GolimumabeBula do Princípio Ativo

Golimumabe - Para que serve?

Golimunabe, em combinação com metotrexato, também demonstrou reduzir a taxa de progressão do dano articular, conforme avaliação por raio-X, melhorar a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde.

Golimunabe pode ser usado em pacientes previamente tratados com um ou mais inibidor(es) de TNF.

O tratamento de artrite psoriásica ativa em pacientes adultos, quando a resposta à terapia prévia com DMARD foi inadequada. Golimunabe também demonstrou melhorar a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde.

O tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes adultos quando a resposta à terapia convencional foi inadequada. Golimunabe também demonstrou melhorar a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde.

Em pacientes adultos com espondiloartrite axial não radiográfica ativa e grave com sinais objetivos de inflamação, conforme indicado pela elevação da proteína C-reativa ( PCR ) e/ou evidência por ressonância magnética (MRI), os quais apresentaram uma resposta inadequada ou intolerância a medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs).

Golimunabe é indicado em pacientes adultos com colite ulcerativa ativa de moderada a grave, que sejam intolerantes ou que tenham tido uma resposta inadequada às terapias convencionais incluindo aminosalicilatos orais, corticosteroides orais, azatioprina ou 6-mercaptopurina para:

O tratamento de artrite psoriásica ativa em pacientes adultos, quando a resposta à terapia prévia com DMARD foi inadequada. Golimunabe também demonstrou melhorar a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde.

O tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes adultos que apresentaram resposta inadequada ou intolerância à terapia convencional. Golimunabe também demonstrou melhorar a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde.

Golimumabe: Contraindicação de uso

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Golimumabe: Posologia e como usar

Para aplicar a caneta aplicadora de Golimunabe é necessário que você seja instruído sobre a forma correta de aplicação. Tenha certeza de ter recebido todas as instruções necessárias antes de aplicar Golimunabe. Antes de aplicar, leia atentamente as instruções do modo de usar.

A figura a seguir mostra como é a caneta aplicadora.

Não agitar a caneta aplicadora em nenhum momento.

Não remover a tampa da caneta aplicadora até o momento da aplicação.

Verificar a data de validade (indicada por “VAL”) na caneta aplicadora.

Você também pode verificar o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto e nessa bula.

Se o prazo de validade estiver vencido, não utilizar o produto.

Verificar o selo de segurança ao redor da tampa da caneta aplicadora. Se o selo estiver rompido, não utilize o produto.

Para garantir uma aplicação apropriada, deixar a caneta aplicadora atingir a temperatura ambiente, ficando fora da embalagem externa por 30 minutos antes do uso. Manter longe do alcance de crianças.

Não aquecer a caneta aplicadora de nenhuma outra maneira (por exemplo, Não colocar em um aparelho de micro-ondas ou em água quente).

Não retirar a tampa da caneta aplicadora enquanto estiver deixando o produto atingir a temperatura ambiente.

Não é recomendado retornar a caneta aplicadora para o refrigerador, pois isso pode afetar a qualidade do produto.

Não retirar a caneta aplicadora do refrigerador se o produto não for administrado.

Preparar o material adicional necessário para a aplicação. Este inclui uma compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e um recipiente adequado para descartar objetos pontiagudos cortantes.

Olhar pela janela de visualização da caneta aplicadora. Certificar-se de que o líquido é claro e incolor a levemente amarelado.

Você também poderá notar uma bolha de ar – isto é normal.

Não usar se o líquido estiver com a coloração alterada, turvo ou se contiver partículas.

Escolher o local da aplicação.

O local da aplicação recomendado é a parte da frente no meio da coxa (ver figura).

Você também pode utilizar a parte baixa do abdome abaixo do umbigo. Não utilizar a área circular próxima ao umbigo.

A injeção também pode ser aplicada na área externa dos braços (ver figura).

Não aplicar nas áreas em que a pele estiver sensível, contundida, vermelha, escamosa ou dura. Evitar áreas com cicatrizes ou estrias .

Lavar bem as mãos com sabão e água morna.

Limpar o local da aplicação com um algodão com álcool.

Não tocar novamente a área antes da aplicação. Deixar a pele secar antes de aplicar.

Não abanar ou soprar a área limpa.

Não retirar a tampa até que esteja tudo pronto para a aplicação de Golimunabe caneta aplicadora. A solução deverá ser aplicada dentro de 5 minutos após a tampa ter sido retirada.

