Hemitartarato de RivastigminaBula do Princípio Ativo

Hemitartarato de Rivastigmina - Para que serve?

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer , também conhecida como doença de Alzheimer provável ou doença de Alzheimer.

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson .

Hemitartarato de Rivastigmina: Contraindicação de uso

Hemitartarato de Rivastigmina: Posologia e como usar

O Hemitartarato de Rivastigmina deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite.

A quantidade prescrita da solução oral de Hemitartarato de Rivastigmina deve ser retirada do frasco utilizando-se a seringa dosadora que acompanha este medicamento. A solução oral de Hemitartarato de Rivastigmina deve ser administrada diretamente da seringa dosadora. Hemitartarato de Rivastigmina solução oral e cápsulas podem ser substituídos em doses iguais.

1,5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente sensíveis aos efeitos de medicamentos colinérgicos devem iniciar o tratamento com dose de 1 mg, duas vezes ao dia.

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes ao dia.

Aumentos subsequentes para 4,5 mg e então para 6 mg, duas vezes ao dia também devem estar baseados em boa tolerabilidade à dose atual e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observados efeitos adversos (por ex.: náusea, vômito , dor abdominal ou perda do apetite) ou diminuição de peso durante o tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou mais doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve ser reduzida à dose anterior que apresentou boa tolerabilidade.

1,5 mg a 6 mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício terapêutico máximo, os pacientes devem ser mantidos na dose bem tolerada mais elevada.

6 mg duas vezes ao dia.

A incidência e a gravidade de reações adversas geralmente aumentam com doses maiores.

Se o tratamento for interrompido por um período de alguns dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária e ajustado conforme descrito anteriormente.

O uso do Hemitartarato de Rivastigmina em crianças não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática. No entanto, devido ao aumento da exposição em insuficiência renal moderada e insuficiência hepática leve a moderada, a dose de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser acompanhada de perto, pois os pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significativas podem apresentar mais reações adversas dose-dependente.

As cápsulas não devem ser partidas, abertas ou mastigadas.

Os adesivos transdérmicos devem ser aplicados uma vez ao dia sobre a pele limpa, seca, sem pelos, intacta, nas partes superior ou inferior das costas, no braço ou peito, em lugares que não sofrerão atritos com roupas apertadas. O adesivo deve ser substituído por um novo após 24 horas.

Adesivos

Taxa de liberação in vivo em 24 h de Rivastigmina adesivo transdérmico base

Rivastigmina adesivo transdérmico 5

4,6 mg

Rivastigmina adesivo transdérmico 10

9,5 mg

Rivastigmina adesivo transdérmico 15

13,3 mg

O tratamento é iniciado com Rivastigmina adesivo transdérmico 5, uma vez ao dia. Após no mínimo quatro semanas de tratamento, se bem tolerado, esta dose deve ser aumentada para Rivastigmina adesivo transdérmico 10, que é a dose efetiva recomendada.

Rivastigmina adesivo transdérmico 10 é recomendado como dose diária de manutenção, a qual pode ser continuada enquanto os efeitos benéficos estiverem presentes.

Respostas individuais à Rivastigmina adesivo transdérmico podem variar e alguns pacientes podem ter efeitos benéficos adicionais com doses mais altas. Aumentos subsequentes para Rivastigmina adesivo transdérmico 15 devem ser sempre baseados na boa tolerabilidade da dose atual, e devem ser considerados somente após um mínimo de quatro semanas de tratamento com cada nível de dose.

É recomendado que a aplicação do primeiro adesivo seja feita um dia após a última dose oral.

Deve-se ter cautela na titulação destes pacientes uma vez que eles podem apresentar mais reações adversas. Cuidadosamente titular e monitorar esses pacientes para as reações adversas (por exemplo, náusea ou vômito excessivo) e considerar a redução da dose se as reações adversas ocorrerem.

Devido ao aumento da exposição na insuficiência hepática leve a moderada, como observado com a formulação oral, devem ser seguidas rigorosamente as recomendações de posologia na titulação, de acordo com a tolerabilidade individual. Pacientes com insuficiência hepática clinicamente significativa podem apresentar mais reações adversas dose-dependentes. Pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados. Cuidado especial deve ser tomado na titulação destes pacientes.

A idade não tem impacto na exposição da Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com disfunção renal.

O uso de Rivastigmina adesivo transdérmico não é recomendado em crianças.

Este medicamento não deve ser cortado.

Hemitartarato de Rivastigmina - Reações Adversas

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais, incluindo náuseas (38%) e vômitos (23%), especialmente durante a titulação.

Os pacientes dos estudos clínicos foram mais suscetíveis às reações adversas gastrintestinais e perda de peso.

Tabela 2 - Reações adversas em pacientes com demência de Alzheimer tratados com cápsulas ou solução oral

Reações

Infecções e infestações

Infecção urinária

Distúrbios psiquiátricos

Agitação, confusão, pesadelos e ansiedade

Insônia e depressão

Alucinações

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura

Dor de cabeça , sonolência e tremor

Síncope

Convulsões

Distúrbios cardíacos

Angina pectoris e infarto do miocárdio

Arritmia cardíaca (por ex.: bradicardia, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial e taquicardia)

Distúrbios vasculares

Hipertensão

Distúrbios gastrintestinais

Náusea, vômito, diarreia e perda do apetite

Dor abdominal e dispepsia

Úlceras gástrica e duodenal

Hemorragia gastrintestinal, pancreatite e vômito grave associado à ruptura esofágica

Distúrbios hepatobiliares

Alterações nos testes de função hepática

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Hiperidrose

Erupção cutânea e prurido

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Fadiga , astenia e indisposição

Queda

Laboratorial

Perda de peso

Tabela 3 - Reações adversas relatadas durante estudo clínico de 24 semanas em pacientes com demência associada com a doença de Parkinson tratados com cápsulas.

