Interleucinaa-2 recombinanteBula do Princípio Ativo

Interleucinaa-2 recombinante - Para que serve?

Interleucina é indicado no tratamento do carcinoma renal metastático e do melanoma metastático.

Interleucinaa-2 recombinante: Contraindicação de uso

Interleucina está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à IL-2r ou a algum componente da formulação e em pacientes com teste de estresse com o tálio ou função pulmonar alterados. Pacientes transplantados também devem ser excluídos.

Este medicamento é contra indicado para uso por crianças.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Interleucinaa-2 recombinante: Posologia e como usar

Interleucina pode ser administrado tanto por via intravenosa como por via subcutânea.

Interleucina deve ser reconstituído com 1,2 mL de água para injeção. Injetar assepticamente a água para injeção no frasco-ampola. Homogeneizar levemente para evitar a formação de espuma. Não agitar. Quando reconstituído, conforme descrito cada mL contém 18 x 106 U.I. (1,1 mg) de Interleucina. A solução resultante deve ser um líquido transparente e incolor.

Quando utilizada por via intravenosa, a dose total de interleucina-2 a ser administrada deve ser diluída, conforme seja necessário, até 500 mL de soro glicosado a 5% contendo 0,1% de albumina humana (até um máximo de 2% de albumina humana) e administrada sob infusão intravenosa contínua durante 24 horas. A albumina humana deve ser misturada ao soro glicosado, antes que se acrescente a interleucina-2. A albumina humana deve ser acrescentada para evitar a perda de bioatividade.

Interleucina não contém conservantes. É essencial que a solução para a infusão seja preparada utilizando-se técnica asséptica.

Antes e após a reconstituição e diluição de Interleucina, conservar o produto em refrigerador (2º - 8ºC). A solução deve alcançar a temperatura ambiente antes de ser administrada ao paciente. Administrar Proleukin (aldesleucina/interleucina-2r) em até 48 horas após a reconstituição. A solução deve alcançar a temperatura ambiente antes de ser administrada ao paciente.

Interleucina não deve ser reconstituído ou diluído em água bacteriostática para injeção ou soro fisiológico 0,9%. Não misturar Interleucina com outros medicamentos.

Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas ou coloração estranha, antes da administração.

Posologia

Interleucina é utilizado em monoterapia por via intravenosa ou associada com outras substâncias ativas, especialmente a interferona-alfa ou outras drogas quimioterápicas como, por exemplo, a 5-fluoruracila, tem apresentado resultados favoráveis no tratamento do carcinoma renal metastático.

Diferentes protocolos para a terapêutica do carcinoma renal têm sido adotados por inúmeros investigadores.

Dois desses protocolos são sugeridos abaixo, um em que Interleucina (aldesleucina/interleucina-2r) foi utilizado por via introvenosa (protocolo I) e o outro em que o medicamento foi utilizado por via subcutânea (protocolo II) e ambos apresentaram importantes taxas de respostas favoráveis, 30% e 49%, respectivamente.

6 milhões U.I./m 2 /dia, sob infusão intravenosa contínua, nos dias 1 a 4 de cada semana de tratamento.

6 milhões U.I./m 2 /dia, via subcutânea ou intramuscular, nos dias 1 a 4 de cada semana de tratamento.

Quatro semanas de tratamento completam um ciclo de terapêutica.

Deve-se observar um intervalo de duas semanas de descanso entre os ciclos. Os ciclos de tratamento devem prosseguir, exceto se houver progressão da doença ou presença de toxicidade, até um máximo de 6 (seis) ciclos.

20 milhões U.I./m 2 , via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 1 e 4; 5 milhões U.I./m 2 , via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 2 e 3.

20 milhões U.I./m 2, via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 1 e 4; 5 milhões U.I./m 2 , via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 2 e 3.

750 mg/m 2 , por via intravenosa em “ bolus ” uma vez por semana, semanas 5 a 8. Esses ciclos de tratamento devem ser repetidos a cada 2 meses, exceto se houver progressão da doença.