Quando estiver pronto para aplicar, girar levemente a tampa para romper o selo de segurança.

Retirar a tampa e jogá-la imediatamente no lixo.

Não recolocar a tampa, pois isso pode causar dano à agulha no interior da caneta aplicadora.

Observação: Não usar a caneta aplicadora se ela cair sem a tampa em sua posição.

Segurar a caneta aplicadora confortavelmente com uma das mãos. Não pressionar o botão neste momento.

Empurrar firmemente a extremidade aberta da caneta aplicadora contra a pele em um ângulo de 90 graus.

Pressionar o botão somente após a caneta aplicadora ser firmemente empurrada contra a pele e a manga de segurança tiver deslizado completamente sob a capa transparente.

Recomenda-se que a injeção seja realizada sem pinçar a pele (figura à esquerda). Entretanto, se o profissional preferir, é possível pinçar a pele para criar uma superfície mais firme para a injeção (figura à direita).

Continuar segurando firmemente a caneta aplicadora contra a pele e apertar a parte frontal em relevo do botão com os dedos ou com o polegar.

Não será possível pressionar o botão a menos que a caneta aplicadora esteja firmemente pressionada contra a pele e a manga de segurança tiver deslizado sob a capa transparente.

Quando o botão for pressionado ele permanecerá ativado, não sendo necessário manter a pressão sobre ele.

Você ouvirá o som alto de um “click” - não se assuste. O primeiro “click” indica que a agulha foi inserida e a aplicação teve início.

Não retirar a caneta aplicadora da pele. Se você retirar a caneta da pele, você pode não aplicar toda a dose de medicamento necessária.

Continuar segurando a caneta aplicadora contra a pele até que ouça o segundo "click" (isso geralmente leva cerca de 3 a 6 segundos, mas pode levar até 15 segundos para que você escute o som do segundo “click”).

O segundo “click” indica que a aplicação terminou e que a agulha foi retraída para o interior da caneta aplicadora.

Nota: Se você tiver problemas de audição e não ouvir o segundo “click”, conte 15 segundos a partir do momento em que você pressionou o botão e então levante a caneta aplicadora do local da aplicação.

Levantar a caneta aplicadora do local da aplicação.

Após a aplicação, verificar a janela de visualização para se certificar de que o indicador amarelo está visível.

O indicador amarelo pode não preencher a janela de visualização inteira. Isso é normal. Isso indica que a caneta aplicadora funcionou da maneira correta.

Se você acha que o paciente não recebeu a aplicação, verificar o indicador amarelo novamente para confirmar que a dose foi liberada.

Se o indicador amarelo não estiver visível na janela de visualização, o paciente deverá ser orientado a procurar orientação médica. O paciente Não deverá administrar a segunda dose sem conversar previamente com seu médico.

Descartar imediatamente a caneta aplicadora em recipiente adequado para objetos pontiagudos cortantes. Não a jogue em lixo comum.

Descartar o recipiente de acordo com as legislações locais quando o recipiente estiver completo.

Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da aplicação, o que é normal.

Pressionar uma bola de algodão ou gaze no local da aplicação e segurar por 10 segundos.

Não esfregar o local da aplicação.

Cobrir o local da aplicação com um pequeno curativo adesivo , se necessário.

Realizar o procedimento em condições assépticas.

Posologia do Golimunabe

Golimunabe caneta aplicadora é fornecido na forma de uma solução estéril em uma seringa de vidro com uma agulha de aço fixa. Essa seringa preenchida está contida em uma caneta aplicadora de uso único. A tampa da agulha é feita de borracha natural seca contendo látex.

O tratamento com Golimunabe deve ser iniciado e supervisionado por profissionais qualificados, com experiência no diagnóstico e no tratamento de artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante.

Golimunabe 50 mg é administrado na forma de uma injeção subcutânea uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês.

Golimunabe 50 mg é administrado na forma de uma injeção subcutânea uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês.

Golimunabe 50 mg é administrado na forma de uma injeção subcutânea uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês.

Golimunabe 50 mg administrado na forma de uma injeção subcutânea uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês.

Para pacientes com peso corporal maior ou igual a 80 kg, 200 mg de Golimunabe são administrados na forma de uma injeção subcutânea na Semana 0, seguidos de 100 mg na Semana 2 e então, 100 mg a cada 4 semanas, consecutivamente.

