ItraconazolBula do Princípio Ativo

Itraconazol - Para que serve?

Itraconazol: Contraindicação de uso

Itraconazol cápsulas é contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade ao Itraconazol ou aos excipientes da formulação. A coadministração de certos substratos da CYP3A4 é contraindicada com Itraconazol cápsulas. O aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, causado pela coadministração com Itraconazol, pode aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os efeitos adversos de tal forma que uma situação potencialmente grave pode ocorrer. Por exemplo, o aumento das concentrações plasmáticas de alguns destes medicamentos pode levar ao prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, inclusive Torsade de Pointes , uma arritmia potencialmente fatal.

Itraconazol cápsulas não deve ser administrado em pacientes com evidências de disfunção ventricular, como insuficiência cardíaca congestiva ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva, exceto se o paciente correr risco de vida e em caso de outras infecções graves.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca.

Itraconazol cápsulas não deve ser administrado durante a gravidez (exceto nos casos de risco de vida). Mulheres em idade fértil utilizando Itraconazol devem tomar precauções contraceptivas. Contracepção altamente efetiva deve ser continuada até o próximo período menstrual após término do tratamento com Itraconazol.

Itraconazol: Posologia e como usar

Itraconazol deve ser administrado por via oral.

Para se obter um grau máximo de absorção, Itraconazol cápsulas deve ser administrado imediatamente após uma refeição. As cápsulas devem ser ingeridas inteiras.

Tratamento de candidíase vulvovaginal

1 dia ou 3 dias

Tratamento de dermatomicose

7 dias ou 15 dias

Tratamento de dermatomicose em regiões altamente queratinizadas, como palma das mãos e planta dos pés

7 dias ou 30 dias

Tratamento de pitiríase versicolor

7 dias

Tratamento de candidíase oral

Tratamento de ceratite micótica

21 dias. A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica

Onicomicose - Pulsoterapia

Dose e duração do tratamento

Pulsoterapia consiste na administração de duas cápsulas (200 mg duas vezes ao dia) durante 7 dias. Recomendam-se dois pulsos para infecções nas unhas das mãos e três pulsos para infecções nas unhas dos pés. Tratamentos em pulso são sempre separados por intervalos de 3 semanas sem medicamento. A resposta clínica se tornará evidente à medida que a unha crescer após a descontinuação do tratamento

Local afetado

Semana 8

Semana 9

Unhas do pé com ou sem envolvimento das unhas da mão

Semanas livres de itraconazol

Unhas da mão apenas

Semanas livres de itraconazol

Onicomicose - Tratamento contínuo

Duração do tratamento

Unhas do pé com ou sem envolvimento das unhas da mão

200 mg uma vez ao dia

3 meses

A eliminação do Itraconazol do tecido cutâneo e ungueal é mais lenta que a do plasma. Assim, a resposta clínica e micológica ideal é alcançada 2 a 4 semanas após descontinuação do tratamento das infecções cutâneas e 6 a 9 meses após descontinuação das infecções das unhas.

Tratamento de aspergilose

Aumentar a dose para 200 mg duas vezes ao dia em caso de doença invasiva ou disseminada

Tratamento de candidíase

3 semanas - 7 meses

Profilaxia de infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidos com neutropenia grave

Iniciar 1-3 dias antes ou no início da quimioterapia até a melhora da neutropenia

Tratamento de criptococose não-meningeana

2 meses - 1 ano

Tratamento de meningite criptocócica

Meningite criptocócica (terapia de manutenção apenas em pacientes com AIDS)

Tratamento de histoplasmose

200 mg uma vez ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia

8 meses

Histoplasmose (terapia de manutenção apenas em pacientes com AIDS)

Peniciliose (terapia de manutenção apenas em pacientes com AIDS)

Tratamento de blastomicose

Tratamento de esporotricose linfocutânea e cutânea

100 ou 200 mg uma vez ao dia (lesões localizadas) ou 200 mg duas vezes ao dia (lesões extensas)

Tratamento de esporotricose extracutânea

Tratamento de paracoccidioidomicose

Dados de eficácia de Itraconazol cápsulas nesta dose para tratamento de paracoccidioidomicose em pacientes com AIDS não estão disponíveis

Tratamento de cromomicose

200 mg uma vez ao dia

1 A duração do tratamento deve ser ajustada de acordo com a resposta clínica.
2 A duração do tratamento deve basear-se no estado da recuperação imunitária.

Dados clínicos sobre o uso de Itraconazol em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Itraconazol cápsulas em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Dados clínicos sobre o uso de Itraconazol em pacientes idosos são limitados. O uso de Itraconazol cápsulas nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que ao selecionar a dose para um paciente idoso seja levado em consideração a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, a presença de doenças concomitantes ou outro tratamento medicamentoso.

São limitados os dados disponíveis sobre uso de Itraconazol oral em pacientes com insuficiência hepática. Este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes desta população.

São limitados os dados disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao Itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando este medicamento for administrado em pacientes nesta população e ajuste de dose pode ser necessário.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Itraconazol - Reações Adversas

Neste item são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do Itraconazol, com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Relação causal com Itraconazol não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A segurança de Itraconazol cápsulas foi avaliada em 8499 pacientes que participaram de 107 estudos clínicos abertos e duplo-cegos. Dos 8499 pacientes tratados com Itraconazol cápsulas, 2104 pacientes foram tratados com Itraconazol cápsulas durante os estudos duplo-cegos. Todos os 8499 pacientes receberam pelo menos uma dose de Itraconazol cápsulas para tratamento de dermatomicoses ou onicomicoses e forneceram dados de segurança.

Tabela 1: Reações adversas relatadas por 1% dos pacientes tratados com Itraconazol cápsulas em 107 estudos clínicos

Classe de sistema/órgão

Reação adversa

Itraconazol cápsulas

%

(N=8499)

Distúrbios do sistema nervoso

Cefaleia

1,6

Distúrbios gastrintestinais

Náusea

Dor abdominal

1,6

1,3

Tabela 2: Reações adversas relatadas por < 1% dos pacientes tratados com Itraconazol cápsulas em 107 estudos clínicos

Classe de sistema/órgão

Reação adversa

Infecções e infestações

Rinite , sinusite , infecção do trato respiratório superior

Distúrbios do sistema linfático e do sangue

Leucopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade

Distúrbios do sistema nervoso

Disgeusia, hipoestesia, parestesia

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Tinido

Distúrbios gastrintestinais

Constipação , diarreia , dispepsia , flatulência , vômito

Distúrbios hepatobiliares

Função hepática anormal, hiperbilirrubinemia

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Prurido, erupção cutânea, urticária

Distúrbios renais e urinários

Polaciúria

Distúrbios das mamas e do sistema reprodutivo

Disfunção erétil , distúrbio da menstruação

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Edema

Granulocitopenia, trombocitopenia .

Reações anafiláticas.

Hiperglicemia , hipercalemia , hipocalemia , hipomagnesemia.

Confusão mental.

Neuropatia periférica, tontura , sonolência.

Insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, taquicardia.

Hipertensão, hipotensão .

Edema pulmonar , disfonia, tosse .

Distúrbio gastrintestinal.

Insuficiência hepática, hepatite , icterícia .

Erupção cutânea eritematosa, hiperidrose .

Mialgia, artralgia.

Insuficiência renal, incontinência urinária .

Edema generalizado, edema de face, dor no peito , febre , dor, fadiga , calafrios.

Aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento de fosfatase alcalina, aumento de lactato desidrogenase, aumento de ureia , aumento de gama-glutamiltrasnferase, aumento de enzimas hepáticas, análise de urina anormal.

A segurança de Itraconazol cápsulas foi avaliada em 165 pacientes pediátricos com idade entre 1 e 17 anos que participaram em 14 estudos clínicos (4 estudos duplo-cegos controlados por placebo, 9 estudos abertos e 1 estudo com uma fase aberta seguida de uma fase duplo-cega). Estes pacientes receberam pelo menos uma dose de Itraconazol cápsulas para tratamento de infecções fúngicas e forneceram dados de segurança. Com base nos dados de segurança agrupados destes estudos clínicos, as reações adversas mais comuns relatadas em pacientes pediátricos foram: dor de cabeça (3,0%), vômito (3,0%), dor abdominal (2,4%), diarreia (2,4%), função hepática anormal (1,2%), hipotensão (1,2%), náusea (1,2%) e urticária (1,2%). Em geral, a natureza das reações adversas em pacientes pediátricos é semelhante às observadas em indivíduos adultos, mas a incidência é maior nos pacientes pediátricos.

Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e listadas anteriormente, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência de pós-comercialização (vide tabela 3).

Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100, < 1/10); Incomum (≥ 1/1000, < 1/100); Rara (≥ 1/10000, < 1/1000); Muito rara (< 1/10000), incluindo relatos isolados.

Tabela 3: Reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com Itraconazol por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relatos espontâneos

Distúrbios do sistema imunológico

Doença do soro, edema angioneurótico, reação anafilática

Distúrbios nutricionais e do metabolismo

Muito rara

Hipertrigliceridemia

Distúrbios do sistema nervoso

Muito rara

Tremor

Distúrbios oftalmológicos

Muito rara

Distúrbios visuais (incluindo diplopia e visão turva)

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Muito rara

Distúrbios cardíacos

Muito rara

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Muito rara

Dispneia

Distúrbios gastrintestinais

Muito rara

Pancreatite

Distúrbios hepatobiliares

Muito rara

Hepatotoxicidade grave (incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal)

Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo

Muito rara

Necrólise epidérmica tóxica, síndrome de StevensJohnson, pustulose exantemática generalizada aguda, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclástica, alopecia , fotossensibilidade

Exames laboratoriais

Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Itraconazol: Superdose

Em geral, os eventos adversos relatados com superdose foram consistentes com aqueles relatados com o uso do itraconazol.

No caso de superdose, devem ser adotadas medidas de suporte.

É aconselhável contatar um centro de controle de intoxicações para determinar as mais recentes recomendações para o manuseio de uma superdose.

O itraconazol não pode ser removido por hemodiális

Não há antídoto específico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Itraconazol: Interações medicamentosas

O Itraconazol é um medicamento com elevado potencial de interação. Os vários tipos de interação e as recomendações gerais associadas estão descritas abaixo. Além disso, é fornecida uma tabela com exemplos de medicamentos que podem interagir com Itraconazol, organizada por família de medicamentos para facilitar a consulta. Esta lista de exemplos não é abrangente e, por conseguinte, a bula de cada fármaco coadministrado com Itraconazol deve ser consultada para obter-se informações relacionadas com a via de metabolismo, via de interação, riscos potenciais e ações específicas a tomar em relação à coadministração. O Itraconazol é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Outras substâncias que compartilham desta via metabólica ou que modificam a atividade da CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética do Itraconazol.

A coadministração de Itraconazol com indutores moderados ou potentes da CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade do Itraconazol e hidróxi-Itraconazol a ponto de reduzir a eficácia. A coadministração com inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 pode aumentar a biodisponibilidade de Itraconazol, podendo resultar em efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados do Itraconazol. A absorção do Itraconazol a partir da formulação cápsula é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida. Medicamentos que reduzem a acidez gástrica prejudicam a absorção de Itraconazol a partir das cápsulas de Itraconazol. Para contrabalançar este efeito, recomenda-se administrar as cápsulas de Itraconazol com uma bebida ácida (tal como refrigerante não dietético à base de cola) após coadministração com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.

O Itraconazol e seu principal metabólito, hidróxi-Itraconazol, são inibidores potentes da CYP3A4. O Itraconazol é um inibidor dos transportadores de medicamentos glicoproteína-P e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). O Itraconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados pela CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P e/ou pela BCRP, podendo resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos e/ou dos seus metabólitos ativos quando estes são administrados com Itraconazol. As elevadas concentrações plasmáticas podem aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos destes medicamentos. Para alguns medicamentos, a coadministração com Itraconazol pode resultar em concentrações plasmáticas diminuídas do medicamento ou de sua fração ativa, podendo resultar em eficácia reduzida do medicamento. Após interrupção do tratamento clínico com Itraconazol, as concentrações plasmáticas diminuem abaixo do limite de detecção dentro de 7 a 14 dias, dependendo da dose e duração do tratamento.

Em pacientes com cirrose hepática ou recebendo inibidores da CYP3A4, as concentrações plasmáticas diminuem mais lentamente. Isto é particularmente importante e deve ser levado em consideração quando se inicia a terapia com medicamentos cujo metabolismo seja afetado pelo Itraconazol.

As seguintes recomendações gerais se aplicam, a menos que indicado de forma diferente na tabela.

Substratos da CYP3A4 para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas possam aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e/ou adversos em tal extensão a ponto de acarretar uma situação potencialmente grave.

Recomenda-se que o uso do medicamento seja evitado, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente maiores. Se a coadministração não puder ser evitada, recomenda-se monitoração clínica, e adaptação da dosagem de Itraconazol e/ou do medicamento coadministrado conforme necessário.

Recomenda-se monitoração cuidadosa quando o medicamento é coadministrado com Itraconazol. Após administração concomitante, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados e que a dosagem de Itraconazol e/ou do medicamento coadministrado seja adaptada quando necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam avaliadas.

Os medicamentos descritos nesta tabela são baseados em estudos de interação com medicamentos, relatos de casos ou interações potenciais com base no mecanismo de interação.

Classe terapêutica

Comentários clínicos

Alfabloqueadores

Alfuzosina

Alfuzosina C máx (↑↑), AUC (↑↑) a

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas c relacionadas à alfuzosina/silodosina/tansulosina

Silodosina

Tansulosina

Analgésicos

Alfentanila

Alfentanila AUC (↑↑ a ↑↑↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar as reações adversas relacionadas ao analgésico c , pode ser necessária redução da dose de alfentanila/buprenorfina/oxicodona/sufentanila

Buprenorfina (IV e sublingual)

Oxicodona

Sufentanila

Fentanila

Fentanila IV AUC (↑↑) a , outras formulações de fentanila: aumento da concentração (extensão desconhecida) a,b

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas c relacionadas à fentanila

Levacetilmetadol (levometadil)

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao levacetilmetadol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP)

Metadona

Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à metadona, tais como depressão respiratória potencialmente fatal, prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP)

Antiarrítmicos

Digoxina

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à digoxina, pode ser necessário redução da dose de digoxina c

Disopiramida

Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à disopiramida, tais como arritmias graves, incluindo Torsade de Pointes (TdP)

Dofetilida

Dronedarona

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dronedarona, tais como prolongamento do intervalo QT e morte cardiovascular

Quinidina

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à quinidina, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP), hipotensão, confusão e delírio

Antibacterianos

Bedaquilina

Não recomendada coadministração por mais do que 2 semanas a qualquer momento durante uso de bedaquilina: aumento do risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina

Ciprofloxacino

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao Itraconazol, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol

Eritromicina

Claritromicina

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao Itraconazol e/ou claritromicina c , pode ser necessário redução da dose de Itraconazol e/ou claritromicina

Delamanida

Aumento da concentração de delamanida (extensão desconhecida) a,b

Trimetrexato

Isoniazida

Não recomendado 2 semanas antes e durante o tratamento com Itraconazol. A eficácia de Itraconazol pode ser reduzida

Rifampicina

Rifabutina

Não recomendado 2 semanas antes, durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol. A eficácia de Itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversas relacionadas à rifabutina c

Telitromicina

Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à telitromicinac , tais como hepatotoxicidade, prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP). Uso com cautela em outros pacientes: monitorar reações adversas à telitromicina, pode ser necessário redução da dose de telitromicina

Medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários

Apixabana

Apixabana C máx (↑), AUC (↑) a

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à apixabana/rivaroxabana/vorapaxar

Rivaroxabana

Vorapaxar

Cumarínicos (exemplo, varfarina )

Cumarínicos (exemplo, varfarina), aumento da concentração (extensão desconhecida) a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas a cumarínicos/cilostazol c , pode ser necessário redução da dose de cumarínicos/cilostazol

Cilostazol

Dabigatrana

Ticagrelor

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao ticagrelor, tal como sangramento

Medicamentos anticonvulsivantes

(↑) a,b concentração da carbamazepina

(↓↓) a,b concentração de Itraconazol

Não recomendado 2 semanas antes, durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Eficácia do Itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversas c relacionadas à carbamazepina

Fenobarbital

Fenobarbital: (↓↓↓) a,b concentração de Itraconazol

Não recomendado 2 semanas antes, durante o tratamento com Itraconazol. Eficácia do Itraconazol pode ser reduzida

Fenitoína

Antidiabéticos

Repaglinida

Repaglinida C máx ↑, AUC ↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à repaglinida/saxagliptina, pode ser necessário redução da dose de repaglinida/saxagliptina c

Saxagliptina

Anti-helmínticos, antifúngicos e antiprotozoários

Arteméter C máx (↑↑), AUC (↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à arteméter/lumefantrina/quinina c . Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas

Lumefantrina

Quinina

Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à halofantrina, tais como prolongamento do intervalo QT e arritmias fatais

Isavuconazol

Contraindicado durante e por 2 semanas após o tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao isavuconazol, tais como reações adversas hepáticas, reações de hipersensibilidade e toxicidade embriofetal

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao praziquantelc, pode ser necessário redução da dose de praziquantel

Anti-histamínicos

Astemizol

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao astemizol, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares

Bilastina

Bilastina C máx (↑↑), AUC (↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas à bilastina/ebastina/rupatadinac, pode ser necessário redução da dose de bilastina/ebastina/rupatadina

Ebastina

Rupatadina

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à mizolastina, tal como prolongamento do intervalo QT

Terfenadina

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à terfenadina, tais como prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes (TdP) e outras arritmias ventriculares

Medicamentos para enxaqueca

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas à eletriptana, pode ser necessário redução da dose de eletriptana

Alcaloides do Ergot (tais como diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina)

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, tal como ergotismo

Antineoplásicos

Bortezomibe

Bortezomibe AUC (↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas c relacionadas a medicamentos antineoplásicos, pode ser necessário redução da dose dos medicamentos antineoplásicos.

Brentuximabe Vedotina

Bussulfano

Bussulfano C máx ↑, AUC ↑

Erlotinibe

Erlotinibe C máx (↑↑), AUC (↑) a

Gefitinibe

Gefitinibe C máx ↑, AUC ↑

Imatinibe

Imatinibe C máx (↑), AUC (↑) a

Ixabepilona

Ixabepilona C máx (↔), AUC (↑) a

Nintedanibe

Nintedanibe C máx (↑), AUC (↑) a

Panobinostate

Panobinostate C máx (↑), AUC (↑) a

Ponatinibe

Ponatinibe C máx (↑), AUC (↑) a

Ruxolitinibe

Ruxolitinibe C máx (↑), AUC (↑) a

Sonidegibe

Sonidegibe C máx (↑), AUC (↑↑) a

Vandetanibe

Vandetanibe C máx (↔), AUC ↑

Idelalisibe

Idelalisibe C máx (↑), AUC (↑) a , aumento da concentração sérica de Itraconazol (extensão desconhecida) a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas c relacionadas ao Itraconazol e/ou idelalisibe, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol e/ou idelalisibe

Axitinibe

Axitinibe C máx (↑), AUC (↑↑) a

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas c relacionadas a medicamentos antineoplásicos. Para cabazitaxel , apesar de alteração de parâmetros farmacocinéticos não ter atingido significância estatística em estudo de interação com dose reduzida do medicamento com cetoconazol , observou-se elevada variabilidade nos resultados. Para ibrutinibe , consulte a bula para ações específicas a serem tomadas

Bosutinibe

Bosutinibe C máx (↑↑↑), AUC (↑↑ ↑) a

Cabazitaxel

Cabazitaxel C máx (↔), AUC (↔) a

Cabozantinibe

Cabozantinibe C máx (↔), AUC (↑) a

Ceritinibe

Cobimetinibe

Crizotinibe

Crizotinibe C máx (↑), AUC (↑↑) a

Dabrafenibe

Dabrafenibe AUC (↑) a

Dasatinibe

Docetaxel

Ibrutinibe

Lapatinibe

Nilotinibe

Olaparibe

Pazopanibe

Sunitinibe

Trabectedina

Trastuzumabe entansina

Alcaloides de vinca

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. A eficácia de regorafenibe pode ser reduzida.

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao irinotecano, tais como mielossupressão, com risco potencial de vida, e diarreia

Antipsicóticos, ansiolíticos e hipnóticos

Alprazolam

Alprazolam C máx ↔, AUC ↑↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas aos antipsicóticos, ansiolíticos ou hipnóticosc pode ser necessário redução da dose destes medicamentos

Aripiprazo

Brotizolam

Buspirona

Cariprazina

Haloperidol

Haloperidol C máx ↑, AUC ↑

Midazolam (IV)

Midazolam (IV) aumento da concentração ↑↑ b

Perospirona

Quetiapina

Ramelteona

Risperidona

Suvorexanto

Zopiclona

Lurasidona

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lurasidona, tais como hipotensão, colapso circulatório, sintomas extrapiramidais graves, convulsões

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao midazolam, tais como depressão respiratória, parada cardíaca, sedação prolongada e coma

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à pimozida, tais como arritmias cardíacas, possivelmente associadas ao prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP)

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao sertindol, tais como prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes (TdP)

Triazolam

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao triazolam, tais como convulsões, depressão respiratória, angioedema , apneia e coma

Antivirais

Asunaprevir (potencializador)

Utilizar com cautela, contudo, consulte a bula do medicamento antiviral para ações específicas a serem tomadas

Fumarato de tenofovir desoproxila (TDF)

Boceprevir Cmáx (↑), AUC (↑↑) a , aumento da concentração de Itraconazol (extensão desconhecida) a,b

Aumento da concentração de cobicistate (extensão desconhecida) a,b , aumento da concentração de Itraconazol (extensão desconhecida) a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol

Daclatasvir

Daclatasvir C máx (↑), AUC (↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao daclatasvir/vaniprevir, pode ser necessário redução da dose de daclatasvir/vaniprevir.