Interleucina, associado com outras substâncias ativas, especialmente a interferona-alfa ou outros medicamentos quimioterápicos como, por exemplo, a cisplatina , tem apresentado resultados favoráveis no tratamento do melanoma metastático.

As posologias devem ser analisadas e somente empregadas depois de adequada avaliação do paciente. Posologias diferentes podem ser utilizadas em função do quadro clínico do paciente e/ou evolução da doença, a critério do médico.

Diferentes protocolos para a terapêutica do melanoma têm sido adotados por muitos pesquisadores. Um desses protocolos é sugerido abaixo, onde Interleucina (aldesleucina/interleucina-2r) foi usado via intravenosa na fase inicial e por via subcutânea nos ciclos de manutenção.

Posologia para o tratamento de melanoma


Os ciclos de manutenção foram repetidos a cada 5 semanas, até um máximo de quatro ciclos.

Nota: 1,1 mg de interleucina = 18 x 106 U.I. = 3 x 106 Unidades Cetus.

Os pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos colaterais da IL-2r, motivo pelo qual se recomenda cautela no tratamento destes pacientes.

A segurança e a eficácia da IL-2r em crianças ainda não foram estabelecidas.

Interleucinaa-2 recombinante - Reações Adversas

Em um estudo com 255 pacientes com câncer renal metastático recebendo Interleucina isoladamente, constatou-se uma incidência de morte de 4% relacionados ao uso do medicamento. Na avaliação de um grupo de 270 pacientes com melanoma metastático, foi observada uma incidência de morte de 2% relacionados ao uso do medicamento. Demonstrou-se que a frequência e severidade das reações adversas estão relacionadas à dose e esquema posológico empregados.

A maioria das reações adversas são auto-limitantes e são usualmente, mas não invariavelmente, reversíveis com 2 a 3 dias de descontinuação da terapêutica.

Exemplos de reações adversas com sequelas permanentes incluem: infarto do miocárdio, perfuração/infarto intestinal e gangrena .

As reações adversas severas mais frequentemente relatadas incluem hipotensão , disfunção renal com oligúria/anúria, dispneia ou congestão pulmonar e alterações no estado mental (ex.: letargia, sonolência, confusão e agitação).

Outras sérias reações tóxicas incluem isquemia do miocárdio, miocardite, gangrena, insuficiência respiratória necessitando de entubação, hemorragia gastrointestinal requerendo cirurgia, perfuração intestinal/íleo, coma, convulsões, septicemia e comprometimento renal requerendo diálise.

Os dados de reações adversas listados abaixo estão baseados em 525 pacientes (255 com câncer renal e 270 com melanoma metastático) tratados com o esquema posológico recomendado.

Dados envolvendo órgão ou sistema nos quais as reações ocorreram em número significativo estão enumerados na Tabela 1.

Tabela 1 – Ocorrência de reações adversas em >10% dos pacientes* (n=525)



a Distúrbio Cardiovascular: flutuações na pressão sanguínea, alterações assintomáticas do ECG e insuficiência cardíaca .
b Distúrbio Pulmonar: achados físicos associados com congestão pulmonar, estertores e roncos.
c Distúrbio Respiratório: SARA, infiltrados pulmonares (achados pulmonares) e alterações inespecíficas pulmonares.

De acordo com a severidade das reações adversas, as doses de Interleucina devem ser suspensas e reiniciadas conforme parâmetros contidos na Tabela 3.