Para pacientes com peso corporal menor que 80 kg, 200 mg de Golimunabe são administrados na forma de uma injeção subcutânea na Semana 0, seguidos de 100 mg na Semana 2. Pacientes que tiveram uma resposta adequada devem receber 50 mg na Semana 6 e a cada 4 semanas, consecutivamente. Pacientes que tiveram uma resposta inadequada podem se beneficiar continuando com 100 mg na Semana 6 e a cada 4 semanas, consecutivamente.

Durante o tratamento de manutenção, o uso de corticosteroides pode ser diminuído de acordo com os guias de práticas clínicas. Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente atingida dentro de 12-14 semanas de tratamento (depois de 4 doses). A continuação da terapêutica deve ser reconsiderada nos pacientes que não apresentarem evidência de benefício terapêutico durante este período de tempo.

Não requer nenhum ajuste de dose nos idosos.

A segurança e a eficácia de Golimunabe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 18 anos, portanto, não há recomendação de dose.

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com comprometimento da função renal.

Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes com comprometimento da função hepática.

São fornecidas instruções completas para a administração de Golimunabe no item Modo de usar. Os pacientes devem ser instruídos a aplicar a quantidade total de Golimunabe de acordo com as diretrizes providenciadas no item Modo de usar. Na ausência de estudos de compatibilidade, Golimunabe não deve ser misturado com outros medicamentos. Todo o produto remanescente ou material utilizado deve ser descartado de modo seguro em recipientes de descarte adequados.

Se o paciente não aplicar a dose de Golimunabe na data planejada, a dose omitida deve ser aplicada assim que possível. Os pacientes devem ser orientados a não aplicar dose dobrada para compensar a dose omitida.

Golimunabe é administrado por infusão intravenosa.

A eficácia e a segurança da troca entre as formulações IV e SC não foram estabelecidas.

A infusão intravenosa de Golimunabe deve ser administrado sob orientação e supervisão de um médico ou profissional de saúde.

A infusão intravenosa de Golimunabe deve ser realizada por profissionais qualificados e treinados para detectar quaisquer problemas relacionadas à infusão.

Caso o paciente não compareça para realizar a administração da dose de Golimunabe IV na data pré-determinada, uma nova consulta deve ser agendada o mais breve possível. Após a administração da dose perdida, o paciente deve retomar o intervalo de dose recomendado mantendo o esquema posológico recomendado.

2 mg/kg de Golimunabe devem ser administrados através de uma infusão intravenosa de 30 minutos nas Semanas 0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas.

2 mg/kg de Golimunabe devem ser administrados através de uma infusão intravenosa de 30 minutos nas Semanas 0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas.

2 mg/kg de Golimunabe devem ser administrados através de uma infusão intravenosa de 30 minutos nas Semanas0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas.

A segurança e eficácia de Golimunabe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 18 anos;portanto, nenhuma recomendação de dose pode ser feita.

Não é necessário ajuste na dose para pacientes idosos.

Não foram conduzidos estudos específicos de Golimunabe em pacientes com insuficiência hepática.

Não foram conduzidos estudos específicos de Golimunabe em pacientes com insuficiência renal.

Golimumabe - Reações Adversas

Nesta seção, as reações adversas são apresentadas. As reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de golimumabe com base em uma avaliação abrangente das informações de eventos adversos. Uma relação causal com o golimumabe não pode ser estabelecida com confiança para casos individuais. Além disso, devido aos estudos clínicos serem conduzidos sob condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados de segurança dos estudos clínicos Fase 2 e 3 estão disponíveis para 6161 pacientes tratados com Golimunabe, incluindo 3090 com artrite reumatoide, 634 com artrite psoriásica, 768 com espondilite anquilosante, 1245 com colite ulcerativa, 231 com asma persistente grave e 193 com espondiloartrite axial não radiográfica ativa. As reações adversas, observadas com Golimunabe, estão resumidas na Tabela.

