe o contador de dose para saber quantos mg está injetando. Segure o botão de aplicação até que o contador de dose mostre 0 (zero).

Troque a agulha conforme descrito na seção 5 e repita todas as etapas a partir da seção: Prepare seu sistema de aplicação com uma agulha nova. Certifique-se de selecionar a dose completa que você precisa.

Nunca toque o contador de dose ao injetar. Isto pode interromper a injeção.

Sempre descarte a agulha após cada injeção para garantir injeções seguras e evitar o entupimento da agulha. Se a agulha estiver entupida, você não injetará nada de Liraglutida.

Quando o sistema de aplicação estiver vazio, descarte-o sem a agulha rosqueada, conforme instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Nunca tente colocar a tampa interna da agulha novamente na agulha. Você poderá se ferir com a agulha.

Sempre retire a agulha de seu sistema de aplicação após cada injeção.

Isto pode evitar o entupimento da agulha, contaminação, infecção, vazamento de Liraglutida e administração de dose imprecisa.

Posologia do Liraglutida

A dose inicial é de 0,6 mg uma vez ao dia e deve ser aumentada para 3,0 mg uma vez ao dia em incrementos de 0,6 mg com intervalos de pelo menos uma semana para melhorar a tolerabilidade gastrointestinal (Tabela 9). Se o escalonamento para a próxima dose não for tolerado por 2 semanas consecutivas, considere descontinuar o tratamento. Doses diárias maiores que 3,0 mg não são recomendadas.

Tabela 9 - Cronograma de aumento da dose

Semanas

Escalonamento da dose 4 semanas

1

1,2 mg

1

1,8 mg

1

2,4 mg

1

Dose de manutenção

3,0 mg

O tratamento com Liraglutida deve ser descontinuado após 12 semanas de tratamento na dose de 3,0 mg/dia se o paciente não apresentar perda ponderal ≥ 5% do peso inicial.

Liraglutida não deve ser utilizado em combinação com outro agonista do receptor de GLP-1.

Ao iniciar o tratamento com Liraglutida, considerar reduzir a dose de insulina administrada concomitantemente ou de secretagogos de insulina (como sulfonilureias) para reduzir o risco de hipoglicemia . O automonitoramento da glicemia é necessário para ajustar a dose de insulina ou de secretagogos de insulina.

Não é necessário ajuste de dose com base na idade. Devido a experiência limitada em pacientes ≥ 75 anos, Liraglutida deve ser usado com cautela nesses pacientes.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (depuração de creatinina ≥ 30 mL/min). Há experiência limitada em pacientes com comprometimento renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min).

Atualmente, Liraglutida não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave, incluindo pacientes com doença renal terminal.

Não é recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. O uso de Liraglutida não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave, e deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Liraglutida não é recomendado para pacientes abaixo de 18 anos de idade devido à falta de dados.

Liraglutida - Reações Adversas

Liraglutida foi avaliado para segurança em 5 estudos duplo-cegos, placebo-controlados que recrutaram 5.813 pacientes adultos com obesidade ou sobrepeso e pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso. Em geral, as reações gastrointestinais foram as reações adversas mais frequentemente relatadas durante o tratamento com Liraglutida (67,9%).

As reações adversas relatadas por adultos são apresentadas na tabela 12, listadas por sistema corporal e frequência.

Tabela 12. Reações adversas relatadas por adultos

Náusea, vômito , diarreia , constipação

Boca seca, dispepsia , gastrite , doença do refluxo gastroesofágico , dor abdominal superior, flatulência , eructação, distensão abdominal

Pancreatite ***, atraso no esvaziamento gástrico****

Comum

Hipoglicemia*

Incomum

Desidratação

Distúrbios gerais e
condições do local de
administração

Reações no local da injeção, astenia**, fadiga **

Mal-estar**

Distúrbios hepatobiliares

Colelitíase ***

Colelitíase***

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura **, disgeusia**

Distúrbios cutâneos e subcutâneos

Urticária

Distúrbios cardíacos

Taquicardia

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal aguda, Comprometimento renal

Distúrbios do sistema imunológico

Reação anafilática

Distúbrios psíquicos

Insônia **

Investigações

Aumento da lipase, aumento da amilase

* Hipoglicemia (baseada em sintomas autorrelatados pelos pacientes e não confirmados por medições da glicemia) relatada em pacientes
sem diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida em combinação com dieta e exercício. Vide abaixo para informações adicionais.
** Principalmente observado durante os primeiros 3 meses de tratamento.
*** Vide seção “ Quais cuidados devo ter ao usar o Liraglutida? ”
**** Estudos clínicos controlados fase 2, 3a e 3b.

Em estudos clínicos em pacientes com sobrepeso ou obesidade sem diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida em combinação com dieta e exercício, nenhum evento hipoglicêmico grave (exigindo assistência de terceiros) foi relatado. Sintomas de eventos hipoglicêmicos foram relatados por 1,6% dos pacientes tratados com Liraglutida e 1,1% dos pacientes tratados com placebo, entretanto, estes eventos não foram confirmados por medições glicêmicas. A maioria dos eventos foi leve.

Em um estudo clínico em pacientes com sobrepeso ou obesidade com diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida em combinação com dieta e exercício, hipoglicemia grave (exigindo assistência de terceiros) foi relatada por 0,7% dos pacientes tratados com Liraglutida e apenas nos pacientes tratados concomitantemente com sulfonilureia. Também, nestes pacientes, a hipoglicemia sintomática documentada (definida como glicemia ≤70,3 mg/dL acompanhada de sintomas) foi relatada por 43,6% dos pacientes tratados com Liraglutida e por 27,3% dos pacientes tratados com placebo. Entre os pacientes não tratados concomitantemente com sulfonilureia, 15,7% dos pacientes tratados com Liraglutida e 7,6% dos pacientes tratados com placebo relataram eventos hipoglicêmicos sintomáticos documentados.

Em um estudo clínico em pacientes com sobrepeso ou obesidade com diabetes mellitus tipo 2 tratados com insulina e Liraglutida em combinação com dieta e exercício e até 2 ADOs (antidiabéticos orais), hipoglicemia grave (exigindo assistência de terceiros) foi relatada por 1,5% dos pacientes tratados com Liraglutida. Nesse estudo, hipoglicemia sintomática documentada (definida como glicemia ≤ 70,3 mg/dL acompanhada de sintomas) foi relatada por 47,2% dos pacientes tratados com Liraglutida e por 51,8% dos pacientes tratados com placebo. Entre os pacientes tratados concomitantemente com sulfonilureia, 60,9% dos pacientes tratados com Liraglutida e 60,0% dos pacientes tratados com placebo relataram eventos hipoglicêmicos sintomáticos documentados.

A maioria dos episódios de eventos gastrointestinais foi leve a moderado, temporário, e não levou à descontinuação da terapia. As reações normalmente ocorreram durante as primeiras semanas de tratamento e diminuíram dentro de alguns dias ou semanas no tratamento continuado.