Reações Adversas

Estudo B 2311

Placebo n (%)

Total de pacientes estudados

179 (100)

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Comum

8 (4,5)

Comum

2 (1,1)

Distúrbios Psiquiátricos

Comum

1 (0,6)

Comum

4 (2,2)

Comum

3 (1,7)

Distúrbios no Sistema Nervoso

Muito comum

7 (3,9)

Comum

2 ( 1,1)

Comum

5 (2,8)

Comum

5 (2,8)

Comum

2 (1,1)

Comum

3 (1,7)

Comum

1 (0,6)

Comum

0 (0,0)

Comum

0 (0,0)

Incomum

1 (0,6)

Distúrbios cardíacos

Comum

1 (0,6)

Incomum

0 (0,0)

Incomum

1 (0,6)

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

20 (11,2)

Muito comum

3 ( 1,7)

Comum

8 ( 4,5)

Comum

1 (0,6)

Comum

0 (0,0)

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Comum

1 (0,6)

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Muito comum

11 (6,1)

Comum

5 (2,8)

Comum

2 (1,1)

Comum

0 (0,0)

* O agravamento da doença de Parkinson no estudo 2315 foi avaliado pelos relatos de reações adversas pré-identificadas (tremor, bradicinesia, rigidez da roda dentada e queda) e cada um deles foi listado com as frequências correspondentes.

Reações adversas adicionais observadas durante estudo aberto prospectivo de 76 semanas, em pacientes com demência associada à doença de Parkinson e tratados com Hemitartarato de Rivastigmina cápsulas: hipertensão, hipotensão (comum).

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas em estudo clínico, em pacientes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico: agitação, depressão (comum).

As seguintes reações adversas foram identificadas com Hemitartarato de Rivastigmina cápsulas baseadas em relatos espontâneos na pós-comercialização. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer a relação causal relacionada à exposição do medicamento.

Desidratação, agressividade e agitação, sintomas extrapiramidais em pacientes com demência de Alzheimer, doença do nódulo sinusal, hepatite e síndrome de Stevens-Johnson dermatite alérgica (disseminada).

Incontinência urinária .

Acidente vascular cerebral , delírio e hiperatividade psicomotora.

Eritema, urticária , bolhas e dermatite alérgica.

A Tabela 4 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do estudo clínico de 24 semanas de duração conduzido com Hemitartarato de Rivastigmina em pacientes com demência associada à doença de Parkinson com reações pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson.

Tabela 4 – Reações adversas pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson em pacientes com demência associada à doença de Parkinson (Estudo B2311)

Hemitartarato de Rivastigmina

Placebo

n(%)

362(100)

Total de pacientes com reações adversas pré-definidas

Tremor

Queda

Doença de Parkinson (agravamento)

Hipersecreção salivar

Discinesia

Parkinsonismo

Hipocinesia

Distúrbio do movimento

Bradicinesia

Distonia

Anormalidade no modo de andar

Rigidez muscular

Distúrbio do equilíbrio

Rigidez musculoesquelética

Rigidez ou torpor

Disfunção motora

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

As incidências em geral das reações adversas em pacientes tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 foram mais baixas do que em pacientes que receberam tratamento com Rivastigmina cápsulas. Náusea e vômito foram os eventos adversos mais comuns em pacientes que receberam tratamento ativo, e ocorreram em taxas similares tanto no grupo de Rivastigmina adesivo transdérmico 20 quanto no grupo de cápsulas. Entretanto, as porcentagens destes dois eventos foram substancialmente mais baixas com o grupo de Rivastigmina adesivo transdérmico 10.

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais incluindo náuseas e vômitos, especialmente durante a titulação.

Tabela 4: Reações adversas relatadas em 2.687 pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados em estudos clínicos de 24 semanas a 48 semanas, randomizado controlado, com Rivastigmina adesivo transdérmico de todas as doses (Rivastigmina adesivo transdérmico 5 ao Rivastigmina adesivo transdérmico 20.

Distúrbios do metabolismo e nutricionais

Comum

Anorexia e diminuição do apetite

Incomum

Desidratação

Distúrbios psiquiátricos

Comum

Ansiedade, depressão e insônia

Incomum

Agitação, delírio, alucinações e agressividade

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

Tontura e dor de cabeça

Incomum

Acidente cerebrovascular, síncope, sonolência* e hiperatividade psicomotora

Distúrbios cardíacos

Incomum

Arritmia cardíaca (por ex.: bradicardia e extrassístole supraventricular)

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

Náusea

Comum

Vômito, diarreia, dispepsia e dor abdominal

Incomum

Úlcera gástrica, hemorragia gastrintestinal (por ex.: duodenite hemorrágica)

Muito rara

Hemorragia gastrintestinal, pancreatite leve e vômito grave associado à ruptura esofágica

Distúrbios renais e urinários

Comum

Incontinência urinária

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Incomum

Hiperidrose

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Comum

Reações no local de aplicação, eritema no local da administração**, prurido no local da administração**, edema no local de administração**, fadiga e astenia

Incomum

Dermatite de contato ** e mal-estar

Rara

Queda

Laboratoriais

Comum

Perda de peso

Infecções e infestações

Comum

Infecção do trato urinário

* Em um estudo controlado de 24 semanas em pacientes chineses, sonolência foi relatado como "comum".
** Em um estudo controlado de 24 semanas em pacientes japoneses, eritema no local de administração, prurido no local da administração, edema no local da administração e dermatite de contato foram reportados como "muito comum".

Tabela 5: Reações adversas relatadas em estudo clínico aberto de 24 semanas conduzido com Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com demência associada com a doença de Parkinson.