Tabela 3 – Suspender e reiniciar as doses de Interleucina (aldesleucina/interleucina-2r) conforme esquema

Órgão/sistema

Doses subsequentes podem ser dadas se

Cardiovascular

Paciente está assintomático com recuperação plena para ritmo sinusal normal

P.A. sistólica ≥ 90 mm Hg estável ou diminuindo a necessidade de vasopressores

Paciente está assintomático, I.A.M e miocardite foram descartadas, suspeita clínica de angina é baixa; não há evidência de hipocinesia ventricular

Pulmonar

Saturação O 2 ≥ 94% respirando ar ambiente ou ≥ 90% com 2 litros de O 2 , através de catéter nasal

Sistema Nervoso Central

Alterações no estado mental completamente resolvidas

Sistêmico

Septicemia foi resolvida, paciente está clinicamente estável, infecção sob tratamento

Urogenita

Creatinina sérica < 4 mg/dL e o estado hidroeletrolítico está estável.

Diurese > 10 mL/h com diminuição da creatinina sérica > 1,5 mg/dL ou normalização da creatinina sérica

Digestivo

Todos os sinais de insuficiência hepática estiverem normalizados (*)

Sangue oculto nas fezes negativo

Pele

Resolução de todos os sinais de dermatite bolhosa

(*) Descontinuar todo tratamento posterior para aquele curso. Considerar o início de novo curso de tratamento, ao menos 7 semanas, após cessar as reações adversas e a alta hospitalar.

Outros efeitos adversos sérios foram derivados de estudos clínicos envolvendo mais de 1.800 pacientes tratados com IL-2r usando uma variedade de doses e esquemas. Cada um destes eventos ocorreu com uma frequência < 1% e incluem: insuficiência renal e hepática resultando em morte, úlcera duodenal, perfuração intestinal fatal, necrose intestinal, parada cardíaca, miocardite, taquicardia supraventricular, cegueira transitória ou permanente secundária à neurite ótica, hipertermia maligna, AVC , ataque isquêmico transitório, meningite , edema cerebral, pericardite, nefrite intersticial alérgica, fístula traqueo-esofágica, embolia pulmonar fatal, depressão severa conduzindo ao suicídio.

Exacerbação da doença auto-imune pré-existente ( doença de Crohn e doença tireoideana) e reações adversas tardias ao contraste iodado. Em investigações clínicas tem sido observado vitiligo persistente, mas não progressivo, em pacientes com melanoma maligno tratados com IL-2r.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interleucinaa-2 recombinante: Interações medicamentosas

A IL-2r pode afetar as funções do SNC. Portanto, podem ocorrer interações quando utilizados com psicofármacos (ex.: narcóticos, analgésicos , antieméticos, sedativos , ansiolíticos ).

A administração concomitante de medicamentos com efeitos nefrotóxicos (ex.: aminoglicosídeos, indometacina ), mielotóxicos (ex.: quimioterapia citotóxica), cardiotóxicos (ex.: doxorrubicina ) ou hepatotóxicos (ex.: metotrexato , asparaginase ) com IL-2r pode aumentar a toxicidade nestes órgãos.

A segurança e eficácia de Interleucina em combinação com quimioterápicos não foram estabelecidas.

Embora os glicocorticoides tenham apresentado atividade em reduzir os efeitos colaterais induzidos pela IL-2r incluindo febre , insuficiência renal, hiperbilirrubinemia, confusão e dispneia, a administração concomitante destes medicamentos com a IL-2r pode reduzir a eficácia antitumoral deste medicamento e, portanto, deve ser evitada esta associação.

Os betabloqueadores e outros anti-hipertensivos podem potencializar a hipotensão observada, por vezes, com o uso da IL-2r.

Interleucinaa-2 recombinante: Precauções

A interleucina-2r, quando administrada via intravenosa, deve ser utilizada sob supervisão médica especializada no uso de agentes quimioterápicos para tratamento de câncer . A administração do medicamento deve ser realizada em ambiente hospitalar, preferencialmente em uma unidade de tratamento intensivo para controle dos parâmetros clínicos e laboratoriais do paciente.