Pacientes com ≥ 65 anos de idade podem apresentar mais efeitos gastrointestinais quando tratados com Liraglutida.

Pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (depuração de creatinina ≥30 mL/min) podem apresentar mais efeitos gastrointestinais quando tratados com Liraglutida.

Em pacientes tratados com agonistas do receptor de GLP-1, houveram relatos de falência renal aguda. A maioria dos eventos relatados ocorrem em pacientes que tiveram náusea, vômito ou diarreia levando a depleção de volume.

Poucos casos de reações anafiláticas com sintomas como hipotensão , palpitações, dispneia e edema foram relatados com o uso de liraglutida já comercializado. Reações anafiláticas podem ser potencialmente fatais. Caso suspeite-se de reação anafilática, liraglutida deve ser descontinuada e o tratamento não deve ser reiniciado.

Reações no local da injeção foram relatadas nos pacientes tratados com Liraglutida. Estas reações foram normalmente leves e temporárias, e a maioria desapareceu durante o tratamento continuado.

Nos estudos clínicos, a taquicardia foi relatada em 0,6% dos pacientes tratados com Liraglutida e em 0,1% dos pacientes tratados com placebo. A maioria dos eventos foi leve ou moderado. Os eventos foram isolados e a maioria se resolveu durante o tratamento continuado com Liraglutida.

Em um estudo clínico conduzido em adolescentes com obesidade entre 12 anos e 18 anos e acima de 60 kg, 125 pacientes foram expostos à Liraglutida por 56 semanas. Em geral, a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em adolescentes com obesidade foram comparáveis ao observado na população adulta. Vômito ocorreu com uma frequência 2 vezes maior em adolescentes em comparação com adultos.

Nenhum efeito no crescimento ou no desenvolvimento puberal foi encontrado.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Liraglutida: Superdose

A partir de dados de estudos clínicos e do uso comercial de liraglutida, foram relatadas superdoses de até 24 vezes a dose recomendada (72 mg). Um caso de uma superdose de 6 vezes a dose recomendada (18 mg/dia) administrada por 7 meses foi relatado. Geralmente, os pacientes relataram náusea grave, vômito e diarreia, e hipoglicemia grave foi observada. Todos os pacientes recuperaram-se sem complicações.

Em caso de superdose, tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente. O paciente deve ser observado para sinais clínicos de desidratação e a glicemia deve ser monitorada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Liraglutida: Interações medicamentosas

Liraglutida mostrou um potencial muito baixo de envolvimento em interações farmacocinéticas com outras substâncias ativas relacionadas ao citocromo P450 e ligação a proteínas plasmáticas.

O pequeno prolongamento no esvaziamento gástrico com o uso de liraglutida pode influenciar na absorção de medicamentos orais administrados concomitantemente. Estudos de interação não demonstraram nenhum atraso clinicamente relevante na absorção e, portanto, nenhum ajuste de dose é necessário.

Estudos de interações medicamentosas foram realizados com 1,8 mg de liraglutida. O efeito na taxa de esvaziamento gástrico foi equivalente entre liraglutida 1,8 mg e 3,0 mg, (AUC 0-300 min de paracetamol ). Poucos pacientes tratados com liraglutida relataram pelo menos um episódio de diarreia grave. A diarreia pode afetar a absorção de medicamentos orais concomitantes.

Não foram realizados estudos de interação. Uma interação clinicamente relevante com substâncias ativas com fraca solubilidade ou janelas terapêuticas estreitas como a varfarina não pode ser excluída. Após o início do tratamento com Liraglutida em paciente sob uso de varfarina ou outros derivados cumarínicos, é recomendado um monitoramento mais frequente da INR (Razão Normalizada Internacional).

A liraglutida não alterou a exposição global do paracetamol após uma dose única de 1000 mg. A C max do paracetamol foi reduzida em 31% e o T max médio foi prolongado em até 15 min. Não é necessário ajuste da dose para o uso concomitante com paracetamol.

A liraglutida não alterou a exposição global da atorvastatina após administração de dose única de 40 mg de atorvastatina. Portanto, não é necessário ajuste da dose de atorvastatina quando administrada com liraglutida. A C max da atorvastatina foi reduzida em 38% e o T max mediano foi prolongado de 1 h para 3 h com liraglutida.

A liraglutida não alterou a exposição global da griseofulvina após administração de dose única de 500 mg de griseofulvina. A C max da griseofulvina aumentou em 37%, enquanto o T max médio não se alterou. Não é necessário ajuste da dose para griseofulvina e outros compostos com baixa solubilidade e alta permeabilidade.

A administração de uma dose única de 1 mg de digoxina com liraglutida resultou em uma redução na AUC da digoxina em 16%; a C max diminuiu em 31%. O T max médio da digoxina foi atrasado de 1 hora para 1,5 horas. Não é necessário ajuste na digoxina com base nestes resultados.

A administração de uma dose única de 20 mg de lisinopril com liraglutida resultou em uma redução na AUC do lisinopril em 15%; a C max diminuiu em 27%. O T max médio de lisinopril foi atrasado de 6 horas para 8 horas com liraglutida. Não é necessário ajuste na dose de lisinopril com base nestes resultados.

Liraglutida diminuiu a C max do etinilestradiol e do levonorgestrel em 12% e 13%, respectivamente, após a administração de uma dose única de um contraceptivo oral. O T max foi atrasado em 1,5 hora com liraglutida para ambos os compostos. Não houve efeito clinicamente relevante na exposição global tanto do etinilestradiol quanto do levonorgestrel. Portanto, é previsto que o efeito contraceptivo não seja afetado quando administrado concomitantemente com liraglutida.

Liraglutida: Precauções

Liraglutida não está indicado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Liraglutida e Victoza ® contêm o mesmo ingrediente ativo, liraglutida e, portanto, não devem ser usados juntos. Liraglutida não deve ser utilizado em combinação com qualquer outro agonista do receptor de GLP-1. A segurança e eficácia de Liraglutida em combinação com outros produtos destinados à perda de peso, incluindo medicamentos prescritos, medicamentos vendidos sem receita e preparações à base de plantas, não foram estabelecidos.

Não há experiência clínica em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva NYHA (New York Heart Association) classe IV, portanto não é recomendado o uso de Liraglutida nesses pacientes.

O uso de liraglutida não é recomendado nestes pacientes.

A liraglutida para controle de peso não foi investigada em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, portanto deve ser usado com cautela nesses pacientes.

A experiência em pacientes com doença inflamatória intestinal e gastroparesia diabética é limitada.

O uso de liraglutida não é recomendado nestes pacientes uma vez que isto está associado a reações adversas gastrointestinais transitórias, incluindo náusea, vômito e diarreia.