Tabela: Resumo de reações adversas a Golimumabe em estudos clínicos

Infecções e infestações

Muito comum

Infecção do trato respiratório superior (nasofaringite, faringite , laringite e rinite )

Comum

Infecções bacterianas (tais como celulite ), infecção do trato respiratório inferior ( pneumonia ), infecções virais (tais como gripe e herpes ), bronquite , sinusite , infecções fúngicas superficiais, abscesso

Incomum

Septicemia (incluindo choque séptico), pielonefrite

Rara

Histoplasmose , coccidioidomicose, tuberculose , infecções oportunistas (infecções invasivas fúngicas, bacterianas, micobacterianas atípicas e protozoárias), reativação de hepatite B , pneumocistose , artrite bacteriana, bursite infecciosa

Neoplasias benignas e malignas

Rara

Linfoma , leucemia

Desconhecida

Malignidade pediátrica

Exames laboratoriais

Comum

Aumento na alanina aminotransferase, aumento na aspartato aminotransferase

Incomum

Diminuição na contagem de neutrófilos

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Comum

Leucopenia (incluindo neutropenia), anemia

Incomum

Trombocitopenia , pancitopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Comum

Autoanticorpos positivos, reações alérgicas não-graves

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

Tontura , parestesia

Rara

Distúrbios desmielinizantes (central e periférico)

Distúrbios cardíacos

Rara

Insuficiência cardíaca congestiva (novo início ou piora)

Distúrbios vasculares

Comum

Hipertensão

Rara

Vasculite (sistêmica)

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Incomum

Doença intersticial pulmonar

Distúrbios gastrintestinais

Incomum

Constipação

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Comum

Erupção cutânea, alopecia

Incomum

Psoríase : nova ou piora,;palmar/plantar e pustular

Rara

Vasculite (cutânea)

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Rara

Síndrome semelhante ao lúpus

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Comum

Pirexia, reação no local da aplicação (eritema no local da aplicação, urticária , endurecimento, dor, hematoma, prurido, irritação, parestesia)

No período controlado dos estudos pivotais, a infecção do trato respiratório superior foi a reação adversa mais comum relatada em 12,6% dos pacientes tratados com Golimunabe (incidência por pacientes-ano: 0,61; IC de 95%: 0,55, 0,67) em comparação com 11,0% dos pacientes do grupo controle (incidência por paciente-ano: 0,55; IC de 95%: 0,46, 0,64). Nos períodos controlados e não controlados dos estudos, com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 4 anos, a incidência de infecções no trato respiratório superior por pacientes-ano foi de 0,35 eventos; IC de 95%: 0,34, 0,36, para os pacientes tratados com Golimunabe.

No período controlado dos estudos clínicos pivotais, foram observadas infecções em 23,0% dos pacientes tratados com Golimunabe (incidência por pacientes-ano: 1,32; IC de 95%: 1,23, 1,41) em comparação com 20,2% dos pacientes do grupo controle (incidência por pacientes-ano: 1,22; IC de 95%: 1,09, 1,36). Nos períodos controlados e não controlados dos estudos, com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 4 anos, a incidência de infecções por paciente-ano foi de 0,81 eventos; IC de 95%: 0,79, 0,83, para os pacientes tratados com Golimunabe.

Infecções graves observadas em pacientes tratados com Golimunabe incluíram septicemia, pneumonia, celulite, abscesso, infecções oportunistas e tuberculose. No período controlado dos estudos de artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, colite ulcerativa e espondiloartrite axial não radiográfica, foram observadas infecções graves em 1,2% dos pacientes tratados com Golimunabe e 1, 2% dos pacientes do grupo controle. A incidência de infecções graves por paciente-ano de acompanhamento no período controlado dos estudos de artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica foi de 0,07; IC de 95%: 0,05, 0,11 para o grupo tratado com Golimunabe 100 mg, 0,03; IC de 95%: 0,01, 0,06 para o grupo tratado com 50 mg de Golimunabe e 0,04; IC de 95%: 0,02, 0,07 para o grupo placebo.

No período controlado dos estudos de indução de Golimunabe em colite ulcerativa, foram observadas infecções graves em 0,8% dos pacientes tratados com Golimunabe em comparação com 1,5% dos pacientes do grupo placebo. Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos pivotais, com uma mediana de acompanhamento de até 3 anos, houve uma maior incidência de infecções graves, incluindo infecções oportunistas e tuberculose em pacientes recebendo 100 mg de Golimunabe, comparado com pacientes recebendo 50 mg de Golimunabe. A incidência por paciente-ano de todas as infecções graves foi de 0,04; IC de 95%: 0,04, 0,05, em pacientes recebendo 100 mg de Golimunabe e 0,03; IC de 95%: 0,02, 0,03, em pacientes recebendo 50 mg de Golimunabe. Estes resultados podem ser confundidos pelo desenho dos estudos clínicos pivotais e diferentes durações de acompanhamento entre os grupos de tratamento.