Vaniprevir

Vaniprevir C máx (↑↑↑), AUC (↑↑ ↑) a

Darunavir (potencializado)

Darunavir potencializado com ritonavir : Itraconazol C máx (↑↑), AUC (↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas ao Itraconazol, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol

Fosamprenavir (potencializado com ritonavir)

Fosamprenavir potencializado com ritonavir: Itraconazol C máx (↑), AUC ( ↑↑) a

Telaprevir

Telaprevir: Itraconazol C máx (↑), AUC ( ↑↑) a

Elvitegravir C máx (↑), AUC (↑) a , aumento da concentração de Itraconazol (extensão desconhecida) a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol e/ou elvitegravir (potencializado com ritonavir). Pode ser necessário redução da dose de Itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para elvitegravir

Efavirenz

Efavirenz: Itraconazol C máx ↓, AUC ↓

Não recomendado nas 2 semanas antes e durante o tratamento com Itraconazol. Eficácia do Itraconazol pode ser reduzida

Nevirapina

Elbasvir C máx (↔), AUC (↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas com os fármacos administrados concomitantemente c

Grazoprevir C máx (↔), AUC (↑↑) a

Glecaprevir/pibrentasvir

Glecaprevir C máx (↑↑), AUC (↑↑ a ↑↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas relacionadas com os fármacos administrados concomitantementec. Consulte as bulas de glecaprevir/pibrentavir para ações específicas a serem tomada

Pibrentasvir C máx (↔ a ↑), AUC (↔ a ↑↑) a

Indinavir

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol e/ou indinavir. Pode ser necessário redução da dose de Itraconazol e/ou indinavir

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc. Pode ser necessário redução da dose de maraviroque

Itraconazole C máx (↑), AUC (↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar as reações adversas relacionadas ao Itraconazol e/ou aos antiviraisc, pode ser necessário reduzir a dose de Itraconazol. Consulte as bulas dos medicamentos coadministrados para ações específicas a serem tomadas

Ombitasvir C máx (↔), AUC (↑) a

Paritaprevir C máx (↑), AUC (↑↑) a

Ritonavir C máx (↑), AUC (↑) a

Dasabuvir C máx (↑), AUC (↑) a

Itraconazol C máx (↑), AUC (↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar as reações adversasc ao Itraconazol e/ou ritonavir. Pode ser necessário redução da dose de Itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para ritonavir

Ritonavir C máx (↔), AUC (↑) a

Saquinavir

Saquinavir (não potencializado) C máx
↑, AUC ↑↑↑

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao Itraconazol e/ou saquinavir. Pode ser necessário redução da dose de Itraconazol. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para saquinavir

Itraconazol (com saquinavir potencializado) C máx (↑), AUC (↑↑) a

Não recomendado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol

Betabloqueadores

Nadolol

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc ao nadolol. Pode ser necessário redução da dose de nadolol

Bloqueadores dos canais de cálcio

Bepridil

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao bepridil, tais como novas arritmias, taquicardia ventricular do tipo Torsade de Pointes (TdP)

Diltiazem

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc relacionadas ao Itraconazol e/ou diltiazem, pode ser necessário redução da dose de Itraconazol e/ou diltiazem

Felodipino

Felodipino C máx ↑↑↑, AUC ↑↑↑

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à diidropiridina, tais como hipotensão e edema periférico

Lercanidipino

Nisoldipino

Outras diidropiridinas

Aumento da concentração da diidropiridina (extensão desconhecida) a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à diidropiridina e/ou verapamil , pode ser necessário redução da dose da diidropiridina e/ou verapamil

Verapamil

Aumento da concentração de verapamil (extensão desconhecida) a,b

Medicamentos cardiovasculares, Diversos

Alisquireno

Alisquireno C máx ↑↑↑, AUC ↑↑↑

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazolc. Risco aumentado de reações adversas relatadas para medicamentos cardiovasculares

Riociguate

Riociguate C máx (↑), AUC (↑↑) a

Sildenafila (hipertensão pulmonar)

Aumento da concentração de sildenafila/tadalafila (extensão desconhecida, mas o efeito pode ser maior do que o relatado com medicamentos urológicos) a,b

Tadalafila (hipertensão pulmonar)

Bosentana

Bosentana C máx (↑↑), AUC (↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à bosentana e/ou guanfacina, pode ser necessário redução da dose de bosentana e/ou guanfacina

Guanfacina

Guanfacina C máx (↑), AUC (↑↑) a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à ivabradina, tais como fibrilação atrial, bradicardia, parada sinusal e bloqueio cardíaco

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à ranolazina, tais como prolongamento do intervalo QT e insuficiência renal

Contraceptivos*

Dienogeste

Dienogeste C máx (↑), AUC (↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a contraceptivos. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para dienogeste/ulipristal

Ulipristal

Diuréticos

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à eplerenona, tais como hipercalemia e hipotensão

Medicamentos gastrintestinais

Aprepitanto

Aprepitanto AUC (↑↑↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas c ao aprepitanto/loperamida/netupitanto. Pode ser necessário redução da dose de aprepitanto/loperamida. Consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para netupitanto

Loperamida

Loperamida C máx ↑↑, AUC ↑↑

Netupitanto

Netupitanto C máx (↑), AUC (↑↑) a

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à cisaprida, tais como eventos cardiovasculares graves incluindo prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares graves e Torsade de Pointes (TdP)

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à domperidona, tais como arritmias ventriculares graves e morte cardíaca repentina

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica

Utilizar com cautela: Medicamentos que reduzem a acidez gástrica: por ex, medicamentos neutralizadores de ácido, como hidróxido de alumínio ou supressores de secreção ácida, como antagonistas do receptor H2 e inibidores da bomba de próton. Quando tratamento concomitante com medicamentos neutralizadores de ácidos (ex:, hidróxido de alumínio) estes devem ser administrados pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após ingestão de Itraconazol cápsulas

Naloxegol

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao naloxegol, tais como sintomas de abstinência a opioides

Saccharomyces boulardii

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazol. A eficácia de Saccharomyces boulardii pode ser reduzida.

Imunossupressores

Budesonida

Budesonida (inalação) C máx ↑, AUC ↑
↑, budesonida (outras formas) aumento da concentração (extensão desconhecida) a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc a imunossupressores. Pode ser necessário redução da dose de imunossupressores

Ciclesonida

Ciclosporina

Dexametasona

Fluticasona

Metilprednisolona

Tacrolimo

Tensirolimo

Everolimo

Everolimo C máx (↑↑), AUC (↑↑↑ ↑) a

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazolc. Aumento do risco de reações adversas relacionadas ao everolimo /sirolimo c

Sirolimo (rapamicina)

Sirolimo C máx (↑↑), AUC (↑↑↑↑) a

Medicamentos reguladores de lipídeos

Atorvastatina

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à atorvastatina. Pode ser necessário redução da dose de atorvastatina

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lomitapida, tais como hepatotoxicidade e reações gastrintestinais graves

Lovastatina

Lovastatina C máx ↑↑↑↑, AUC ↑↑
↑↑

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à lovastatina/sinvastatina, tais como miopatia, rabdomiólise e alterações nas enzimas hepáticas

Sinvastatina

Sinvastatina C máx ↑↑↑↑, AUC ↑↑
↑↑

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais

Utilizar com cautela, monitorizar redução de eficácia do meloxicam, poderá ser necessário adaptação da dose do meloxicam

Medicamentos respiratórios

Salmeterol

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao salmeterol

ISRS, antidepressivos tricíclicos e relacionados

Reboxetina

Reboxetina C máx (↔), AUC (↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à reboxetina/venlafaxina. Pode ser necessário redução da dose de reboxetina/venlafaxina