Foi observada pancreatite aguda com o uso de agonistas do receptor de GLP-1. Os pacientes devem ser informados dos sintomas característicos de pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, Liraglutida deve ser descontinuado. Se a pancreatite aguda for confirmada, Liraglutida não deve ser reiniciado. Na ausência de outros sinais e sintomas de pancreatite aguda, a isolada elevação das enzimas pancreáticas não é preditiva de pancreatite aguda.

Em estudos clínicos para controle de peso, foi observada uma taxa mais elevada de colelitíase e colecistite em pacientes tratados com liraglutida do que nos pacientes tratados com placebo. O fato de que a perda de peso substancial pode aumentar o risco de colelitíase e consequentemente colecistite, explicada apenas parcialmente a taxa mais elevada com liraglutida. Colelitíase e colecistite podem levar a hospitalização e colecistectomia. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas característicos de colelitíase e colecistite.

Eventos adversos relacionados à tireoide , como bócio, foram relatados em estudos clínicos de diabetes tipo 2, particularmente em paciente com doença da tireoide pré-existente. Portanto, liraglutida deve ser usada com cautela em pacientes com doenças da tiroide.

Um aumento na frequência cardíaca foi observado nos estudos clínicos. A frequência cardíaca deve ser monitorada em intervalos regulares compatíveis com a prática clínica habitual. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas do aumento da frequência cardíaca (palpitações, sensação de frequência cardíaca acelerada durante o descanso). Em pacientes que apresentam frequência cardíaca aumentada em repouso, relevante e clinicamente sustentada, o tratamento com Liraglutida deve ser descontinuado.

Sinais e sintomas de desidratação, incluindo comprometimento renal e insuficiência renal aguda, foram relatados em pacientes tratados com agonistas do receptor de GLP-1. Os pacientes tratados com Liraglutida devem ser aconselhados sobre o risco potencial de desidratação devido aos efeitos colaterais gastrointestinais e tomar precauções para evitar a depleção de líquido.

Pacientes com diabetes tipo 2 que recebem Liraglutida em combinação com insulina e/ou sulfonilureia podem apresentar aumento no risco de hipoglicemia. O risco de hipoglicemia pode ser reduzido através de uma redução na dose de insulina e/ou sulfonilureia.

Em pacientes com diabetes mellitus, Liraglutida não deve ser utilizado como substituto de insulina.

Cetoacidose diabética foi relatada em pacientes dependentes de insulina após rápida descontinuação ou redução da dose de insulina.

Liraglutida contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, portanto o medicamento é considerado livre de sódio.

Este medicamento é contraindicado em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Além de uma ligeira diminuição no número de implantes vivos, estudos em animais não indicaram efeitos nocivos em relação a fertilidade.

Existem dados limitados sobre o uso de Liraglutida em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos é desconhecido. Liraglutida não deve ser usado durante a gravidez. Se uma paciente desejar engravidar ou engravidar, o tratamento com Liraglutida deve ser descontinuado.

Não é conhecido se liraglutida é excretada no leite materno humano. Estudos em animais mostraram que a transferência para o leite materno de liraglutida e metabólitos com relação estrutural parecida é baixa. Estudos não clínicos demonstraram uma redução, relacionada ao tratamento, do crescimento neonatal em filhotes de ratos em amamentação. Devido à falta de experiência, Liraglutida não deve ser usado durante a amamentação.

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de Liraglutida sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Liraglutida: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança de Liraglutida para controle crônico de peso juntamente com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física foram estudadas em quatro estudos clínicos fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, que incluíram um total de 5.358 pacientes adultos. Em todos os estudos indivíduos foram instruídos a seguir uma dieta com redução calórica (déficit de 500kcal/dia) e um programa de exercícios físicos durante a duração dos estudos.

Um total de 3.731 pacientes com obesidade (IMC ≥ 30 kg / m 2 ) ou sobrepeso (IMC ≥ 27 kg / m 2 ) com dislipidemia e/ou hipertensão foram estratificados de acordo com o estado pré-diabetes na triagem e IMC basal (≥ 30 kg/m 2 ou <30 kg/m 2 ). Todos os 3.731 pacientes foram randomizados para 56 semanas de tratamento e os 2.254 pacientes com pré-diabetes na triagem foram randomizados para 160 semanas de tratamento seguido de um período de acompanhamento observacional de 12 semanas sem medicamento/placebo. A intervenção no estilo de vida sob a forma de uma dieta de restrição energética e aconselhamento sobre exercício físico foi a terapia de base para todos os pacientes 1,2 .

A parte de 56 semanas do estudo 1 avaliou a perda de peso corporal em todos os 3.731 pacientes randomizados (2.590 concluintes) 1 .

A parte de 160 semanas do estudo 1 avaliou o tempo até o início do diabetes tipo 2 em 2.254 pacientes randomizados com pré-diabetes (1.128 concluintes) 2 .

Estudo de 56 semanas avaliando a redução de peso em 846 pacientes randomizados (628 concluintes) com obesidade ou sobrepeso e diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada (HbA 1c na faixa de 7-10%). O tratamento de base no início do estudo foi dieta e exercício, metformina, uma sulfonilureia, uma glitazona como agente único ou em qualquer combinação destes 3 .

Estudo de 32 semanas avaliando a gravidade da apneia do sono e redução de peso em 359 pacientes randomizados (276 concluintes) com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave 4 .

Estudo de 56 semanas avaliando manutenção e perda de peso em 422 pacientes randomizados (305 concluintes) com obesidade ou sobrepeso com hipertensão e/ou dislipidemia após perda de peso inicial ≥ 5% com dieta hipocalórica 5 .

Nos estudos 1, 3 e 4 os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram excluídos 1,2,4,5 .

Uma perda de peso superior foi obtida com Liraglutida em comparação ao placebo em pacientes com obesidade ou sobrepeso em todos os grupos estudados, incluindo aqueles com ou sem pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2 e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave. Além disso, em todas as populações do estudo, proporções maiores de pacientes alcançaram uma perda de peso ≥ 5% e > 10% com Liraglutida do que com placebo (tabelas 2-9) 1,2,3,4,5 .

Também foi observada uma redução significativa do peso corporal no estudo 4, onde os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, em uma dieta de baixa caloria durante um período de 12 semanas antes do tratamento com Liraglutida. No estudo 4, mais pacientes mantiveram a perda de peso obtida antes do início do tratamento utilizando Liraglutida em comparação com placebo (81,4% e 48,9%, respectivamente) 5 .

Dados específicos sobre perda de peso, respondedores precoces, tempo e distribuição cumulativa da variação de peso (%) para os estudos 1-4 são apresentados nas tabelas 2-9 e figuras 1-5 1,2,3,4,5 .

No estudo 1, os pacientes tratados com Liraglutida atingiram perda de peso maior em comparação ao placebo. A perda de peso ocorreu principalmente no primeiro ano e foi sustentada durante as 160 semanas 2 .