A incidência de linfoma em pacientes tratados com Golimunabe durante os estudos clínicos pivotais foi maior do que a esperada na população geral. Nos períodos controlados e não controlados desses estudos clínicos, com uma mediana de acompanhamento de até 3 anos, uma maior incidência de linfoma foi observada em pacientes recebendo 100 mg de Golimunabe comparado com pacientes recebendo 50 mg de Golimunabe. Estes resultados podem ser confundidos pelo reduzido número de eventos, desenhos dos estudos clínicos de Fase 3, e diferentes durações de acompanhamento entre os grupos de tratamento. A maioria dos linfomas ocorreu no Estudo 2 de artrite reumatoide, que envolveu pacientes previamente expostos a agentes anti-TNF que tinham doença de maior duração e mais refratária.

Nos períodos controlados dos estudos clínicos pivotais, a incidência de malignidades não-linfoma (excluindo câncer de pele não melanoma ) foi semelhante entre os grupos tratados com Golimunabe e controle. Em
aproximadamente 4 anos de acompanhamento, a incidência de malignidades não-linfoma (excluindo câncer de pele não melanoma) foi semelhante à população em geral.

Em um estudo clínico exploratório envolvendo pacientes com asma persistente grave, um número maior de pacientes tratados com Golimunabe apresentou malignidades em comparação com os pacientes do grupo controle.

Não se conhece a significância desse achado na população asmática.

Não se sabe o papel em potencial da terapia bloqueadora de TNF sobre o desenvolvimento de malignidades.

Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos pivotais com uma mediana de acompanhamento de até 3 anos, uma maior incidência de desmielinização foi observada em pacientes recebendo 100 mg de Golimunabe, comparado com pacientes recebendo 50 mg de Golimunabe. Estes resultados podem ser confundidos pelo reduzido número de eventos, desenhos dos estudos pivotais, e diferentes durações de acompanhamento entre os grupos de tratamento.

No período controlado dos estudos clínicos pivotais de artrite reumatoide e espondilite anquilosante, ocorreram elevações leves de ALT [> 1 e < 3 x ULN (limite superior do normal)] em proporções semelhantes de pacientes tratados com Golimunabe e pacientes do grupo controle (22,1% a 27,4% dos pacientes); nos estudos em espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica, mais pacientes tratados com Golimunabe (26,9%) do que pacientes do grupo controle (10,6%) tiveram elevações leves de ALT. Nos períodos controlados e não controlados dos estudos pivotais de artrite reumatoide e artrite psoriásica, com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 5 anos, a incidência de elevações leves de ALT foi semelhante nos pacientes tratados com Golimunabe e nos pacientes do grupo controle.

Nos períodos controlados dos estudos clínicos pivotais de indução com Golimunabe em colite ulcerativa, elevações leves de ALT (> 1 e < 3 x ULN) ocorreram em proporções semelhantes de pacientes tratados com Golimunabe e pacientes do grupo controle (7,8% e 6,9%, respectivamente). Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos pivotais de colite ulcerativa com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 2 anos, a proporção de pacientes com elevações leves de ALT foi de 24,7% em pacientes recebendo Golimunabe.

Nos períodos controlados dos estudos pivotais em artrite reumatoide e espondilite anquilosante, elevações de ALT > 5 x ULN foram incomuns e observadas em um número maior de pacientes tratados com Golimunabe (0,4% a 0,9%) do que naqueles do grupo controle (0,0%). Essa tendência não foi observada na população com artrite psoriásica. Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos pivotais em artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, com uma mediana de acompanhamento de 5 anos, a incidência de elevações de ALT ≥ 5 x ULN foi similar tanto em pacientes tratados com Golimunabe quanto nos pacientes do grupo controle. A maioria dessas elevações foi assintomática. Não foram notificados casos nos períodos controlado e não controlado do estudo de espondiloartrite axial não radiográfica (até 1 ano).

Nos períodos controlados dos estudos clínicos pivotais de indução com Golimunabe em colite ulcerativa, elevações de ALT ≥ 5 x ULN ocorreram em proporções similares de pacientes tratados com Golimunabe e pacientes tratados com placebo (0,3% e 1,0%, respectivamente). Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos pivotais em colite ulcerativa, com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 2 anos, a proporção de pacientes com elevações de ALT ≥ 5 x ULN foi de 0,8% em pacientes recebendo Golimunabe.