Frequência

Rivastigmina adesivo transdérmico
n (%)

Total de pacientes estudados

288 (100)

Distúrbios psiquiátricos

Comum

18 (6,3)

16 (5,6)

15 (5,2)

8 (2,8)

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

21 (7,3)

16 (5,6)

12 (4,2)

11 (3,8)

10 (3,5)

8 (2,8)

7 (2,4)

Distúrbios gastrintestinais

Comum

6 (2,1)

Distúrbios vasculares

Comum

9 (3,1)

Distúrbios gerais e condições no local da admistração

Muito comum

34 (11,8)

Eritema no local da administração

31 (10,8)

Comum

9 (3,1) ; 13 (4,5); 7 (2,4)

Fadiga

10 (3,5)

Astenia

6 (2,1)

Distúrbio no modo de andar

11 (3,8)

Reações adversas adicionais observadas durante um estudo aberto prospectivo de 76 semanas, em pacientes com demência associada a doença de Parkinson tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico (substância ativa) transdérmico: desidratação, perda de peso, agressividade, alucinação visual (comum).

Em pacientes com demência associada a doença de Parkinson, as seguintes reações adversas foram observadas somente nos estudos clínicos conduzidos com Rivastigmina cápsulas: náusea, vômito (muito comum); diminuição de apetite, agitação, agravamento da doença de Parkinson, bradicardia, diarreia, dispepsia, hipersecreção salivar, aumento de sudorese (comum); distonia, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular (incomum).

As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas com base em relatos espontâneos pós-comercialização. Como estas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho não definido, nem sempre é possível estimar confiavelmente sua frequência.

Relatados raramente: hipertensão, hipersensibilidade no local da aplicação, prurido, erupção cutânea ( rash ), eritema, urticária, formação de bolhas e dermatite alérgica.

Relatados muito raramente: taquicardia, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial, pancreatite, convulsão . Observou-se agravamento de sintomas da doença de Parkinson em pacientes que utilizaram Rivastigmina adesivo transdérmico.

Frequência desconhecida: hepatite, agitação, síndrome do nódulo sinusal, exames anormais da função do fígado , dermatite alérgica (disseminada), sintomas extrapiramidais em pacientes com demência de Alzheimer, tremor, pesadelos.

Vômito grave associado com ruptura esofágica.

Angina pectoris , infarto do miocárdio e úlceras duodenais.

Confusão.

As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes com demência associada à doença de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Tabela 6: Reações adversas (≥ 2% em todos os grupos de Rivastigmina adesivo transdérmico ) do estudo clínico, duplo-cego, placebo controlado de 24 semanas conduzidos com Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada.

Todos grupos de Rivastigmina adesivo transdérmico
n (%)

Total de pacientes estudados

594

Total de pacientes com reações adversas

347 (58,4)

Náusea

85 (14,3)

Vômito

75 (12,6)

Diarreia

49 (8,2)

Perda de peso

31 (5,2)

Tontura

28 (4,7)

Diminuição do apetite

17 (2,9)

Dor de cabeça

23 (3,9)

Anorexia

19 (3,2)

Depressão

23 (3,9)

Insônia

16 (2,7)

Dor abdominal

18 (3,0)

Astenia

14 (2,4)

Ansiedade

17 (2,9)

Fadiga

12 (2,0)

Em estudos clínicos controlados, duplo-cego, as reações no local de aplicação foram geralmente leves a moderadas em gravidade. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi observada em ≤ 2,3% dos pacientes que utilizaram Rivastigmina adesivo transdérmico. Esse número foi de 4,9% e de 8,4% na população chinesa e na população japonesa, respectivamente.

Casos de irritação da pele foram identificados separadamente por um investigador neutro, utilizando uma escala de irritação da pele. Quando observada, foi de gravidade muito leve ou leve e foi classificada como grave em ≤ 2,2% dos pacientes tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico,em um estudo controlado, duplo-cego e em ≤ 3,7% dos pacientes tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico em um estudo controlado duplo-cego em pacientes japoneses.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Hemitartarato de Rivastigmina: Interações medicamentosas

A Rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450.

Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.

Considerando a possibilidade de um efeito extrapiramidal aditivo não é recomendado o uso concomitante de metoclopramida e Rivastigmina.

Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a Rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos devido ao possível efeito aditivo. A Rivastigmina também pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, a oxibutinina, tolterodina ).

Como um inibidor de colinesterase, a Rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Efeitos aditivos que levam à bradicardia (o que pode resultar em síncope) foram relatados com o uso combinado de vários betabloqueadores (incluindo atenolol ) e Rivastigmina. Espera-se que os betabloqueadores cardioseletivos sejam associados ao maior risco, mas relatos também foram recebidos em pacientes com outros betabloqueadores.

A análise farmacocinética da população mostrou que o uso de nicotina aumenta o clearance (depuração) oral de Rivastigmina em 23% em pacientes com demência de Alzheimer (n = 75 fumantes e 549 não- fumantes), após doses orais de até 12 mg/dia de cápsulas de Rivastigmina.

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Rivastigmina por via oral e digoxina , varfarina , diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina onduzido pela varfarina não é afetado pela administração de Rivastigmina. Não foram observados efeitos desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e Rivastigmina.

A administração concomitante de Rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como antiácidos , antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, anti-inflamatórios não-esteroidais, estrógenos, analgésicos , benzodiazepínicos e antihistamínicos, não foi associada às alterações na cinética de Rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes.

Estudos específicos com Rivastigmina adesivo transdérmico (substância ativa) não foram realizados.

Hemitartarato de Rivastigmina: Precauções

Não há informações disponíveis sobre os efeitos da Rivastigmina adesivo transdérmico em mulheres em idade fértil.