No estudo 1, a porcentagem média de alteração no peso corporal e as proporções de pacientes atingindo uma perda de peso superior ou igual a 5% e superior a 10% a partir do basal até a semana 160 também foram significativas em comparação com placebo (vide tabela 4) 2 .

Paciente respondedores precoces foram definidos como aqueles que atingiram perda de peso ≥ 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção com Liraglutida (4 semanas na dose de titulação e 12 semanas na dose de manutenção). Na parte de 56 semanas do estudo 1, 67,5% dos pacientes atingiram uma perda de peso ≥ 5% após 12 semanas. No estudo 2, 50,4% dos pacientes atingiram uma perda de peso ≥ 5% após 12 semanas. Com o tratamento contínuo com Liraglutida, 86,2% destes respondedores precoces atingiram uma perda de peso ≥ 5% e 51% atingiram uma perda de peso ≥ 10% após um ano de tratamento. A média da perda de peso em pacientes respondedores precoces que completaram um ano de tratamento foi de 11,2% do peso corporal inicial. Para pacientes que atingiram uma perda de peso < 5% após 12 semanas de tratamento na dose de manutenção e completaram um ano de tratamento, a média da perda de peso foi de 3,8% após um ano.

O tratamento com liraglutida melhorou significativamente os parâmetros glicêmicos nas subpopulações com normoglicemia, pré-diabetes e diabetes mellitus tipo 2 (tabelas 2-6) 1,2,3 .

Na parte de 56 semanas do estudo 1, menos pacientes tratados com Liraglutida desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 em comparação com os pacientes tratados com placebo (0,2% vs. 1,1%).

Mais pacientes com pré-diabetes no início tiveram o pré-diabetes revertido em comparação com os pacientes tratados com placebo (69,2% vs. 32,7%) 1 .

Na parte de 160 semanas do estudo 1, o desfecho de eficácia primário foi a proporção de pacientes com início de diabetes mellitus tipo 2 avaliados no início. Na semana 160, durante o tratamento, 3% dos pacientes tratados com Liraglutida e 11% dos pacientes tratados com placebo foram diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2. O tempo estimado para início do diabetes mellitus tipo 2 nos pacientes tratados com liraglutida 3,0 mg foi 2,7 vezes maior (com um intervalo de confiança de 95% [1,9; 3,9]), e a razão de risco para desenvolver diabetes mellitus tipo 2 foi de 0,2 para liraglutida versus placebo. Mais pacientes no grupo tratado com liraglutida 3,0 mg (65,9%) do que no grupo placebo (36,3%) regrediram seu pré-diabetes para normoglicemia na semana 160 ( odds ratio 3,6 [IC95%, 3,0 a 4,4], P < 0,001) 2 .

No estudo 2, 69,2% dos pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida atingiram uma meta de HbA 1c <7% (ADA) comparados a 27,2% para placebo, e 56,5% dos pacientes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida atingiram uma meta de HbA1c ≤ 6,5% (IDF) em comparação com 15,0% para placebo 3 .

Liraglutida melhorou significativamente a pressão arterial sistólica, a circunferência abdominal e os lipídios em jejum em comparação com o placebo (tabelas 2-6) 1,2,3 .

O tratamento com Liraglutida reduziu significativamente a gravidade da apneia obstrutiva do sono, avaliada pela mudança em relação ao valor basal no Índice de Apneia-Hipopneia (IAH) comparado ao placebo (tabela 8) 4 .

O efeito sobre o peso em um ano é apresentado na tabela 2. Foi atingida maior redução de peso com Liraglutida em comparação com placebo na semana 56. Uma proporção maior dos pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiram perda de peso ≥ 5% e >10% por volta da semana 56. O efeito na perda de peso foi semelhante nos pacientes com pré-diabetes em comparação com os pacientes sem pré-diabetes no basal 1 .

A evolução da perda de peso (%) ao longo do tempo com Liraglutida e placebo até a semana 56 é ilustrada na figura 1 e a distribuição cumulativa empírica das alterações no peso corporal (%) após um ano de tratamento é apresentada na figura 2. A redução na HbA 1c em um ano foi maior nos pacientes com pré-diabetes tratados com Liraglutida em comparação com placebo. Após um ano em Liraglutida, 69,2% dos pacientes com pré-diabetes no início do tratamento reverteram o pré-diabetes em comparação a 32,7% para os pacientes tratados com placebo. A proporção de pacientes que desenvolveram diabetes mellitus tipo 2 durante o período de um ano foi de 0,2% para pacientes com Liraglutida, comparado com 1,1% com placebo 1 .

Tabela 2. Estudo 1: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56

Perda de peso (kg)

Alteração em relação ao valor basal (média ajustada)

-2,8

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

Perda de peso (%)

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

% de Pacientes com perda de peso corporal ≥ 5%

26,6%

% de Pacientes com >10% de peso corporal

10,1%

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para as proporções de pacientes perdendo ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001 IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 1 - Alteração no peso corporal (%) por tempo em relação ao valor basal no Estudo 1 (0-56 semanas)

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendada.

Figura 2 - Distribuição cumulativa de alteração no peso corporal (%) após 56 semanas no estudo 1

Figura 3 - Alteração no peso corporal (%) em relação ao valor basal por tempo no estudo 1 (0-160 semanas)

O número na parte inferior do gráfico corresponde ao número de indivíduos avaliados no tempo indicado.

As alterações na HbA 1c , glicemia de jejum, pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios no tratamento com Liraglutida são demonstradas nas tabelas 3 e 4 1 .

Tabela 3. Estudo 1: Alterações a partir do basal nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na semana 56​​​​​​​

-2,8* (-3,6; -2,1)

-0,9* (-1,4; -0,4)

-4,2* (-4,7; -3,7)

-2,3* (-3,3; -1,3)

-2,4* (-4,0; -0,9)

1,9* (0,7; 3,0)

-9,3* (-11,5; -7,0)

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão sanguínea e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas de tratamento. Para lipídeos, os valores basais são médias geométricas, as alterações a partir do basal na semana 56 são alterações relativas e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,05.
**p<0,0001 IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Tabela 4 Alterações médias no peso corporal, parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos em 160 semanas no Estudo 1​​​​​​​

Liraglutida vs placebo

Perda de peso

Basal Kg (SD)

Alteração média na semana 160, % (95% CI)

-1,8

-4,3**
(-4,9; -3,7)

Alteração média na semana 160, Kg (95% CI)

-2,0

-4,6**
(-5,3; -3,9)

Proporção de pacientes com perda de peso corporal ≥ 5% na semana 160, % (95% CI)

23,4

3,2**
(2,6; 3,9)

Proporção de pacientes com perda de peso corporal ≥
10% na semana 160, % (95% CI)

9,5

3,1**
(2,3; 4,1)

Fatores glicêmicos e cardiometabólicos

HbA1c, %

-0,21**
(-0,24; -0,18)