Nos períodos controlados dos estudos clínicos pivotais, 5,4% dos pacientes tratados com Golimunabe tiveram reações no local da aplicação em comparação com 2,0% dos pacientes do grupo controle. A maioria das reações no local da aplicação foi de leve a moderada e a manifestação mais frequente foi eritema no local da aplicação.

Em estudos clínicos controlados de Fase 2 e/ou 3 em artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial não radiográfica, asma persistente grave, e estudos clínicos de Fase 2/3 em colite ulcerativa, nenhum dos pacientes tratados com Golimunabe desenvolveu reações anafiláticas consideradas relacionadas a Golimunabe.

Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos pivotais, com 1 ano de acompanhamento, 3,5% dos pacientes tratados com Golimunabe e 2,3% daqueles do grupo controle eram recém-ANA-positivos (em títulos de 1:160 ou mais). A frequência de anticorpos anti-dsDNA com 1 ano de acompanhamento nos pacientes anti-dsDNA negativos no período inicial foi 1,1%.

As frequências fornecidas a seguir refletem as taxas de relatos de reações adversas a medicamentos a partir da experiência pós-comercialização com Golimunabe em todo o mundo, e estimativas precisas da incidência não podem ser realizadas devido aos relatos voluntários a partir deuma população de tamanho incerto.

Tabela: Reações adversas de pós-comercialização de Golimumabe.

Classe de Sistema/Órgão

Frequência

Neoplasias benignas e malignas

Rara

Desconhecida

Distúrbios do Sistema Imunológico

Rara

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Incomum

Reações liquenoides

Rara

Esfoliação da pele

* Observada com outros agentes bloqueadores de TNF.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Nesta seção são apresentados os eventos adversos. As reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados com o uso de golimumabe com base na avaliação global das informações dos eventos adversos disponíveis. Uma relação causal com golimumabe não pode ser confiavelmente estabelecida em casos individuais. Além disso, pelo fato dos ensaios clínicos serem conduzidos sob condições muito variáveis, taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparados às taxas nos ensaios clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica. Os dados de segurança dos estudos clínicos Fases 2 e 3 estão disponíveis para 6161 pacientes tratados com golimumabe, incluindo 3090 com artrite reumatoide (estudos C0524T02, C0524T05, C0524T06, C0524T11, C0524T12, C0524T28 e CNTO148ART3001), 634 com artrite psoriásica (estudo C0524T08), 768 com espondilite anquilosante, 1245 com colite ulcerativa, 231 com asma persistente grave e 193 com espondiloartrite axial não radiográfica (nr-Axial SpA).

As reações adversas ao medicamento, observadas com golimumabe, estão resumidas na Tabela.

Em geral, o perfil de segurança global foi semelhante para pacientes recebendo Golimumabe pelas vias de administração subcutânea (SC) ou intravenosa (IV).

Tabela: Resumo de reações adversas a Golimumabe em estudos clínicos

Infecções e infestações

Muito comum

Infecção do trato respiratório superior (nasofaringite, faringite, laringite e rinite)

Comum

Infecções bacterianas (tais como celulite), infecção do trato respiratório inferior (pneumonia), infecções virais (tais como gripe e herpes), bronquite, sinusite, infecções fúngicas superficiais, abscesso

Incomum

Septicemia (incluindo choque séptico), pielonefrite

Rara

Histoplasmose, coccidioidomicose, tuberculose, infecções oportunistas (infecções invasivas fúngicas, bacterianas, micobacterianas atípicas e protozoárias), reativação de hepatite B, pneumocistose, artrite bacteriana, bursite infecciosa

Neoplasias benignas e malignas

Rara

Linfoma, leucemia

Desconhecida

Malignidade pediátrica

Exames laboratoriais

Comum

Aumento na alanina aminotransferase, aumento na aspartato aminotransferase

Incomum

Diminuição na contagem de neutrófilos

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Comum

Leucopenia (incluindo neutropenia), anemia

Incomum

Trombocitopenia, pancitopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Comum

Autoanticorpos positivos, reações alérgicas não-graves

Distúrbios do sistema nervoso

Comum

Tontura, parestesia

Rara

Distúrbios desmielinizantes (central e periférico)

Distúrbios cardíacos

Rara

Insuficiência cardíaca congestiva (novo início ou piora)

Distúrbios vasculares

Comum

Hipertensão

Rara

Vasculite (sistêmica)

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Incomum

Doença intersticial pulmonar

Distúrbios gastrintestinais

Incomum

Constipação

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Comum

Erupção cutânea, alopecia

Incomum

Psoríase: nova ou piora,;palmar/plantar e pustular

Rara

Vasculite (cutânea)