Venlafaxina

Venlafaxina C máx (↑), AUC (↑) a

Medicamentos urológicos

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à avanafila, tais como priapismo, problemas visuais e perda repentina da audição

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à dapoxetina, tais como hipotensão ortostática e efeitos oculares

Darifenacina

Darifenacina C máx (↑↑↑), AUC (↑↑ ↑ a ↑↑↑↑ )a

Não recomendado durante e nas 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à darifenacina/vardenafila

Vardenafila

Vardenafila C máx (↑↑), AUC (↑↑↑ ↑) a

Dutasterida

Aumento da concentração da dutasterida (extensão desconhecida) a,b

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc aos medicamentos urológicos. Pode ser necessário redução da dose de medicamentos urológicos; consulte a bula para ações específicas a serem tomadas para dutasterida

Imidafenacina

Oxibutinina

Sildenafila (disfunção erétil)

Tadalafila (disfunção erétil e hiperplasia benigna prostática)

Tolterodina

Udenafila

Contraindicado em pacientes com insuficiência renal ou hepática moderada a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à fesoterodina, tal como efeitos anticolinérgicos graves. Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à fesoterodina, pode ser necessário redução da dose de fesoterodina

Contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave ou insuficiência hepática moderada a grave, durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas à solifenacina, tais como efeitos anticolinérgicos e prolongamento do intervalo QT. Utilizar com cautela em outros pacientes, monitorar reações adversasc à solifenacina, pode ser necessário redução da dose de solifenacina

Alitretinoína (oral)

Alitretinoína C máx (↑), AUC (↑) a

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas à alitretinoína / cabergolina / canabinoide / cinacalcete , pode ser necessário redução da dosec de alitretinoína / cabergolina / canabinoide / cinacalcete

Cabergolina

Cabergolina C máx (↑↑), AUC (↑↑) a

Canabinoide

Aumento da concentração do canabinoide (extensão desconhecida, mas provável (↑↑) a

Cinacalcete

Cinacalcete C máx (↑↑), AUC (↑↑) a

Colchicina

EMs da CYP2D6: eliglustate C máx (↑ ↑), AUC (↑↑) a

Maiores aumentos são esperados em IMs/PMs da CYP2D6 e após coadministração com um inibidor da CYP2D6.

Contraindicado em EMs da CYP2D6 que tomam um inibidor forte ou moderado da CYP2D6 / IMs e PMs da CYP2D6, durante e 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionados ao eliglustate, como prolongamento do intervalo PR, QTc e/ou QRS e arritmias cardíacas. Utilizar com cautela em metabolizadores extensivos da CYP2D6, monitorar reações adversasc ao eliglustate, pode ser necessário redução da dose do eliglustate

Contraindicado durante e por 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversas relacionadas aos alcaloides do Ergot, como ergotismo

Utilizar com cautela, monitorar reações adversasc à galantamina. Pode ser necessário redução da dose de galantamina

Não recomendado nas 2 semanas anteriores, durante e 2 semanas após tratamento com Itraconazol. A eficácia de Itraconazol pode ser reduzida e aumento do risco de reações adversasc relacionadas ao ivacafto

Antagonistas do receptor de vasopressina

Conivaptana


Conivaptana Cmáx (↑↑), AUC (↑↑↑ ↑)a

Não recomendado durante e 2 semanas após tratamento com Itraconazol. Aumento do risco de reações adversasc relacionadas à conivaptana/ tolvaptana

Tolvaptana

Utilizar com cautela, monitorar reações adversas à mozavaptana, pode ser necessário redução da dose de mozavaptana

* Os inibidores da CYP3A4 (incluindo o Itraconazol) podem aumentar as concentrações sistêmicas de hormônios contraceptivos.
EMs: metabolizadores extensivos; IMs: metabolizadores intermediários; PMs: metabolizadores fracos; TdP: Torsade de Pointes .

↔.

Para o efeito (coluna do meio), é indicado o nome do medicamento original, mesmo quando o efeito estiver relacionado à fração ativa ou ao metabólito ativo de um medicamento.

a Para os medicamentos com setas entre colchetes, a avaliação baseou-se no mecanismo de interação e na informação clínica de interação do medicamento com cetoconazol, outros inibidores potentes da CYP3A4 e/ou inibidores da glicoproteína-P ou BCRP, em técnicas de modelagem, relatos de casos e/ou dados in vitro . Para os demais medicamentos, a avaliação baseou-se na informação clínica de interação do medicamento com Itraconazol.
b Os parâmetros farmacocinéticos não estavam disponíveis.
c Consulte a bula correspondente para informações sobre reações adversas relacionadas ao medicamento.

Estudos de interação foram conduzidos apenas em adultos.

Itraconazol: Precauções

Em um estudo com Itraconazol intravenoso realizado em voluntários saudáveis foi observado redução transitória assintomática na fração de ejeção do ventrículo esquerdo que se resolveu antes da infusão seguinte. A relevância clínica destes achados para as formulações orais é desconhecida.

O Itraconazol mostrou efeito inotrópico negativo e Itraconazol tem sido associado a relatos de insuficiência cardíaca congestiva. Insuficiência cardíaca foi mais frequentemente relatada nos relatos espontâneos para a dose diária total de 400 mg do que para doses diárias totais menores, sugerindo que o risco de insuficiência cardíaca pode aumentar com a dose diária total de Itraconazol.

Itraconazol não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou com história de insuficiência cardíaca congestiva a menos que os benefícios superem claramente os riscos. A avaliação individual do risco/benefício deve considerar fatores como a gravidade da indicação, o esquema posológico (por exemplo: dose diária total) e fatores de risco individuais para insuficiência cardíaca congestiva. Estes fatores de risco incluem doença cardíaca, como isquemia e doença valvular; doença pulmonar significante, como doença pulmonar obstrutiva crônica; e insuficiência renal e outros distúrbios edematosos. Tais pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, devem ser tratados com cautela, e ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento; se sinais ou sintomas ocorrerem durante o tratamento, Itraconazol deve ser descontinuado.

Bloqueadores dos canais de cálcio podem ter efeito inotrópico negativo que pode ser aditivo ao do Itraconazol. Adicionalmente, Itraconazol pode inibir o metabolismo dos bloqueadores dos canais de cálcio. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar concomitantemente Itraconazol e bloqueadores dos canais de cálcio, devido a maior risco de insuficiência cardíaca congestiva.

A coadministração de medicamentos específicos com Itraconazol pode resultar em alterações da eficácia do Itraconazol e/ou do medicamento coadministrado, efeitos com risco à vida e/ou morte súbita. Os medicamentos que são contraindicados, não recomendados ou que devem ser usados com cautela em combinação com o Itraconazol estão descritos no item “ Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Itraconazol com outros remédios? ”.

Existem informações limitadas a respeito da hipersensibilidade cruzada entre o Itraconazol e outros agentes antifúngicos azóis. Deve-se ter cuidado na prescrição de Itraconazol cápsulas a pacientes com hipersensibilidade a outros agentes azóis.

Se ocorrer neuropatia que possa ser atribuída o Itraconazol cápsulas, o tratamento deverá ser descontinuado.

Perda da audição transitória ou permanente foi relatada em pacientes recebendo tratamento com Itraconazol. Muitos destes relatos incluem administração concomitante de quinidina, que é contraindicada. Geralmente, a perda de audição se resolve com a interrupção do tratamento, mas pode persistir em alguns pacientes.