GPJ, mg/dL

-7,2**
(-9,0; -7,2)

Pressão arterial sistólica, mmHg

-2,8**
(-3,8; -1,8)

Pressão arterial diastólica, mmHg

-0,6
(-1,3; 0,1)

Circunferência abdominal (cm)

-3,5**
(-4,2; -2,8)

Lipideos

Colesterol total, mg/dL

-69,6*
(-127,6; -7,7)

LDL colesterol, mg/dL

-77,3
(-166,3; 15,5)

HDL colesterol, mg/dL

38,7
(-23,2; 104,4)

Triglicerides, mg/dL

549,2**
(-832,6; -256,9)

Análise completa para peso corporal, HbA1c, GPJ, pressão sanguínea e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 160 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 160 são diferenças estimadas de tratamento. Para as proporções de pacientes perdendo ≥ 5 /> 10%de peso corporal, odds ratios estimados são apresentados. Para lipídeos, os valores basais são médias geométricas, as alterações a partir do basal na semana 160 são alterações relativas e os contrastes de tratamento na semana 160 são diferenças relativas de tratamento. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,05.
** p <0,0001 IC = intervalo de confiança.
GPJ = glicose plasmática de jejum.
DP = desvio padrão.

Redução de peso estatisticamente superior foi atingida nos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tratados com Liraglutida em comparação com placebo após 56 semanas de tratamento, vide tabela 5.

Uma proporção superior e estatisticamente significante dos pacientes randomizados para Liraglutida atingiu perda de peso ≥5% e >10% após um ano em comparação ao grupo placebo. A evolução da perda de peso ao longo do tempo com Liraglutida e placebo em um ano é ilustrada na figura 4 3 .

Tabela 5. Estudo 2: Mudanças a partir do basal no peso corporal na semana 56​​​​​​​

Placebo
N = 211

Perda de peso (kg)

Média no valor basal (DP)

106,7 (21,2)

Alteração em relação ao valor basal (média ajustada)

-2,2

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

Perda de peso (%)

Alteração percentual em relação ao valor basal (média ajustada)

-2,0

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

% de pacientes com perda de peso corporal ≥ 5%

13,5%

Razão de probabilidade (de perder ≥5% do PC com Liraglutida) (IC 95%)

% de pacientes com peso corporal >10%

4,2%

Razão de probabilidade (de perder >10% do PC com Liraglutida) (IC 95%)

Análise completa. Para peso corporal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 4 - Alteração em relação ao valor basal (%) no peso corporal durante o estudo 2

As alterações na HbA 1c , glicemia de jejum, pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios no tratamento com Liraglutida são apresentadas na tabela 6 3 .

Tabela 6. Alterações médias nos parâmetros glicêmicos e cardiometabólicos na semana 56 no Estudo 2​​​​​​​

Diferença relativa Liraglutida /placebo (LSMean) (%)

Colesterol total (mg/dL)

-3,6* (-6,3; -0,8)

Colesterol LDL (mg/dL)

-2,2 (-7,0; 2,8)

Colesterol HDL (mg/dL)

2,8* (0,2; 5,3)

Triglicerídeos (mg/dL)

-13,7** (-19,5; -7,4)

Análise completa. Para HbA1c, GPJ, pressão arterial e circunferência abdominal, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para lipídeos, os valores iniciais são geométricos, as alterações da linha de base na semana 56 são mudanças relativas e os contrastes do tratamento na semana 56 são diferenças relativas de tratamento. Os valores pós-linha de base perdidos foram imputados usando a última observação transportada.
* p <0,05.
** p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
GPJ = glicose plasmática em jejum.
DP = desvio padrão.

A tabela 7 fornece os resultados para a perda de peso em seis meses no Estudo 3. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade e apneia obstrutiva do sono moderada ou grave foi atingida com Liraglutida em comparação ao placebo após seis meses. Uma porção estatística e significativamente maior dos pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiram perda de peso ≥5% e >10% após seis meses 4 .

Liraglutida reduziu a gravidade da apneia obstrutiva do sono conforme avaliado pela alteração em relação ao valor basal no índice de apneia-hipopneia em comparação com placebo, vide tabela 8 4 .

Tabela 7. Estudo 3: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 32​​​​​​​

Perda de peso (kg)

Alteração em relação ao valor basal (média ajustada)

-1,8

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

-4,9* (6,2; 3,7)

Perda de peso (%)

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

Razão de probabilidade (de perder ≥5% do PC com Liraglutida) (IC 95%)

Razão de probabilidade (de perder >10% do PC com Liraglutida) (IC 95%)

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Tabela 8. Estudo 3: Mudanças no Índice de Apneia Hipopneia (IAH) a partir do basal na semana 32​​​​​​​

Índice de apneia-hipopneia (AHI) (eventos/hora)

Alteração em relação ao valor basal (média ajustada) (EP)

-6,1

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 32 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 32 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Durante o período de “ run-in ” de três meses, os pacientes atingiram uma perda de peso média de 6,0%, correspondendo a 6,3 kg em dieta hipocalórica antes do tratamento com Liraglutida. Após a randomização, uma perda de peso adicional de 6,1% (5,7 kg) foi atingida no grupo tratado com Liraglutida em comparação com uma perda de peso adicional de 0,1% (0,2 kg) para o grupo placebo. Perda de peso estatisticamente maior em pacientes com obesidade ou sobrepeso foi atingida com Liraglutida em comparação com placebo, após um ano em comparação com o valor basal (semana 0), vide tabela 8. Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes randomizados para Liraglutida do que para placebo atingiu perda de peso ≥5% e >10% em um ano de tratamento. A porcentagem de pacientes que mantiveram a perda de peso corporal do “ run-in ” após um ano foi 81,4% e 48,9% para Liraglutida e placebo, respectivamente 5 .

Antes da semana “0”, os pacientes foram tratados apenas com uma dieta hipocalórica e exercícios.

Na semana “0”, os pacientes foram randomizados para receber Liraglutida ou placebo. A evolução da perda de peso com Liraglutida e placebo a partir da triagem (semana 12) e até um ano de tratamento é ilustrada na figura 5 5 .

Tabela 9. Estudo 4: Mudanças no peso corporal a partir do basal na semana 56​​​​​​​

Perda de peso (kg)

Alteração em relação ao valor basal (média ajustada)

-0,2

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

Perda de peso (%)

Diferença do placebo (média ajustada) (IC 95%)

-6,1* (-7,5; -4,6)

% de pacientes com perda de peso corporal ≥5%

21,3%

3,8* (2,4; 6,0)

Razão de probabilidade (de perder >10% do PC com Liraglutida) (IC 95%)

Análise completa. Os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento (IC 95%). Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /> 10% do peso corporal, os odds ratios estimados são apresentados. A ausência de valores pós-basais foram imputadas utilizando a última observação realizada.
* p <0,0001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Figura 5 - Alteração a partir da randomização (semana 0) no peso corporal (%) durante o estudo 4

Valores observados para pacientes que completaram cada visita agendada.