Em estudos com animais, a Rivastigmina adesivo transdérmico não se mostrou teratogênica. Entretanto, a segurança do Rivastigmina adesivo transdérmico na gravidez humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao feto.

Este medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Em animais, a Rivastigmina adesivo transdérmico e/ou metabólitos foram transferidos para o leite. Não se sabe se o Rivastigmina adesivo transdérmico é excretado no leite materno humano e, portanto, pacientes que utilizam o Rivastigmina adesivo transdérmico não devem amamentar.

Em ratos machos e fêmeas, não foram observadas reações adversas da Rivastigmina adesivo transdérmico na fertilidade ou desempenho reprodutivo na geração dos pais ou nos filhos. Não há informações disponíveis sobre os efeitos da Rivastigmina adesivo transdérmico na fertilidade humana.

A demência da doença de Alzheimer e de Parkinson pode causar uma diminuição gradual da capacidade de dirigir veículos ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. A Rivastigmina adesivo transdérmico pode induzir tonturas e sonolência, principalmente no início do tratamento ou no aumento da dose. Por isso, em pacientes com demência tratados com o Rivastigmina adesivo transdérmico, a habilidade de continuar a dirigir veículos ou operar máquinas complexas deve ser rotineiramente avaliada pelo médico.

O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5 mg, duas vezes ao dia, e ser ajustado à dose de manutenção do paciente. Se o tratamento for interrompido por vários dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade de reações adversas (por exemplo, vômitos graves).

Distúrbios gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento da dose. Eles podem ser amenizados com a redução de dose. Em alguns casos, o uso de Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico foi descontinuado. Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de vômitos ou diarreia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Pacientes com doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a Rivastigmina adesivo transdérmico. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico.

Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais propícios a descontinuar o tratamento por causa dos eventos.

Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizar o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com doença do nódulo sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular).

A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção ácido-gástrica e pode também exacerbar obstrução urinária e precipitar convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes predispostos a essas patologias.

Como com outros colinomiméticos, o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico deve ser utilizado com precaução em pacientes que já tiveram crises asmáticas ou alguma doença de obstrução pulmonar.

Como outros colinomiméticos, a Rivastigmina adesivo transdérmico pode exacerbar os sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência associada à doença de Parkinson que foram tratados com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico, agravamento dos sintomas parkinsonianos, em particular tremor, foram observados.

Em pacientes que desenvolvem reações no local de aplicação sugestiva de dermatite de contato alérgica ao Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico e que continuam a necessitar da Rivastigmina adesivo transdérmico, o tratamento deve ser transferido para a Rivastigmina adesivo transdérmico oral somente após testes de alergia negativa e sob rigorosa supervisão médica. É possível que alguns pacientes sensibilizados à Rivastigmina adesivo transdérmico por exposição ao Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico podem não ser capazes de tomar Rivastigmina adesivo transdérmico em qualquer forma farmacêutica.

A dermatite de contato alérgica deve ser suspeitada se reações no local de aplicação espalhar para além do tamanho do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico, se houver evidência de uma reação mais intensa local (eritema aumentando, por exemplo, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhoram significativamente dentro de 48 horas após a remoção do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico. Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado.

Houve relatos isolados na pós-comercialização de pacientes com dermatite alérgica (disseminada) quando administrada Rivastigmina adesivo transdérmico, independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado. Os pacientes e cuidadores devem ser instruídos.

O benzoato de sódio é um dos excipientes de Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico solução oral. O ácido benzoico é levemente irritante para a pele, olhos e membranas mucosas.

Pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significante podem apresentar mais eventos adversos. A dosagem de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser monitorado de perto. Os pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados, no entanto, o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico pode ser utilizado nesta população de pacientes, desde que haja acompanhamento próximo.

O uso incorreto do medicamento e erros de dosagem com Rivastigmina adesivo transdérmico resultaram em reações adversas graves. Em alguns casos foi necessária a hospitalização, e raramente conduziram à morte. A maioria dos casos de uso incorreto do medicamento e erros de dosagem envolveu a não remoção do adesivo antigo, quando colocado um novo e o uso de múltiplos adesivos de uma vez. Os pacientes e seus cuidadores devem ser orientados sobre as importantes instruções de administração para Rivastigmina adesivo transdérmico.

A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com o aumento de doses, particularmente na troca de dose. Se o tratamento for interrompido por três dias, o tratamento deve ser reiniciado com o Rivastigmina adesivo transdérmico 5.

Transtornos gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento de dose. Eles podem ser amenizados com a redução da dose. Em alguns casos, o uso de Rivastigmina adesivo transdérmico foi descontinuado. Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de vômitos ou diarreia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Pacientes portadores da doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a Rivastigmina adesivo transdérmico. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Como com outros colinomiméticos, a Rivastigmina adesivo transdérmico pode induzir ou exacerbar sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência associada à doença de Parkinson que estavam sendo tratados com Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, foi observada piora dos sintomas parkinsonianos, particularmente o tremor. Tais reações adversas podem também ocorrer com o Rivastigmina adesivo transdérmico, particularmente com Rivastigmina adesivo transdérmico 15 e Rivastigmina adesivo transdérmico 20 que proporcionam maior exposição (AUC) que aquela atingida pela administração de Rivastigmina (substância ativa) cápsulas de 6 mg, duas vezes ao dia.

Reações cutâneas no local da aplicação podem ocorrer com Rivastigmina adesivo transdérmico e são geralmente de intensidade leve ou moderada. Estas reações não são em si uma indicação de sensibilização. Entretanto, o uso de Rivastigmina adesivo transdérmico pode levar a dermatite de contato alérgica.

Deve-se suspeitar de dermatite de contato alérgica se as reações no local de aplicação se espalharam além do tamanho do adesivo, se houver evidência de uma reação mais intensa no local (por exemplo, eritema aumentando, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhoram significativamente dentro de 48 horas após a remoção do patch.

Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado. Em pacientes que desenvolvem reações no local de aplicação sugestivas de dermatite de contato alérgica ao Rivastigmina adesivo transdérmico e que continuam precisando de Rivastigmina adesivo transdérmico, o tratamento deve ser transferido para a Rivastigmina adesivo transdérmico oral somente após testes de alergia negativa e sob rigorosa supervisão médica. É possível que alguns pacientes sensibilizados à Rivastigmina adesivo transdérmico por exposição ao adesivo não consigam utilizar a Rivastigmina adesivo transdérmico em qualquer forma.

Houve relatos de pós-comercialização isolados de pacientes com dermatites alérgicas (disseminada) quando a Rivastigmina adesivo transdérmico foi administrada, independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado. Pacientes e cuidadores devem ser instruídos.

Hemitartarato de Rivastigmina: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1 - 4 mg/dia e 6 - 12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividades diárias e na gravidade da doença.

Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias. 1,2,3

Um sistema de testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões separadas do paciente e do cuidador.

Avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12 a semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento. 1,2,3

Pacientes tratados com 6 - 12mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis.

Os efeitos do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26 a semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses. 1,2,3

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes tratados com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico, indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26ª semana com doses de Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico de 6 - 12 mg.

Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência. 1,2,3

Resultados similares foram observados com Hemitartarato de Rivastigmina (substância ativa) cápsula de 6 mg duas vezes ao dia em um estudo controlado em pacientes chineses com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave. 4

A eficácia da Rivastigmina adesivo transdérmico na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer). 5,6,7

Tabela 1 - Demência associada à doença de Parkinson

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

Placebo

População ITT + RDO

(n = 165)

Média da linha de base ± DP

n/a

Alteração na média por 24 semanas ± DP

4,3 ± 1,5

Valor p

População ITT + LOCF

(n = 158)

Média da linha de base ± DP

n/a

Alteração na média por 24 semanas ± DP

4,3 ± 1,5

Valor p

1 ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.
2 Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren.
ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Referências Bibliográficas

1. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713,1-4mg per day and SDZ ENA 713 6-12mg per day in Patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 352. 13 February 1997. [Doc 603-346]. Volume I.
2. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of 1-4mg/day SDZ ENA 713 and 6-12mg/day SDZ ENA 713 in patients with mild to moderate probable Alzheimer’s disease. Study No. B 303. 28 February 1997. [Doc 603-356]. Volume II.
3. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713, 3mg, 6mg and 9 mg/day in patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 351. 18 October 1996. [Doc 603-332]. Volume II.
4. Exelon (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
5. Tekin S, Hsu C, Etropolski M, Clinical Study Report ENA713B2311, A 24-week Prospective, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Tolerability, and Safety of 3-12 mg/day of Rivastigmina (Rivastigmine) Capsules in Patients with Parkinson’s Disease Dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Nov 04.
6. Tekin S, Etropolski M, Lane R, et al, Clinical Overview of Rivastigmina in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07 Jan 05.
7. Emre M, Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease, N Engl J Med. 09 Dec 04.

A eficácia do Rivastigmina adesivo transdérmico (10 e 15) em pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer foi demonstrada em um estudo duplo-cego, placebo controlado de 24 semanas e na sua fase aberta de extensão e um estudo comparativo, duplo-cego, ativo de 48 semanas.

Os pacientes envolvidos em um estudo placebo controlado tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 20. A eficácia foi estabelecida através do uso de instrumentos independentes de avaliação e de domínio específico, os quais foram aplicados a intervalos regulares durante o período de 24 semanas de tratamento. Isso inclui o ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), o ADCS-CGIC (uma avaliação global compreensiva do paciente pelo médico envolvendo os dados do cuidador) e o ADCS-ADL (uma avaliação medida pelo cuidador sobre as atividades do cotidiano incluindo higiene pessoal, alimentação, vestir-se, tarefas domésticas tais como compras, retenção da habilidade para se orientar no ambiente tão bem quanto o envolvimento em atividades relacionadas a finanças). Os resultados de 24 semanas para os três instrumentos de avaliação estão resumidos na Tabela 1. 1,2,3

Tabela 1: Resultados de 24 semanas para as três ferramentas de avaliação em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

População ITT-LOCF

Placebo n = 282

ADAS-Cog
Linha de base ± DP

Alteração média na semana 24 ± DP

Valor p vs placebo

(n = 248)
27,0 ± 10,3

-0,6 ± 6,4

0,005* 1

(n = 262)
27,4 ± 9,7

-1,6 ± 6,5 <

0,001* 1

(n = 253)
27,9 ± 9,4

-0,6 ± 6,2

0,003* 1

(n = 281)
28,6 ± 9,9

1,0 ± 6,8

ADCS-CGIC

Pontuação média ± DP

Valor p vs placebo

(n = 248)

3,9 ± 1,20

0,010* 2

(n = 260)

4,0 ± 1,27

0,054* 2

(n = 253)

3,9 ± 1,25

0,009* 2

(n = 278)

4,2 ± 1,26

ADCS-ADL

Linha de base ± DP

Alteração média na semana 24 ± DP

Valor p vs placebo

(n = 247)

50,1 ± 16,3

-0,1 ± 9,1

0,013* 1

(n = 263)

47,6 ± 15,7

0,0 ± 11,6

0,017* 1

(n = 254)

49,3 ± 15,8

-0,5 ± 9,5

0,039* 1

(n = 281)

49,2 ± 16,0

-2,3 ± 9,4

*p ≤ 0,05 vs placebo.
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
1 Baseado em ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor de linha de base como uma covariante. As alterações negativas do ADAS-Cog indicam melhora. As alterações positivas do ADCS-ADL indicam melhora.
2 Baseado no teste CMH (teste van Elteren) por país. As pontuações ADCS-CGIC < 4 indicam melhora.