São necessários precaução extrema e controle cuidadoso nos pacientes portadores de enfermidade cardiovascular ou respiratória grave pré-existentes, alterações do estado mental ou com comprometimento da função renal ou hepática. A administração de IL-2r provoca febre e efeitos colaterais gastrointestinais na maioria dos pacientes tratados nas doses recomendadas. Pode-se utilizar medicação antipirética e/ou antiulcerosa para tratar ou evitar parcialmente estes efeitos colaterais. A administração de IL-2r determina um aumento reversível das transaminases hepáticas, das bilirrubinas, da ureia e da creatinina.

Os pacientes com disfunção renal ou hepática pré-existentes devem ser observados atentamente. A administração de IL-2r pode alterar o metabolismo renal ou hepático ou a excreção de medicamentos administrados concomitantemente. Outros medicamentos que têm um potencial nefrotóxico ou hepatotóxico conhecidos devem ser utilizados com precaução.

Hipotensão arterial pode ocorrer prontamente e pode ser mais acentuada com a administração intravenosa em “bolus” do que sob infusão intravenosa contínua. A hipotensão pode ocorrer de 2 a 12 horas após a administração de IL-2r. A maioria dos pacientes necessita tratamento com agentes vasopressores, tais como dopamina ou fluidos administrados por via intravenosa. A função pulmonar deve ser controlada atentamente nos pacientes que desenvolvam estertores ou aumento da velocidade respiratória ou que se queixam de dispneia. Os pacientes podem sofrer alterações do estado mental, incluindo irritabilidade, confusão ou depressão enquanto recebem IL-2r. Estas alterações são normalmente reversíveis quando se interrompe o tratamento com o fármaco. Ainda assim, as alterações do estado mental podem progredir durante vários dias antes que se inicie a recuperação. A IL-2r pode alterar a resposta do paciente a medicamentos psicotrópicos.

A administração de IL-2r provoca extravasamento capilar na maioria dos pacientes, o que pode aumentar as efusões das serosas, portanto é necessário cautela em pacientes que já apresentam sinais e sintomas de efusões, antes do início da terapêutica com IL-2r. Caso sejam administrados fluidos por via intravenosa, deve-se estar atento para os benefícios potenciais da expansão do volume intravascular contra os riscos de edema pulmonar , em consequência do extravasamento vascular.

Aconselha-se extrema cautela em pacientes que tenham história de doença cardíaca ou pulmonar.

Foram descritos casos de insuficiência da tireóide ao se administrar Interleucina.

A IL-2r poderá piorar os sintomas da patologia em pacientes com metástase do SNC clinicamente não reconhecida ou não tratada. Todos os pacientes deverão ser submetidos a uma avaliação e tratamento adequado das metástases do SNC antes de iniciar a terapêutica com a interleucina-2r.

A administração de IL-2r pode estar associada com um aumento da incidência e agravamento das infecções bacterianas, principalmente, com Staphylococcus aureus . As infecções bacterianas pré-existentes deverão ser tratadas adequadamente, antes do inicio do tratamento com a IL-2r. A toxicidade associada com a administração do fármaco poderá ser agravada por uma infecção bacteriana concomitante.

Se ocorrer efeitos adversos severos deve-se descontinuar o tratamento ou reduzir-se a dose.

Recomendam-se as seguintes análises de laboratório para todos os pacientes submetidos à terapia com IL-2r, periodicamente (antes, durante e depois do tratamento): hemograma completo , incluindo plaquetometria, eletrólitos, exames da função renal e hepática e radiografias do tórax.

Na avaliação dos pacientes, como complemento da história clínica e do exame físico, deve-se considerar a realização de ECG, provas da função pulmonar com gasometria arterial e avaliação objetiva para doença coronariana, antes do início do tratamento.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não deve ser utilizado durante a amamentação, exceto sob orientação médica.