Antes da semana 0 os pacientes eram tratados somente com dieta hipocalórica e exercícios. Na semana 0 os pacientes foram randomizados para receber Liraglutida ou placebo 5 .

A média de insulina em jejum no valor basal variou de 65 a 117 pmol/L nos estudos 1 e 4 e foi ligeiramente maior no estudo 2 nos indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (125 pmol/L). A média de insulina em jejum foi reduzida com Liraglutida vs. placebo no estudo 1 e estudo 4 (p≤0,05) com diferença relativa do tratamento (Liraglutida/placebo) de -8,4% e -12,2%, respectivamente.

Pacientes que atingiram uma perda de peso de ≥5% após quatro meses (um mês de aumento da dose e três meses com a dose de tratamento) foram definidos como respondedores precoces. No Estudo 1, 67,5% atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses. A alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de -11,5% após um ano de tratamento com Liraglutida 1 . No Estudo 2, 50,4% atingiram perda de peso ≥5% após quatro meses e a alteração média em relação ao valor basal no peso corporal para os respondedores precoces foi de -9,3% após um ano de tratamento com Liraglutida 3 .

Compatível com as propriedades potencialmente imunogênicas de proteínas e peptídeos farmacêuticos, os pacientes podem desenvolver anticorpos anti-liraglutida após o tratamento com Liraglutida. Nos estudos clínicos, 2,5% dos pacientes tratados com Liraglutida desenvolveram anticorpos anti-liraglutida. A formação de anticorpos não foi associada à eficácia reduzida de Liraglutida.

Os eventos adversos cardiovasculares maiores (MACEs, do inglês, Major Adverse Cardiovascular Events ) foram avaliados e definidos como infarto do miocárdio não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal e morte cardiovascular. A partir de 5 estudos clínicos de fase 2 e fase 3 duplocegos controlados com Liraglutida houve 6 MACEs para os pacientes tratados com Liraglutida e 10 MACEs para os pacientes tratados com placebo. A razão de risco (HR, do inglês, hazard ratio) e IC de 95% é 0,33 [0,12; 0,90] para Liraglutida versus placebo. Foi observado um aumento médio da frequência cardíaca a partir do basal de 2,5 batimentos por minuto (variando entre os estudos de 1,6 a 3,6 batimentos por minuto) com Liraglutida em estudos clínicos de fase 3. A frequência cardíaca atingiu o pico após aproximadamente 6 semanas. A alteração na frequência cardíaca foi reversível após a descontinuação da liraglutida 1,3,4,5,6 .

O estudo do efeito e ação da liraglutida na avaliação dos desfechos cardiovasculares no diabetes (LEADER, do inglês, Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcomes ) incluiu 9.340 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados, sendo que a maioria desses pacientes apresentavam doença cardiovascular estabelecida. Os pacientes foram randomizados para liraglutida (4.668 pacientes) em uma dose diária de 1,8 mg ou placebo (4.672 pacientes), ambos em adição ao tratamento padrão 7 .

A exposição teve duração entre 3,5 e 5 anos. A idade média foi de 64 anos de idade e o IMC médio foi de 32,5 kg/m 2 . A média basal de HbA1c foi de 8,7 e houve melhora após 3 anos de 1,2% em pacientes expostos a liraglutida e 0,8% em pacientes expostos ao placebo. O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer evento adverso cardiovascular maior (MACE): morte cardiovascular, infarto do miocárdio não-fatal ou acidente vascular cerebral não-fatal 7 .

A liraglutida reduziu significativamente a taxa de eventos adversos cardiovasculares maiores (desfechos primários, MACEs) versus placebo (3,41 versus 3,90 por 100 pacientes-ano de observação nos grupos liraglutida e placebo, respectivamente) com uma redução de risco de 13%, HR 0,87, [0,78, 0,97] [95% IC]) (p=0,005) (vide figura 6) 7 .

Figura 6 – Curva de Kaplan Meier do tempo para o primeiro MACE – população FAS​​​​​​​

FAS: conjunto de análise completa.

A liraglutida também reduziu significativamente o risco de MACE expandido (MACE primário, angina pectoris instável levando a hospitalização, revascularização coronariana, ou hospitalização devido à insuficiência cardíaca) e outros desfechos secundários (vide figura 7) 7 .

Figura 7 - Gráfico Forest de análise individual dos tipos de eventos cardiovasculares – população FAS

Liraglutida apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos antihipertensivos e hipolipemiantes após um ano de tratamento e, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Liraglutida também apresentou maior probabilidade do que o placebo de reduzir o uso de medicamentos antidiabéticos orais após um ano de tratamento.

Liraglutida melhorou vários resultados relacionados à qualidade de vida relatados pelos pacientes, em comparação com o placebo. Foram observadas melhoras significativas na pontuação total de IWQoL-Lite (estudos 1 e 2) e em todos os domínios do SF-36 (estudo 1), indicando efeitos favoráveis na função física e saúde mental .

Em um estudo duplo-cego comparando eficácia e segurança de Liraglutida versus placebo para perda de peso em pacientes adolescentes a partir de 12 anos e acima de 60 kg com obesidade, Liraglutida foi superior ao placebo em redução de peso (avaliado através do desvio padrão (DP) do IMC (IMCDP)) após 56 semanas de tratamento (tabela 10).

Uma proporção maior de pacientes atingiu redução de IMC ≥5% e ≥10% com liraglutida do que com placebo, assim como uma redução maior no IMC médio e peso corporal (tabela 10). Após 26 semanas de acompanhamento sem o medicamento do estudo, reganho de peso foi observado no grupo que havia aplicado liraglutida versus placebo (tabela 10).

Tabela 10. Estudo 4180: Alterações a partir do basal no peso corporal e IMC na semana 56 e alteração no IMC-DP da semana 56 até a semana 82

Liraglutida vs. placebo

Basal, IMC-DP

Média de alteração na semana 56 (95% IC)

-0,22* (-0,37; -0,08)

Semana 56, IMC-DP

Média de alteração da semana 56 à semana 82, IMC-DP (95% IC)

0,15** (0,07; 0,23)

Peso corporal

Basal, kg (DP)

Média de alteração na semana 56, % (95% IC)

-5,01** (-7,63; -2,39)

Média de alteração na semana 56, kg (95% IC)

-4,50** (-7,17; -1,84)

IMC

Basal, kg/m 2 (DP)

Média de alteração na semana 56, kg/m 2 (95% IC)

-1,58** (-2,47; -0,69)

Proporção de pacientes com redução ≥5% no IMC basal na semana 56, % (95% IC)

3,31** (1,78; 6,16)

Proporção de pacientes com redução ≥10% no IMC basal na semana 56, % (95% IC)

4,00** (1,81; 8,83)

Análise completa. Para IMC-DP, peso corporal e IMC, os valores basais são médias, as mudanças a partir do basal na semana 56 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 56 são diferenças estimadas no tratamento. Para IMC-DP, os valores na semana 56 são médias, as mudanças da semana 56 à semana 82 são médias estimadas (mínimos quadrados) e os contrastes de tratamento na semana 82 são diferenças estimadas no tratamento. Para as proporções de pacientes que perdem ≥5 /≥ 10% do IMC basal, os odds ratios estimados são apresentados. Observações ausentes foram imputadas do braço do placebo com base em um salto à referência de abordagem de imputação múltipla (x100).
* p <0,01, **p<0,001.
IC = intervalo de confiança.
DP = desvio padrão.