Os resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo de 24 semanas são apresentados na Tabela 2. Evoluções clinicamente relevantes foram definidas a priori como: melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog, ausência de piora no ADCS-CGIC e ausência de piora no ADCS-ADL. 1,2

Tabela 2: Resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo placebo controlado de 24 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

Pacientes com respostas clinicamente significantes (%)

Rivastigmina adesivo transdérmico 10

Placebo

Melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog com ausência de piora no ADCS-CGIC e no ADCS-ADL

10,5

* p < 0,05, ** p < 0,01 vs placebo.

Resultados similares foram observados com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 em estudos controlados realizados separadamente em pacientes chineses e japoneses, com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Pacientes envolvidos no estudo comparativo ativo controlado, tinham uma linha de base inicial de pontuação MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10-24. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do Rivastigmina adesivo transdérmico 15 vs o Rivastigmina adesivo transdérmico 10 durante uma fase de tratamento duplo-cego de 48 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer, que demonstrou declínio funcional e cognitivo após as 24-48 iniciais do tratamento de fase aberta, enquanto manteve a dose de Rivastigmina adesivo transdérmico 10. O declínio funcional foi avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição na pontuação no MEEM > 2 pontos em relação à visita anterior ou um decréscimo ≥ 3 pontos da linha de base. A eficácia foi estabelecida pelo uso independente, ferramentas de domínio específico de avaliação que foram aplicadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 48 semanas. Estas incluem a ADAS-Cog (uma medida de desempenho baseada em cognição) e a ADCS-ADL instrumental (uma subescala das atividades ADCS-ADL de escala da vida diária que avalia as atividades instrumentais que são pensadas para envolver as mais complexas atividades cognitivas que representam clinicamente significativas atividades funcionais da vida diária, que incluem manutenção financeira, preparação de refeições, compras, capacidade de orientar-se ao ambiente, capacidade de serem deixados sozinhos, etc) 4 . Os resultados de 48 semanas para as duas ferramentas de avaliação estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Alteração média nas pontuações de ADAS-Cog e ADCS-IADL da linha de base duplo-cego ao longo do tempo em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

População visitada

Rivastigmina adesivo transdérmico 15 - Rivastigmina adesivo transdérmico 10

Média

Valor-p

ADAS-Cog

Linha de base

LOCF

Duplocego semana 24

Valor

Variação

2,2

0,027*

Duplocego semana 48

Valor

0,227

ADCS-IADL

Linha de base

LOCF

Semana 24

Valor

Variação

0,005*

Semana 48

Valor

Variação

0,002*

ANCOVA - análise de covariância, IC - intervalo de confiança, DB - duplo-cego.
DLSM - diferença nos valores mínimos, LOCF - última observação levada adiante.
Pontuações ADAS-Cog: A diferença negativa em DLSM indica uma maior melhoria com Rivastigmina adesivo transdérmico15 cm 2 em comparação com Rivastigmina adesivo transdérmico10 cm 2 .
Pontuações ADCS-IADL: A diferença positiva na DLSM indica uma maior melhoria com Rivastigmina adesivo transdérmico 15 cm 2 em comparação com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 cm 2 .
N é o número de pacientes com uma avaliação no início do estudo e a visita correspondente.
A DLSM, IC 95%, e valor de p são baseados em um modelo de ANCOVA ajustado para o país e de base.
* p < 0,05.

A eficácia e segurança da Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson têm sido demonstradas com Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, porém não foram conduzidos estudos com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Dados farmacocinéticos modelados de um estudo conduzido com os adesivos transdérmicos de Rivastigmina adesivo transdérmico, em pacientes com a doença de Alzheimer, demonstrou que a exposição diária total (AUC) do Rivastigmina adesivo transdérmico 10 é aproximadamente equivalente à exposição obtida com a cápsula de 6 mg duas vezes ao dia. A dose de Rivastigmina cápsulas 6 mg duas vezes ao dia é a maior dose usada em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson. A dose média diária de manutenção com cápsulas que oferece eficácia superior comparada ao placebo em ADAS-Cog e ADCS-CGIC foi de 8,7 mg de Rivastigmina adesivo transdérmico. Esta evidência suporta o uso de Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson.

Referências Bibliográficas

1. [Zechner S, Bernhard G] A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo and active-controlled, parallelgroup evaluation of the efficacy, safety and tolerability of the once-daily Exelon ® patch formulation in patients with probable Alzheimer’s disease (MMSE 10-20), Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 19 Jun 06.
2. [Tekin S, Nagel J, Quarg P] Clinical Overview in Alzheimer’s Disease and Dementia associated with Parkinson’s Disease patch. 08 Aug 06.
3. Exelon /Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
4. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon adesivo transdérmico 15 in patients with Alzheimer’s dementia. Novartis. 8-Nov-2011.
5. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon capsule and patch in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, 31-Mar-2011.
6. [Kuhl DE, Minoshima S, Fessler JÁ et. al. (1996)] In vivo mapping of cholinergic terminals in normal aging, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease. Ann Neurol;40:399-410.
7. [Perry EK, Curtis M, Dick DJ et. al. (1985)] Cholinergic correlates of cognitive impairment in Parkinson's disease: comparisons with Alzheimer's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry;48:413-421.

Características Farmacológicas

Classe farmacoterapêutica : Inibidor seletivo da colinesterase cerebral.
Código ATC: N06DA03.

As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se que a Rivastigmina adesivo transdérmico, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a Rivastigmina adesivo transdérmico aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer.

A Rivastigmina adesivo transdérmico interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis.

Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela Rivastigmina adesivo transdérmico se mostrou dosedependente até 6mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela Rivastigmina adesivo transdérmico, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6mg duas vezes ao dia. O efeito da Rivastigmina adesivo transdérmico na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela Rivastigmina adesivo transdérmico da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.

A Rivastigmina adesivo transdérmico é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de Rivastigmina adesivo transdérmico com alimentos retarda a absorção (t máx ) em 90 min, e diminui a C máx e aumenta a AUC em aproximadamente 30%. Já a administração da solução oral de Rivastigmina adesivo transdérmico com alimentos retarda a absorção (t máx ) em 74 min, diminui a C máx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.

A Rivastigmina adesivo transdérmico apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A Rivastigmina adesivo transdérmico distribuise igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400 ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido cerebrospinal-plasma de 40%. A Rivastigmina adesivo transdérmico tem um volume de distribuição após administração i.v. variando de 1,8 - 2,7 L/kg.

A Rivastigmina adesivo transdérmico é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro , esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro , não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base na evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da Rivastigmina adesivo transdérmico. Consistente com essas observações está no fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos.

A Rivastigmina adesivo transdérmico inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação.

Após a administração de 14 C-Rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de Rivastigmina adesivo transdérmico nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.

A absorção de Rivastigmina adesivo transdérmico é lenta. Após a primeira dose, concentrações detectáveis no plasma são observadas após um intervalo de tempo de 0,5 – 1 hora. As concentrações, então, aumentam lentamente e tipicamente, após 8 horas, atingem níveis próximos ao máximo, apesar dos valores máximos (C máx ) serem com frequência atingidos mais tarde (10 – 16 horas). Após o pico, as concentrações no plasma diminuem lentamente pelo tempo restante do período de aplicação de 24 horas. Com a dose múltipla (tal como no estado de equilíbrio), após o adesivo anterior ter sido trocado pelo novo, as concentrações plasmáticas no início decrescem lentamente por aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção da nova aplicação tornar-se mais rápida que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar novamente e alcançar um novo pico em aproximadamente 8 horas. No estado de equilíbrio, níveis de depressão são aproximadamente 50% dos níveis de pico, ao contrário da dose oral, cujas concentrações caem para virtualmente zero entre as doses (vide as Figuras a seguir). Estes tempos das concentrações plasmáticas são observados com todas as concentrações (tamanhos) dos adesivos investigados, desde o Rivastigmina adesivo transdérmico 5 ao Rivastigmina adesivo transdérmico 20. Embora menos pronunciada que a formulação oral, a exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico (C máx e AUC) aumentou proporcionalmente com o aumento de doses do adesivo. O aumento na AUC de Rivastigmina adesivo transdérmico em relação à menor dose de Rivastigmina adesivo transdérmico 5 foi de 2,6; 4,9 e 7,8 vezes, para Rivastigmina adesivo transdérmico de 10, 15 e 20, respectivamente. O índice de flutuação (IF), isto é, uma medida da diferença relativa entre concentrações de pico e de depressão [(C máx – C mín )/Cavg], estava na faixa de 0,57 a 0,77 para o adesivo, demonstrando assim uma flutuação muito menor entre as concentrações de pico e de depressão do que a formulação oral (IF = 3,96 a 6,24). Conforme determinado pela modelagem compartimental, o Rivastigmina adesivo transdérmico 20 exibiu exposição (AUC24h) em um paciente típico equivalente àquela que seria proporcionada por uma dose oral de cerca de 9 a 10 mg duas vezes ao dia (isto é, 18 a 20 mg/dia), enquanto que o Rivastigmina adesivo transdérmico 10 exibiu uma exposição equivalente àquela proporcionada por uma dose oral de cerca de 6 mg duas vezes ao dia (isto é, 12 mg/dia).

Figura 1: Concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico seguidas de 24 horas de aplicação do adesivo transdérmico

Figura 2: Concentrações plasmáticas de Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, via oral, duas vezes ao dia

Em um estudo de dose simples que compara diretamente os adesivos com a forma oral, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos da Rivastigmina adesivo transdérmico (ajustada para a dose/kg de peso corpóreo) foi de 43% (C máx ) e 49% (AUC 0-24h ) após o adesivo, versus 74% e 103%, respectivamente, após a cápsula oral. Similarmente, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos de Rivastigmina adesivo transdérmico foi menor após o adesivo do que após a cápsula oral no estudo em estado de equilíbrio em pacientes portadores da doença de Alzheimer que receberam doses repetidas. A variabilidade interpacientes foi no máximo 45% (C máx ) e 43% (AUC 0-24h ) após o adesivo, enquanto que para a forma oral foi de 71% e 73%, respectivamente.

A relação entre a exposição do medicamento no estado de equilíbrio (Rivastigmina adesivo transdérmico e metabólito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos pacientes com a doença de Alzheimer. Em comparação aos pacientes com peso corporal de 65 kg, as concentrações da Rivastigmina adesivo transdérmico no estado de equilíbrio em pacientes com peso corporal de 35 kg seria aproximadamente o dobro, enquanto que para os pacientes com peso corporal de 100 kg, as concentrações seriam aproximadamente a metade. O efeito do peso corporal na exposição ao medicamento sugere especial atenção durante o aumento na titulação em pacientes com peso corporal muito baixo.

A Rivastigmina adesivo transdérmico foi bem liberada do sistema transdérmico durante as 24 horas de aplicação com aproximadamente 50% da dose do medicamento liberada.

A área sob a curva (AUC ) da Rivastigmina adesivo transdérmico (e metabólito NAP226-90) foi maior quando o adesivo foi aplicado na parte superior das costas, no peito ou no braço. Se nenhuma destas partes estiver disponível, pode-se aplicar no abdômen ou coxa, no entanto, o profissional deve ter em mente que a exposição plasmática de Rivastigmina adesivo transdérmico associada a estas partes são aproximadamente 20 - 30% mais baixa.