Na candidíase sistêmica, se houver suspeita de cepas das espécies de Candida resistentes ao fluconazol , não se pode assumir que elas sejam sensíveis ao Itraconazol. Assim, recomenda-se um teste de sensibilidade antes de iniciar o tratamento com Itraconazol.

Não é recomendado que Itraconazol cápsulas e Itraconazol solução oral sejam intercambiados, porque a exposição ao medicamento é maior com a solução oral do que com a cápsula, mesmo quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Casos muito raros de hepatotoxicidade, incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda fatal, ocorreram com o uso de Itraconazol. A maioria destes casos envolveu pacientes com doença hepática pré-existente, tratados para indicações sistêmicas, que apresentavam outras condições clínicas significantes e/ou estavam recebendo outros medicamentos hepatotóxicos. Alguns pacientes não apresentavam fatores de risco evidentes para doença hepática. Alguns destes casos foram observados durante o primeiro mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana. Monitoramento da função hepática deve ser considerado em pacientes recebendo Itraconazol.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente aos seus médicos sinais e sintomas sugestivos de hepatite tais como anorexia , náusea, vômito, fadiga, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e testes de função hepática devem ser realizados.

Os dados disponíveis sobre o uso de Itraconazol oral em pacientes com insuficiência hepática são limitados. Devese ter cautela quando o medicamento for administrado nesta população de pacientes. Recomenda-se que pacientes com insuficiência hepática sejam cuidadosamente monitorados quando estiverem recebendo Itraconazol. Recomenda-se que a meia-vida de eliminação prolongada do Itraconazol, observada em estudo clínico de dose oral única de Itraconazol cápsulas em pacientes com cirrose, seja considerada para a tomada de decisão de iniciar o tratamento com outros medicamentos metabolizados pela CYP3A4.

Em pacientes com níveis anormais ou elevados de enzimas hepáticas, com doença hepática ativa ou que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento com Itraconazol é fortemente desencorajado, exceto na presença de uma situação grave ou com risco à vida, onde o benefício esperado exceda o risco. Recomenda-se monitoramento da função hepática em pacientes com anormalidades pré-existentes da função hepática ou naqueles que apresentaram toxicidade hepática com outros medicamentos.

A absorção do Itraconazol de Itraconazol cápsulas é afetada quando a acidez gástrica está diminuída. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, quer por doença (por exemplo, acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes tomando medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é recomendado administrar Itraconazol cápsulas com uma bebida ácida (como refrigerante não dietético à base de cola). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de Itraconazol aumentada, se necessário.

Dados clínicos sobre o uso de Itraconazol em pacientes pediátricos são limitados. O uso de Itraconazol cápsulas em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que seja determinado que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Os dados clínicos sobre o uso de Itraconazol cápsulas em pacientes idosos são limitados. O uso de Itraconazol cápsulas nestes pacientes só é recomendado se o potencial benefício superar os potenciais riscos. Em geral, recomenda-se que a seleção da dose para um paciente idoso seja levada em consideração, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e da presença de doença concomitante ou outro tratamento medicamentoso.

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol em pacientes com insuficiência renal. A exposição ao Itraconazol pode ser menor em alguns pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela quando o Itraconazol for administrado em pacientes desta população, e um ajuste da dose pode ser considerado.

Em pacientes imunocomprometidos (por exemplo, pacientes neutropênicos, com AIDS ou transplantados), a biodisponibilidade oral de Itraconazol cápsulas pode estar reduzida. Portanto, a dose deve ser ajustada com base na resposta clínica destes pacientes.

Devido às propriedades farmacocinéticas, Itraconazol cápsulas não é recomendado para iniciar o tratamento em pacientes que apresentarem risco de vida imediato por infecção fúngica sistêmica.

Nos pacientes com AIDS que receberam recentemente tratamento para infecções fúngicas sistêmicas com Itraconazol cápsulas e com risco de recaída, o médico deve avaliar a necessidade de tratamento de manutenção.

Em pacientes com fibrose cística, variabilidade nos níveis terapêuticos de Itraconazol foi observada com dose, no estado de equilíbrio, de Itraconazol solução oral 2,5 mg/kg duas vezes ao dia. Concentrações no estado de equilíbrio > 250 ng/mL foram alcançadas em aproximadamente 50% dos pacientes maiores de 16 anos de idade, mas em nenhum paciente com menos de 16 anos de idade. Se um paciente não responde o Itraconazol cápsulas, deve-se considerar mudança para tratamento alternativo.

Categoria de risco na gravidez: C.

Itraconazol não deve ser usado durante a gravidez exceto nos casos de risco de vida quando o benefício potencial para a mãe superar os potenciais danos ao feto. Em estudos em animais, o Itraconazol apresentou toxicidade reprodutiva.

Existem informações limitadas a respeito do uso de Itraconazol durante a gravidez. Durante a experiência póscomercialização foram relatados casos de anormalidades congênitas, incluindo tanto malformações esqueléticas, do trato genitourinário, cardiovascular e oftalmológica, como malformações cromossômicas e múltiplas. A relação causal com Itraconazol não foi estabelecida.

Dados epidemiológicos da exposição o Itraconazol durante o primeiro trimestre da gravidez (maioria das pacientes recebendo tratamento de curto prazo para candidíase vulvovaginal) não demonstraram risco aumentado de malformação quando comparados aos indivíduos controles não expostos a teratógenos conhecidos. Tem sido demonstrado que Itraconazol atravessa a placenta em ratos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres com potencial de engravidar utilizando Itraconazol cápsulas devem tomar precauções contraceptivas. Contracepção altamente efetiva deve ser mantida até o próximo período menstrual após término do tratamento com Itraconazol.

Quantidades muito pequenas de Itraconazol são excretadas no leite humano. Portanto, os benefícios esperados com o uso de Itraconazol cápsulas devem ser ponderados contra o risco potencial de se manter a lactação. Em caso de dúvida, a paciente não deverá amamentar.

Vide “Dados de segurança pré-clínicos” para informações relevantes sobre fertilidade animal paro Itraconazol.

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Ao dirigir veículos e operar máquinas, deve-se levar em consideração a possibilidade de ocorrência de reações adversas como tontura, transtornos visuais e perda da audição, as quais podem ocorrer em alguns casos e devem ser levadas em consideração.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes .

Itraconazol: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Em um estudo multicêntrico envolvendo 2.741 pacientes com infecções por dermatófitos, no qual os pacientes foram tratados durante 15 ou 30 dias com 100 mg de Itraconazol diariamente, a taxa de resposta foi de 93% para o tratamento de Tinea corporis / Tinea cruris durante 15 dias. A resposta ao tratamento em pacientes com Tinea pedis / Tinea manus foi de 85% e 86% em grupos tratados durante 15 e 30 dias, respectivamente. O tempo mediano para o início da melhora clínica foi de 7 a 8 dias.¹

Um estudo duplo-cego, controlado com placebo utilizando 50 mg de Itraconazol demonstrou uma taxa de cura significativamente superior ao placebo. Comparando-se 50 mg e 100 mg administrados diariamente até obter-se a cura clínica em 173 pacientes com 185 locais de infecção (91 casos de Tinea corporis / cruris, 94 casos de Tinea 2 pedis / manus) observou-se que ambos foram efetivos com resposta de 80% em todos os grupos tratados, sendo que os pacientes recebendo 100 mg diários manifestaram sinais de melhora mais rápida.²