Com base na tolerabilidade, 103 pacientes (82,4%) foram escalonados e permaneceram na dose de 3,0 mg, 11 pacientes (8,8%) foram escalonados e permaneceram na dose de 2,4 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,8 mg, 4 pacientes (3,2%) foram escalonados e permaneceram na dose de 1,2 mg e 3 pacientes (2,4%) permaneceram na dose de 0,6 mg.

Referências:

1. Pi-Sunyer, X., et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 373(1): 11-22, 2015.
2. Le Roux C. et al - 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet Published Online February 22, 2017.
3. Davies, M.J., et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 314(7): 687-699, 2015.
4. Blackman, A., et al. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond) 40(8): 1310-9, 2016.
5. Wadden, T.A., et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after lowcalorie- diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 37(11): 1443-1451, 2013.
6. Astrup, A., et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond) 36(6): 843–854, 2012.
7. Marso, S.P., et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 375(4): 311-22, 2016.
8. Kelly AS, Auerbach P, Barrientos-Perez M, Gies I, Hale PM, Marcus C, Mastrandrea LD, Prabhu N, Arslanian S; NN8022-4180 Trial Investigators. A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2117-2128. doi: 10.1056/NEJMoa1916038. Epub 2020 Mar 31.

Características Farmacológicas

Liraglutida é um agonista do receptor do Peptídeo Glucagon símile 1 humano (GLP-1) acilado, com 97% de homologia na sequência de aminoácidos ao GLP-1 humano endógeno. A liraglutida se liga e ativa o receptor de GLP-1 (GLP-1R).

O GLP-1 é um regulador fisiológico do apetite e do consumo de calorias e o receptor de GLP-1 está presente em várias regiões do cérebro envolvidas na regulação do apetite. Os receptores de GLP-1 também são expressos em locais específicos no coração, na vasculatura, sistema imune e rins. Em modelos de camundongos com aterosclerose , a liraglutida preveniu a progressão de placa aórtica e reduziu a inflamação na placa. Adicionalmente, a liraglutida teve efeito benéfico nos lipídios plasmáticos. A liraglutida não reduziu o tamanho de placas previamente estabelecidas. O mecanismo de ação da liraglutida em humanos é reduzir o peso corporal principalmente através da perda de massa gorda. O peso corporal é reduzido devido à redução do consumo calórico. A liraglutida não aumenta o gasto energético em 24 horas. A liraglutida afeta os quatro principais componentes do apetite (plenitude, saciedade, fome e consumo prospectivo de alimento). A liraglutida regula o apetite através do aumento da sensação de saciedade e redução da sensação de fome, reduzindo consequentemente a ingestão alimentar. A liraglutida estimula a secreção de insulina, reduz a secreção inapropriadamente alta de glucagon e melhora a função das células beta de forma dependente de glicose, o que resulta em redução da glicemia de jejum e pós-prandial. O mecanismo de redução da glicemia também envolve uma diminuição da velocidade do esvaziamento gástrico.

Em estudos em animais, a administração periférica de liraglutida levou à absorção em regiões cerebrais específicas, incluindo o hipotálamo, onde a liraglutida, através da ativação específica do GLP-1R, aumentou a saciedade e diminuiu os sinais de fome, levando assim ao menor peso corporal.

Liraglutida é estável contra degradação metabólica e possui meia-vida plasmática de 13 horas após a administração subcutânea. O perfil farmacocinético de liraglutida, que a torna adequada para administração uma vez ao dia, é resultado de uma autoassociação que atrasa a absorção, ligação às proteínas plasmáticas e estabilidade contra degradação metabólica pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e endopeptidase neutra (NEP).

Em estudos clínicos de longo prazo envolvendo pacientes com obesidade e sobrepeso, Liraglutida em conjunto com o consumo calórico reduzido e aumento na atividade física diminuiu significativamente o peso corporal.

Em um sub-estudo de 113 pacientes com obesidade (IMC 30-40kg/m 2 ) e não-diabéticos, a análise por DEXA e TC foram realizadas antes e após 20 semanas de tratamento em 15 pacientes em uso de Liraglutida e 14 pacientes em uso de placebo. Neste sub-estudo, a perda de peso foi predominantemente de massa gordurosa ao invés de massa corporal magra para ambos os grupos de tratamento. A área média de tecido adiposo visceral e subcutâneo foi reduzida após 20 semanas de tratamento em comparação com o valor basal. Além disso, as reduções relativas em gordura visceral foram maiores do que para a gordura subcutânea com liraglutida.

Foi conduzido um estudo clínico farmacológico de cinco semanas com 49 pacientes com obesidade (IMC 30-40 kg/m 2 ) não-diabéticos para investigar os efeitos farmacodinâmicos da liraglutida.

As sensações de apetite foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição de desjejum padronizada e o consumo calórico “ad libitum” foi avaliado no almoço subsequente. Liraglutida aumentou as taxas de saciedade e plenitude pós-prandial, diminuiu as taxas de consumo prospectivo de alimento e diminuiu o consumo calórico “ad libitum” em comparação com placebo.

Não foi observado aumento no gasto energético de 24 horas conforme avaliado em uma câmara respiratória. O efeito da indução de perda de peso da liraglutida é considerado mediado pela regulação do apetite e do consumo calórico.

Liraglutida causou uma diminuição na velocidade do esvaziamento gástrico durante a primeira hora após a refeição, reduzindo assim a taxa e o nível total de glicose pós-prandial que surgiu na circulação.

As concentrações de glicose, insulina e glucagon em jejum e pós-prandial foram avaliadas antes e até cinco horas após uma refeição padronizado. Em comparação com placebo, Liraglutida reduziu a glicose em jejum e glicose pós-prandial (AUC 0-60 min) na primeira hora após a refeição e também reduziu a AUC da glicose em 5 horas e glicose incremental (AUC 0-300 min). Além disso, Liraglutida diminuiu o glucagon pós-prandial (AUC 0-300 min), insulina pós-prandial (AUC0-60 min) e insulina incremental (iAUC 0-60 min) após a refeição em comparação com placebo.