Não há acúmulo relevante de Rivastigmina adesivo transdérmico ou metabólito NAP226-90 no plasma em pacientes com a doença de Alzheimer, exceto no tratamento com adesivo, no qual os níveis plasmáticos no segundo dia foram maiores do que no primeiro.

O perfil farmacocinético dos adesivos transdérmicos de Rivastigmina adesivo transdérmico foi comparável em pacientes com doença de Alzheimer e em pacientes com demência associada à doença de Parkinson.

A Rivastigmina adesivo transdérmico apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e apresenta um volume aparente de distribuição na faixa de 1,8 - 2,7 L/kg.

A Rivastigmina adesivo transdérmico é rápida e extensivamente metabolizada com uma meia-vida de eliminação aparente no plasma de aproximadamente 3,4 horas após remoção do sistema transdérmico. A eliminação foi limitada pela absorção (cinética flip-flop), que explica o t 1/2 mais longo após administração transdérmica (3,4 h) versus oral ou i.v. (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase para o metabólito descarbamilado. In vitro , esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro , não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da Rivastigmina adesivo transdérmico. A depuração plasmática total de Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 130 litros/h após 0,2 mg de dose intravenosa e diminuiu para 70 litros/h após 2,7 mg de dose intravenosa, a qual é consistente com a farmacocinética não linear e proporcional da Rivastigmina adesivo transdérmico causada pela saturação da sua eliminação.

A taxa de AUC do metabólito ao precursor foi em torno de 0,7 após aplicação transdérmica versus 3,5 após administração oral, indicando que muito menos metabolismo ocorreu após o tratamento transdérmico. Menos NAP226- 90 é formado após a aplicação do adesivo, presumivelmente por causa da ausência do metabolismo pré-sistêmico (passagem hepática inicial).

A Rivastigmina adesivo transdérmico inalterada é encontrada em pequenas quantidades na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação. Após a administração de 14 C-Rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (> 90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5mg de Rivastigmina adesivo transdérmico oral, as concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico tenderam a ser maiores em idosos (n=24, idade 61-71 anos) em comparação com indivíduos mais novos (n=24, idade entre 19-40 anos) após a dose de 1mg. Essa diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5mg) em que as concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico foram 30% maiores nos idosos do que em indivíduos jovens. Os níveis plasmáticos do metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade da Rivastigmina adesivo transdérmico em função da idade.

Os níveis plasmáticos da Rivastigmina adesivo transdérmico foram relatados não diferentes significativamente entre os pacientes com insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3mg. O clearance (depuração) da Rivastigmina adesivo transdérmico foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 - 50 mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da Rivastigmina adesivo transdérmico foram aumentadas em praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da Rivastigmina adesivo transdérmico foi 1,7 L/min. A razão para esta discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara.

Após a administração oral, a C máx da Rivastigmina adesivo transdérmico foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única de 3mg ou múltiplas doses de 6mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) médio oral da Rivastigmina adesivo transdérmico foi aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) (n = 10,comprovada por biópsia ) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não teve efeito sobre a incidência ou severidade dos efeitos adversos.

A idade não tem impacto na exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Nenhum estudo foi conduzido com o Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com disfunção hepática. Após administração oral, a C máx de Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 60% maior e a AUC de Rivastigmina adesivo transdérmico foi mais que duas vezes maiores em pacientes com disfunção hepática leve à moderada do que em pacientes saudáveis. Após uma única dose oral de 3 mg ou doses múltiplas orais de 6 mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) oral médio da Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes (n = 10, biópsia comprovada) com insuficiência hepática leve (n = 7, Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) do que em indivíduos saudáveis (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não tiveram efeito sobre a incidência ou gravidade das reações adversas.

Nenhum estudo foi conduzido com Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com disfunção renal. Com base na análise da população, o clearance (depuração) da creatinina não apresentou qualquer efeito claro sobre as concentrações da Rivastigmina adesivo transdérmico ou de seu metabólito no estado de equilíbrio. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.

Os valores de DL 50 oral estimados em camundongos foram de 5,6mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas). Os valores de DL 50 oral estimados em ratos foram de 8,1mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas).

A Rivastigmina adesivo transdérmico não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro , um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas. Além disso, o metabólito principal NAP226-90 não induziu aberrações cromossômicas estruturais em um estudo in vitro , indicando que o composto não tem potencial genotóxico.

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico e seu principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de cápsulas de Rivastigmina adesivo transdérmico e patches.

Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à Rivastigmina adesivo transdérmico. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da Rivastigmina adesivo transdérmico na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia.

Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à Rivastigmina adesivo transdérmico se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.

Uma potencial irritação leve da Rivastigmina adesivo transdérmico nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Estudos de toxicidade de dose múltipla oral e tópica em camundongos, ratos, coelhos, cães e porcos mostraram apenas efeitos associados com uma exagerada ação farmacológica. Não foi observada toxicidade em órgão-alvo. Dose oral e tópica em estudos com animais foi limitada devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

Os adesivos de Rivastigmina adesivo transdérmico não foram fototóxicos e considerados como sendo não sensibilizador. Em alguns outros estudos de toxicidade dérmica, um leve efeito de irritação na pele dos animais de laboratório, incluindo controles, foi observado. Isso pode indicar um potencial do Rivastigmina adesivo transdérmico em induzir leve eritema nos pacientes. Uma potencial irritação leve da Rivastigmina adesivo transdérmico nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Estudos específicos com sistemas transdérmicos em animais prenhas não foram conduzidos.

Fonte do conteúdo

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Exelon ® e Exelon ® Patch.

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