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Rara

Síndrome semelhante ao lúpus

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Comum

Pirexia, reação no local da aplicação (eritema no local da aplicação, urticária, endurecimento, dor, hematoma, prurido, irritação, parestesia)

Os dados descritos a seguir refletem as reações adversas relatadas em estudos clínicos de Fase 2 e 3 administrado pela via subcutânea, exceto pelas “Reações infusionais” e elevação de enzimas hepáticas, as quais incluem dados da via subcutânea e intravenosa. Nesta seção, a duração mediana de acompanhamento (aproximadamente 4 anos) é geralmente apresentada por todas as utilizações de Golimumabe. Onde a utilização de Golimumabe é descrita por dose, a duração mediana de acompanhamento varia (aproximadamente 2 anos para 50 mg de dose, aproximadamente 3 anos para a dose de 100 mg) como os pacientes podem ter mudado entre as doses.

No período monitorado dos estudos pivotais, infecção do trato respiratório superior foi a reação adversa mais comum relatada em 12,6% dos pacientes tratados com golimumabe (incidência por paciente-ano: 0,61; IC 95%: 0,55 - 0,67) em comparação com 11% dos pacientes do grupo controle (incidência por paciente-ano: 0,55; IC 95%: 0,46 - 0,64). Em porções controladas e não controladas dos estudos com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 4 anos, a incidência por paciente-ano de infecções do trato respiratório superior foi de 0,35 eventos; IC 95%: 0,34 - 0,36, para os pacientes tratados com golimumabe. No período monitorado dos estudos pivotais, foram observadas infecções em 23% dos pacientes tratados com golimumabe (incidência por paciente-ano: 1,32; IC 95%: 1,23 - 1,41) em comparação com 20,2% dos pacientes do grupo controle (incidência por paciente-ano: 1,22; IC 95%: 1,09 - 1,36). Em porções controladas e não controladas dos estudos com um acompanhamento médio de aproximadamente 4 anos, a incidência de infecções por pacienteano foi de 0,81 eventos; IC 95%: 0,79 - 0,83, para os pacientes tratados com golimumabe.

Infecções graves observadas em pacientes tratados com golimumabe incluíram septicemia, pneumonia, celulite, abscesso, infecções oportunistas e tuberculose. No período controlado de AR, AP, colite ulcerativa, EA e estudos de espondiloartrite axial não radiográfica, foram observadas infecções graves em 1,2% dos pacientes tratados com golimumabe e 1,2% dos pacientes tratados com placebo. A incidência de infecções graves por paciente-ano de acompanhamento no período controlado de AR, AP, colite ulcerativa, EA e estudos de espondiloartrite axial não radiográfica foi de 0,07; IC 95%: 0,05 - 0,11 para o grupo golimumabe 100 mg, 0,03; IC 95%: 0,01, 0,06 para o grupo de 50 mg de golimumabe e 0,04; IC 95%: 0,02, 0,07 para o grupo placebo. No período controlado dos estudos de colite ulcerativa de indução de golimumabe, foram observadas infecções graves em 0,8% dos pacientes tratados com golimumabe em comparação com 1,5% dos pacientes tratados com placebo. Nas porções controladas e não controladas dos estudos pivotais, com uma mediana de acompanhamento de até 3 anos, houve uma maior incidência de infecções graves, incluindo infecções oportunistas e TB, em pacientes que receberam golimumabe 100 mg em comparação com pacientes que receberam golimumabe 50 mg. A incidência por paciente-ano de todas as infecções graves foi de 0,04; IC 95%: 0,04, 0,05, em pacientes que receberam 100 mg de golimumabe e 0,03; IC 95%: 0,02, 0,03, em pacientes que receberam golimumabe 50 mg. Estes resultados podem ser confundidos com os desenhos dos estudos pivotais e diferentes durações de acompanhamento em todos os grupos de tratamento.

A incidência de linfoma em pacientes tratados com Golimumabe durante os estudos pivotais foi superior à esperadana população em geral. Nas porções controladas e não controladas destes estudos com uma mediana de acompanhamento de até 3 anos, uma maior incidência de linfoma foi observada em pacientes que receberam 100 mg Golimumabe em comparação com pacientes que receberam Golimumabe 50 mg. Estes resultados podem ser confundidos pelo pequeno número de eventos, desenhos dos estudos de Fase 3, e diferentes durações de acompanhamento em todos os grupos de tratamento. A maioria dos linfomas ocorreu no Estudo 2 de AR, que envolveu recrutamento de pacientes previamente expostos a agentes anti-TNF que tinham maior tempo de doença e doença refratária.