Foi descrito o uso de 200 mg de Itraconazol duas vezes/dia em 48 pacientes com infecções criptococócicas. Entre os 28 pacientes avaliáveis com meningite criptococócica, 24 tinham AIDS. Dezoito dos 28 pacientes obtiveram resposta completa (resolução clínica e culturas do líquor negativas); seis pacientes tiveram resposta parcial e em quatro a terapia falhou. Respostas parciais ou falhas estavam associadas a falhas de tratamentos antifúngicos prévios, doença grave, baixas concentrações séricas de Itraconazol ou resistência do microrganismo.¹

Aspergilose invasiva é mais frequentemente observada em pacientes imunocomprometidos e está associada à alta morbidade e mortalidade. Em três séries, um total de 54 pacientes com aspergilose invasiva foi tratado com 100 a 400 mg de Itraconazol diariamente. Praticamente todos os pacientes estavam imunocomprometidos. No geral, 42 pacientes foram considerados curados após tratamento com Itraconazol.¹

Em uma visão geral e experiências utilizando Itraconazol para tratar micoses sistêmicas, 78% dos pacientes (n = 60) diagnosticados com aspergilose invasiva obtiveram melhora através do tratamento com Itraconazol, 53% ficaram curados ou melhoraram significativamente e 25% obtiveram melhora moderada, com doses diárias de 200 mg por um período de duração de 4 meses.²

Quarenta e oito pacientes com cultura ou histopatologia com evidência de blastomicose foram tratados com doses diárias de 200 a 400 mg de Itraconazol. O tratamento foi considerado sucesso em 43 pacientes (89,5%) e teve duração mediana de 6,2 meses.¹

Entre 51 pacientes tratados com 50 ou 100 mg de Itraconazol diariamente durante 6 a 12 meses, foi observada cura clínica ou melhora significativa dos sintomas em 100% dos pacientes.¹

Um estudo envolveu 60 pacientes com pitiríase versicolor, escolhidos randomicamente e divididos em 3 grupos de 20 pacientes cada. Fez-se uma avaliação clínica e micológica antes do tratamento e no 7° e 28° dias após o tratamento. Doses de 400 mg/dia durante 3 dias e 200 mg/dia durante 5 dias foram consideradas eficazes para tratamento de pitiríase versicolor. 3

Em um estudo multicêntrico aberto, não comparativo, foram analisados 333 pacientes que receberam duas cápsulas de 100 mg de Itraconazol, via oral, uma vez ao dia durante cinco dias. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínica e micológica pré-tratamento e 30 dias após o término do tratamento. Observou-se cura micológica em 93,7% dos casos. 4

Estudo multicêntrico, simples-cego, randomizado, de grupos paralelos foi realizado utilizando 200 mg de Itraconazol duas vezes ao dia em 109 pacientes com candidíase vaginal. A cura micológica após uma semana de tratamento foi alcançada em 74% das pacientes tratadas com Itraconazol. Um número significativamente maior de pacientes preferiu o tratamento com Itraconazol ao tratamento prévio recebido. 5

Pacientes com candidíase vulvovaginal aguda micologicamente confirmada (n = 229) foram randomicamente distribuídas para receber: 200 mg de Itraconazol duas vezes ao dia por 1 dia, comparativo oral ou comparativo tópico. Obteve-se cura micológica em 96% das pacientes do grupo Itraconazol, comprovando sua eficácia no tratamento da candidíase vaginal aguda. 6

Foram estudadas 101 pacientes portadoras de candidíase vaginal, confirmadas clínica e micologicamente em um estudo multicêntrico aberto, comparativo, randomizado. A dose de Itraconazol foi 200 mg, duas vezes ao dia, por um dia. No 28° dia, os resultados mostraram que 70% das mulheres do grupo Itraconazol estavam clínica e micologicamente curadas enquanto que no grupo comparativo esta resposta foi de 40%. Considerando-se somente a cura micológica, o percentual foi de 84%. 7

Estudou-se a atividade do Itraconazol e de outro agente com atividade antifúngica em 111 pacientes HIV positivos com candidíase oral e esofágica. Os pacientes foram randomicamente distribuídos para receber 200 mg/dia de Itraconazol ou 200 mg de cetoconazol duas vezes/dia durante 28 dias, em estudo duplo-cego. Após uma semana de tratamento, 75% e 82% dos pacientes recebendo Itraconazol e cetoconazol, respectivamente, responderam clinicamente e após 4 semanas de tratamento esta taxa aumentou para 93% em ambos os grupos. 8

Realizou-se um estudo envolvendo 182 pacientes tratados oralmente com Itraconazol cápsulas duas vezes ao dia. A taxa de cura foi 90,9% em 55 dos pacientes com onicomicose nas unhas das mãos e 80,3% em 127 pacientes com onicomicose nas unhas dos pés e ambas ao mesmo tempo. A melhora do aspecto das infecções fúngicas foi de 98% e 96,5% para os pacientes com onicomicoses nos dedos das mãos e dos pés, respectivamente. 9

Realizou-se um estudo com 37 pacientes HIV negativos com histoplasmose pulmonar crônica (27 pacientes) ou histoplasmose extrapulmonar localizada ou disseminada (10 pacientes). A principal doença de base era a doença pulmonar obstrutiva crônica tratada com doses altas de Itraconazol (200-400 mg diários) durante uma média de 9 meses. O sucesso da terapia foi observado em 81% dos pacientes. Todos os pacientes com a forma disseminada crônica, com envolvimento mediastinal ou nódulo parenquimatoso pulmonar, ou ambos, foram curados. 10

A eficácia de Itraconazol foi avaliada em 27 pacientes adicionais portadores de AIDS com histoplasmose disseminada confirmada. Onze pacientes apresentavam reações sorológicas positivas. Os pacientes foram tratados com 200 mg diários (24 pacientes) ou 400 mg diários (3 pacientes) durante 6 meses e aqueles considerados curados após terapia de indução, foram mantidos com 100 mg/dia de Itraconazol como terapia de supressão. Em geral, 85% dos pacientes responderam à terapia. 11

Um total de 78 pacientes com esporotricose foi tratado com 100 mg/dia de Itraconazol, durante uma média de 94 dias. A resposta clínica global nos pacientes avaliáveis foi de 100% para o tipo cutâneo (n = 32) e 90% para o tipo linfático (n = 39). Um de dois pacientes com esporotricose disseminada respondeu ao tratamento. Ao final do tratamento as culturas foram negativas em 93% dos pacientes com esporotricose cutânea e em 82% dos pacientes com esporotricose linfática. 12

Referências

1. Zuckerman JM, Tunkel AR.. Itraconazole: A New Triazole Antifungal Agent. Infect Control Hosp. Epidemiol 1994, 15: 397 - 410.
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Características Farmacológicas

Estudos in vitro demonstraram que o Itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico .

A relação farmacocinética/farmacodinâmica para Itraconazol, e para os triazóis em geral, é pouco compreendida.

O Itraconazol, um derivado triazólico, apresenta amplo espectro de ação. Para o Itraconazol, foram estabelecidos pontos de corte por CLSI apenas para Candida spp . de infecções micóticas superficiais (CLSI M27-A2). Os pontos de corte pelo CLSI são: sensível < 0,125; sensível, dependente da dose 0,25-0,5 e resistente > 1 mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida por CLSI para fungos filamentosos.

Pontos de corte de EUCAST para Itraconazol foram estabelecidos para Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans e A. terreus , e são os seguintes: sensível < 1 mg/L, resistente > 2 mg/mL. Pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para Itraconazol e Candida spp.

Candida spp. (inclusive Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis e Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., inclusive H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii e Trichosporon spp . O Itraconazol também apresentou atividade in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp . e vários outros fungos e leveduras.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida guillermondii são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao Itraconazol in vitro .