IL-2r tem demonstrado ter efeitos letais em embriões de ratos quando administrado em doses de 27 a 36 vezes a dose humana (baseado no peso corporal). Toxicidade materna significativa foi observada em ratas grávidas que receberam Interleucina por via intravenosa em doses 2,1 a 36 vezes maiores do que a dose humana durante o período crítico de organogênese. Nenhuma evidência de teratogenia foi observada além 3 daquela atribuída à toxicidade materna. Não há estudos adequados e bem controlados de IL-2r em mulheres grávidas. Interleucina deve ser usado durante a gravidez somente se o potencial de benefício justificar o potencial de risco.

A segurança e eficácia em crianças não estão estabelecidas.

Interleucinaa-2 recombinante: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A terapia de citocinas tem demonstrado poder induzir respostas objetivas e têm um impacto modesto na sobrevida em subgrupos de pacientes selecionados.

Pacientes que receberam a interleucina-2 (IL-2), com ou sem linfócitos assassinos ativados por linfocinas parecem ter uma taxa de resposta global semelhante àquelas que receberam interferon-alfa, mas cerca de 5% dos pacientes adequadamente selecionados tiveram remissões completas duradouras.

Associações de IL-2 e interferon têm sido estudados, mas os resultados não mostraram ser melhores do que altas doses de IL-2 isoladamente.

A dose ótima de IL-2 é desconhecida. A terapia com doses elevadas parece estar associada com maiores taxas de resposta, embora com mais efeitos tóxicos.

Regimes de administração em baixa dose pode manter a eficácia com menos efeitos tóxicos, especialmente hipotensão.

A administração ambulatorial subcutânea também demonstrou respostas com aceitáveis efeitos tóxicos.

Deve-se considerar como primeira opção IL-2 em doses altas para os pacientes que têm acesso a esse tipo de tratamento e que apresentam em particular histologia de células claras com características alveolares e/ou forte expressão de anidrase carbônica por imuno-histoquímica.

600.000 U/kg a 720.000 U/kg [National Cancer Institute (NCI)] original, diluída em 100 mL de solução glicosada 5%, acrescida de 10 mL de albumina 20%, EV, durante 15 minutos, de 8/8 h por até no máximo 14 doses seguidas; 9 a 14 dias depois, administrar novo ciclo com as mesmas doses (1 ciclo com duas partes).

A experiência de fase II do NCI, com 227 pacientes tratados com IL-2 EV em doses altas, mostrou resposta completa (RC) de 9,3%, resposta parcial (RP) de 9,7% e resposta global (RG) de 19%. É importante ressaltar que, dos pacientes que tiveram resposta objetiva, 50% mantiveramna. Ademais, dos 21 pacientes que atingiram RC, 17 (81%) permaneceram com a resposta mantida.

A maioria dos pacientes que responde, o faz após o primeiro ciclo de IL-2; portanto, só devem receber mais de 1 ciclo de IL-2 EV em doses altas aqueles que obtiverem, pelo menos, RP.

Dois estudos randomizados demonstraram maiores taxas e duração de resposta da IL-2 EV em doses altas em relação a IL-2 EV ou IL-2 SC em doses baixas ou a IL-2 e IFN, ambos SC.

Análise retrospectiva sugeriu que tumores do tipo não células claras, ou células claras com presença de variante papilífera, ou sem características histológicas alveolares, ou com mais de 50% de característica histológica granular respondem pobremente à IL-2 em doses altas (1 em 33 pacientes). Por outro lado, pacientes com mais de 50% de padrão alveolar e ausência de componentes papilíferos e granulares apresentaram 39% de resposta. Embora esses dados decorram de avaliação retrospectiva, eles podem servir de parâmetro na indicação de um tratamento tóxico e de alta complexidade, como é o caso de IL-2 em doses altas.

Outro parâmetro que se mostrou útil como preditor de resposta a IL-2 em doses altas foi a expressão da anidrase carbônica IX. Em uma análise retrospectiva, com 66 pacientes dos quais 41 (62%) tinham hiperexpressão da enzima (definida como > 85% de marcação por imunohistoquímica, usando o anticorpo MN-75), observou-se que 21 de 27 (78%) respondedores à IL-2 apresentavam alta expressão da enzima em comparação com 20 de 39 (51%) não respondedores (p=0,04).