As concentrações de glicose e insulina em jejum e incrementais também foram avaliadas durante um teste oral de tolerância à glicose de 75-g (TOTG) antes e depois de 56 semanas de tratamento em 3.731 pacientes com sobrepeso ou obesidade com ou sem pré-diabetes. Em comparação com placebo, Liraglutida reduziu as concentrações de glicose em jejum e incremental. O efeito foi mais evidente em pacientes com pré-diabetes. Além disso, Liraglutida reduziu a insulina de jejum e aumentou as concentrações de insulina incremental em comparação com placebo. Comparado com os níveis basais, a AUC da semana 160 pós-teste de glicose plasmática foi reduzida com liraglutida 3,0 mg, durante o tratamento, mas permaneceu inalterado com placebo. Adicionalmente, a AUC da insulina pós-teste manteve-se relativamente estável com liraglutida 3,0 mg durante o período de tratamento de 160 semanas, ao mesmo tempo que diminuiu no grupo placebo. Os efeitos estimados do tratamento foram todos estatisticamente significativos a favor da liraglutida 3,0 mg.

Liraglutida reduziu a glicemia de jejum e incremento de glicose pós-prandial (90 minutos após a refeição, média de 3 refeições diárias), em comparação com placebo.

Estudos clínicos de até um ano com Liraglutida em pacientes com sobrepeso ou obesidade com e sem diabetes mellitus demonstraram melhora sustentada na função das células beta, utilizando-se medidas como o modelo de avaliação de homeostase para função de células beta (HOMA-B) e a proporção pró-insulina/insulina.

O efeito de liraglutida na repolarização cardíaca foi testado em um estudo de QTc. Liraglutida nas concentrações em estado de equilíbrio com doses diárias de até 1,8 mg não produziu prolongamento do QTc. A exposição de liraglutida para pacientes com sobrepeso e obesidade tratados com Liraglutida é comparável à exposição avaliada no estudo de QTc com voluntários saudáveis.

A absorção de liraglutida após a administração subcutânea foi lenta, atingindo a concentração máxima aproximadamente 11 horas após a administração. A concentração média de liraglutida no estado de equilíbrio (AUCτ/ 24 ) atingiu aproximadamente 31 nmol/L em indivíduos com obesidade (IMC 30-40 kg/m 2 ) após a administração de liraglutida 3,0 mg. A exposição de liraglutida aumentou proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,6 mg até 3,0 mg. A biodisponibilidade absoluta de liraglutida após a administração subcutânea é de aproximadamente 55%.

O volume médio aparente de distribuição após a administração subcutânea de liraglutida 3,0 mg é de 20-25L (para uma pessoa com peso aproximado de 100 kg). A liraglutida liga-se amplamente às proteínas plasmáticas (>98%).

Durante 24 horas após a administração de uma dose única de [3H]-liraglutida a indivíduos saudáveis, o principal componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos plasmáticos secundários foram detectados (≤ 9% e ≤ 5% de exposição plasmática total ao radioisótopo).

A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação. Após uma dose de [ 3 H]-liraglutida, liraglutida intacta não foi detectada na urina ou fezes. Apenas uma pequena parte da radioatividade administrada foi excretada na forma de metabólitos relacionados à liraglutida na urina ou fezes (6% e 5%, respectivamente). A radioatividade na urina e fezes foi excretada principalmente durante os primeiros 6-8 dias e correspondeu a três metabólitos menores, respectivamente.

A depuração média após a administração subcutânea de liraglutida 3,0 mg é de aproximadamente 0,9-1,4 L/h com meia-vida de eliminação de aproximadamente 13 horas.

Não é necessário ajuste na dose com base na idade. A idade não apresentou efeito clinicamente relevante na farmacocinética de liraglutida 3,0 mg, com base na análise farmacocinética populacional de pacientes com sobrepeso ou obesidade (18 a 82 anos).

Com base nos resultados das análises farmacocinéticas populacionais, as mulheres apresentam depuração 24% menor de Liraglutida ajustada ao peso, em comparação aos homens.

Com base nos dados de resposta à exposição, nenhum ajuste na dose é necessário com base no gênero.

A origem étnica não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de liraglutida 3,0 mg com base nos resultados da análise farmacocinética populacional, que incluiu pacientes com sobrepeso ou obesidade de grupos de brancos, negros, asiáticos e hispânicos/não hispânicos.

A exposição de liraglutida diminui com um aumento no peso corporal basal. A dose diária de 3,0 mg de liraglutida forneceu exposição sistêmica adequada ao longo da faixa de peso corporal de 60-234 kg, avaliada para resposta à exposição no estudo clínico. A exposição à liraglutida não foi estudada em indivíduos com peso corporal >234 kg.

A farmacocinética de liraglutida foi avaliada em pacientes com graus variados de comprometimento hepático em um estudo de dose única. A exposição à liraglutida foi reduzida em 23% e 13% nos pacientes com comprometimento hepático leve e moderado, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição foi significativamente menor (44%) nos pacientes com comprometimento hepático grave (pontuação de Child Pugh >9).

A exposição à liraglutida foi reduzida nos pacientes com comprometimento renal em comparação com os indivíduos com função renal normal. A exposição à liraglutida foi reduzida em 33%, 14%, 27% e 26%, respectivamente, em pacientes com comprometimento renal leve (depuração de creatinina, CrCl 50-80 mL/min), moderado (CrCl 30-50 mL/min) e grave (CrCl <30 mL/min) e em nefropatia em estágio terminal que requer diálise.

As propriedades farmacocinéticas para liraglutida 3,0 mg foram avaliadas em estudos clínicos em pacientes adolescentes com obesidade com idade entre 12 anos e 18 anos e acima de 60 kg (134 pacientes, peso corporal 62-178 kg). A exposição à liraglutida em adolescentes (com idade entre 12 e 18 anos) foi similar à de adultos com obesidade.

Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais aos humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.

Tumores de células C não-letais na tireoide foram observados em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos. Em ratos, não foi observado um nível no qual não foram observados efeitos adversos (NOAEL). Estes tumores não foram observados em macacos tratados por 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico específico, mediado pelo receptor de GLP-1 ao qual os roedores são particularmente sensíveis. Não foi observado nenhum outro tumor relacionado ao tratamento.

Os estudos em animais não indicaram efeitos nocivos diretos em relação à fertilidade, mas um aumento discreto nas mortes embrionárias precoces, quando doses maiores foram administradas. A administração de liraglutida durante a gestação média causou redução no peso materno e crescimento fetal com efeitos equivocados nas costelas de ratos e variação esqueletal em coelhos.

O crescimento neonatal foi reduzido em ratos durante a exposição à liraglutida e persistiu no período pós-desmame no grupo de dose elevada. Não se sabe se estes efeitos estão relacionados ao consumo reduzido de calorias das fêmeas prenhes ou se são um efeito direto de GLP-1 no recém-nascido.

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