Os principais tipos de fungos não inibidos pelo Itraconazol são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp .), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp . A resistência aos azóis parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, resulta de diversas mutações genéticas. Os mecanismos descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14alfa-demetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando, em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre membros da classe dos azóis com Candida spp ., embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azóis. Foram relatadas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes ao Itraconazol.

Os picos de concentração plasmática do Itraconazol são atingidos de 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não linear, o Itraconazol se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas. As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente alcançadas em 15 dias, com valores de Cmáx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL após administração oral de 100 mg uma vez ao dia, 200 mg uma vez ao dia e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do Itraconazol varia de 16 a 28 horas após dose única e aumenta para 34 a 42 horas com administração repetida. Terminado o tratamento, a concentração plasmática de Itraconazol diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Após administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278 mL/min. A depuração do Itraconazol diminui em doses maiores devido à saturação do seu metabolismo hepático.

O Itraconazol é rapidamente absorvido após administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibilidade oral absoluta de Itraconazol é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

A absorção das cápsulas de Itraconazol é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida, como naqueles tomando medicamentos supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H2, inibidores da bomba de prótons) ou com acloridria causada por certas doenças. Nestes indivíduos, a absorção de Itraconazol em jejum aumenta quando Itraconazol cápsulas é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não dietéticos à base de cola).

Quando as cápsulas de Itraconazol são administradas em dose única de 200 mg em jejum com refrigerante não dietético à base de cola, após pré-tratamento com ranitidina (antagonista do receptor H2), a absorção de Itraconazol foi comparável à observada quando Itraconazol cápsulas foi administrado isoladamente.

A exposição ao Itraconazol é menor com a formulação cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada.

A maior parte do Itraconazol disponível no plasma está ligada a proteínas (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídeos. Apenas 0,2% do Itraconazol presente no plasma está na forma livre. O Itraconazol se distribui em volume corpóreo aparentemente grande (>700L), sugerindo extensa distribuição nos tecidos. As concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado , ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma, e a captação pelos tecidos queratinizados, particularmente a pele, foi até 4 vezes maior.

As concentrações no líquido cefalorraquidiano são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções no líquido cefalorraquidiano.

O Itraconazol é extensamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro , CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do Itraconazol. O principal metabólito é o hidróxi-Itraconazol, que apresenta, in vitro , atividade antifúngica comparável à do Itraconazol. As concentrações plasmáticas mínimas deste metabólito são aproximadamente duas vezes as do Itraconazol.

O Itraconazol é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do Itraconazol e do metabólito ativo hidróxi-Itraconazol representa menos de 1% de uma dose intravenosa. Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose.

Como a redistribuição do Itraconazol a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do Itraconazol destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica. Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas, onde o Itraconazol pode ser detectado já com uma semana de tratamento, por pelo menos, seis meses após final de um tratamento de 3 meses.

O Itraconazol é predominantemente metabolizado pelo fígado. Estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100 mg de Itraconazol na forma de cápsula. Redução estatisticamente significativa na Cmáx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37 ± 17 horas versus 16 ± 5 horas) do Itraconazol foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis. Entretanto, a exposição geral ao Itraconazol baseada na AUC foi similar em pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de Itraconazol em pacientes com cirrose não estão disponíveis.

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de Itraconazol em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de Itraconazol (quatro cápsulas de 50 mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise : n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua: n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13 mL/min x 1,73 m 2 , a exposição baseada na AUC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significativo da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua na farmacocinética do Itraconazol (T máx , C máx e AUC 0-8h ). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.

Após dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do Itraconazol em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50-79 mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20-49 mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina < 20 mL/min) foram semelhantes às de indivíduos saudáveis (variação média de 42-49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente). A exposição global ao Itraconazol, baseada na AUC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal. Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante uso de Itraconazol a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do Itraconazol ou hidróxi-Itraconazol.

São limitados os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de Itraconazol na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de Itraconazol, solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com formulação em cápsula e em solução oral variaram de 1,5 a 12,5 mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A formulação intravenosa foi administrada tanto como infusão única de 2,5 mg/kg, ou infusão de 2,5 mg/kg administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia, em comparação a administração uma vez ao dia, produziu pico e concentrações mínimas comparáveis à dose única diária em adultos. Não foi observada relação significativa entre a idade e a AUC de Itraconazol e depuração corporal total, no entanto, foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição, Cmáx e taxa de eliminação terminal de Itraconazol. A depuração aparente e o volume de distribuição de Itraconazol parecem estar relacionados ao peso.

O Itraconazol foi testado em uma série padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Estudos de toxicidade aguda com Itraconazol oral em camundongos, ratos, porquinho da Índia e cães indicam uma ampla margem de segurança (8 a 38 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR] com base em mg/m 2 ). Estudos de toxicidade oral sub (crônica) em ratos e cães revelaram vários órgãos ou tecidos alvo: córtex adrenal, fígado e sistema fagocitário mononuclear, bem como distúrbios do metabolismo lipídico apresentando-se como células de xantoma em vários órgãos.

Em doses elevadas de 40 e 80 mg/kg/dia em ratos (2 e 4 vezes a DHMR com base em mg/m 2 ), as investigações histológicas do córtex adrenal mostraram edema reversível com hipertrofia celular da zona reticular e fasciculata, algumas vezes associado a adelgaçamento da zona glomerulosa. Alterações hepáticas reversíveis foram encontradas com 40 e 160 mg/kg/dia. Observaram-se discretas alterações nas células sinusoidais e vacuolização dos hepatócitos, esta último indicando disfunção celular, mas sem hepatite visível ou necrose hepatocelular. As alterações histológicas do sistema de fagocitose mononuclear foram caracterizadas principalmente por macrófagos com aumento de material proteináceo em vários tecidos parenquimatosos.

Observou-se densidade mineral óssea global menor em cães jovens após administração crônica de Itraconazol. Nenhuma toxicidade foi observada até 20 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m 2 ). Em três estudos de toxicologia em ratos, o Itraconazol induziu defeitos ósseos. Os defeitos induzidos incluíram redução da atividade da placa óssea, adelgaçamento da zona compacta dos grandes ossos e aumento da fragilidade óssea.

Itraconazol não é um carcinógeno primário em ratos ou camundongos até 20 e 80 mg/kg, respectivamente. Em ratos machos na dose de 80 mg/kg (4 vezes a DHMR com base em mg/m 2 ), no entanto, houve maior incidência de sarcoma de partes moles, atribuído a aumento de reações inflamatórias crônicas não neoplásicas do tecido conjuntivo como consequência dos níveis elevados de colesterol e colesterose no tecido conjuntivo. Não existem indicações de potencial mutagênico do Itraconazol.

Verificou-se que o Itraconazol causou aumento na toxicidade materna, embriotoxicidade e teratogenicidade relacionados à dose em ratos e camundongos com 40, 80 e 160 mg/kg (1, 2 e 8 vezes a DHMR com base em mg/m 2 ). Em ratos, a teratogenicidade consistiu em defeitos esqueléticos maiores; em camundongos, consistiu de encefalocele e macroglossia. A malformação esquelética observada em ratos pode ser devida a toxicidade materna. Não foram encontrados efeitos teratogênicos em coelhos até a dose de 80 mg/kg (9 vezes a DHMR com base em mg/m 2 ).

Não há evidência de influência primária na fertilidade no tratamento com Itraconazol.

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