As duas terapias biológicas que parecem ser mais ativas contra o melanoma metastático são o interferon alfa e a interleucina-2 (IL-2). As taxas de resposta nos regimens contendo IL-2 variam de 10% a 20%.

Em pacientes com envolvimento predominantemente cutâneo (e/ou linfonodal), é indicado como tratamento de primeira linha a IL-2 em dose alta, 600.000 U/kg, mais albumina 20% 10 mL EV durante 15 minutos de 8/8 horas, no máximo até 14 doses, seguida de nova série com a mesma dose 9 a 14 dias depois (1 ciclo com duas partes). Reavaliar resposta após 6 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes o mesmo tratamento. Pacientes que progrediram com bioquimioterapia sem envolvimento do sistema nervoso central podem ser considerados para tratamento com IL-2 em dose alta.

Pacientes que não respondem à QT e não têm envolvimento de sistema nervoso central podem ser considerados para tratamento com agentes biológicos como IL-2 em altas doses.

iológicos como IL-2 em altas doses. Estudos selecionados de fase II com bioquimioterapia mostram resposta global de 40 a 60% e resposta completa de 10 a 30%. Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes têm obtido respostas por mais de 3 anos, sugerindo cura. Estudos randomizados, entretanto, têm mostrado resultados negativos, com exceção do estudo conduzido no MDACC.

O maior estudo randomizado realizado até hoje foi conduzido pelo intergrupo americano e comparou bioquimioterapia concomitante (regime modificado do MDACC) versus QT com CVD [Atkins MB, 2008]. Esse estudo, com um total de 415 pacientes, foi negativo para SG (HR=0,95, IC de 95%: 0,78-1,17, p=0,639) e mostrou uma taxa de resposta global de 19,5 versus 13,8% em favor da bioquimioterapia, mas a diferença não foi significativa (p=0,140).

O único estudo positivo de bioquimioterapia foi o estudo de fase III conduzido pelo MDACC com aproximadamente 90 pacientes por braço. Esse estudo mostrou aumento significativo de resposta (48 versus 25%, p=0,001), tempo livre de progressão (4,9 versus 2,4 meses, p=0,008) e SG (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank e 0,03 pelo teste de Wilcoxon) em favor dos pacientes tratados com bioquimioterapia versus CVD somente.

Características Farmacológicas

Após uma infusão intravenosa curta, o perfil farmacocinético de Interleucina (aldesleucina/interleucina-2r) é caracterizado por altas concentrações plasmáticas, rápida distribuição para o espaço extracelular e eliminação do organismo por metabolismo renal, com pequena ou nenhuma quantidade de proteína bioativa excretada na urina.

As curvas de concentração plasmática versus tempo da aldesleucina foram obtidas através de estudos realizados em 52 pacientes com câncer, após a infusão intravenosa do Interleucina em 5 minutos.

A meia-vida de distribuição foi de 13 minutos enquanto que a de eliminação foi de 85 minutos. A taxa de depuração relativamente rápida da IL-2r levou ao emprego de esquemas posológicos caracterizados por infusões curtas e frequentes. Os níveis séricos de IL-2r foram proporcionais à dose empregada.

Estudos mais recentes têm demonstrado perfis farmacocinéticos similares para a via intravenosa (através de infusão intravenosa contínua do produto) e para a via subcutânea, porém, distintos daquele encontrado com o emprego da infusão endovenosa curta.

O emprego mais recente dessas vias evidenciou uma boa performance terapêutica com vantagens para a via subcutânea com relação à incidência de efeitos adversos em pacientes com carcinoma renal.

O rim é a principal via de eliminação da aldesleucina em animais e humanos, através de filtração glomerular e extração peritubular.

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