Nos períodos monitorados dos estudos pivotais, a incidência de neoplasias malignas não-linfoma (excluindo o câncer de pele não-melanoma) foi similar entre o Golimumabe e os grupos controle. Após aproximadamente 4 anos de acompanhamento, a incidência de neoplasias malignas exceto linfoma (excluindo o câncer de pele nãomelanoma) foi semelhante à da população em geral.

Em um estudo clínico investigatório envolvendo pacientes com asma persistente grave, mais pacientes tratadoscom Golimumabe tiveram neoplasias em comparação aos pacientes do grupo controle. A importância deste achado na população asmática é desconhecida. O papel potencial da terapia de bloqueio de TNF no desenvolvimento de malignidades é desconhecido.

Nos períodos controlados e não controlados dos estudos pivotais, com uma mediana de acompanhamento de até 3 anos, uma maior incidência de desmielinização foi observado em pacientes que receberam 100 mg de golimumabe em comparação com pacientes que receberam golimumabe 50 mg. Estes resultados podem ser confundidos pelo pequeno número de eventos, desenho do estudo pivotal e diferentes durações de acompanhamento em todos os grupos de tratamento.

No período controlado de AR e AP dos estudos pivotais, aumentos leves de ALT (> 1 e <3 x LSN) ocorreram em proporções semelhantes de pacientes tratados com Golimumabe e do grupo controle (22,1% a 27,4% dos pacientes); nos estudos EA e de espondiloartrite axial não radiográfica, mais pacientes tratados com Golimumabe (26,9%) do que pacientes do grupo controle (10,6%) tiveram aumento leve de ALT. Nos períodos controlados e não controlados dos estudos pivotais AR e AP, com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 5 anos, a incidência de aumentos leves de ALT foi semelhante nos pacientes tratados com Golimumabe e nos pacientes controle. No período controlado dos estudos pivotais de colite ulcerativa na administração de Golimumabe, pequenos aumentos de ALT (> 1 e <3 x LSN) ocorreram em proporções semelhantes em pacientes tratados com Golimumabe e pacientes do grupo controle (7,8% e 6,9%, respectivamente). Em períodos controlados e não controlados dos estudos pivotais de colite ulcerativa com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 2 anos, a proporção de pacientes com pequenos aumentos de ALT foi de 24,7% em pacientes que receberam Golimumabe.

No período controlado de estudos pivotais de AR e EA, o aumento da ALT > 5 x LSN foi pouco frequente e observado em pacientes tratados com Golimumabe (0,4% a 0,9%) do que em pacientes do grupo controle (0,0%). Esta tendência não foi observada na população de AP. Nos períodos controlados e não controlados de AR, AP e do estudo pivotal EA, com uma mediana de acompanhamento de 5 anos, a incidência de aumentos da ALT < 5 x LSN foi semelhante em ambos os pacientes tratados com Golimumabe e do grupo controle. A maioria destes aumentos foi assintomática. Não há casos notificados nos períodos controlados e não controlados do estudo de espondiloartrite axial não radiográfica (até 1 ano).

Nos períodos controladas dos estudos pivotais para colite ulcerativa na indução de Golimumabe, a elevação da ALT < 5 x LSN ocorreu em proporções semelhantes nos pacientes tratados com Golimumabe em comparação com os pacientes tratados com placebo (0,3% e 1,0%, respectivamente). Nos períodos controlados e não controlados dos estudos pivotais de colite ulcerativa com uma mediana de acompanhamento de aproximadamente 2 anos, a proporção de pacientes com elevações da ALT < 5 x LSN foi de 0,8% nos pacientes que receberam Golimumabe.

Nos períodos controlados dos estudos pivotais, 5,4% dos pacientes tratados com Golimumabe tiveram reações no local da injeção em comparação com 2,0% nos pacientes do grupo controle. A maioria das reações no local da injeção foi leve e moderada e a manifestação mais frequente foi o eritema no local da injeção.

No período controlado dos estudos pivotais do IV, 0,2% dos pacientes tratados com placebo e 2,8% dos pacientes tratados com Golimumabe tiveram reações infusionais. As reações infusionais mais comuns foram erupção cutânea e cefaleia . Não foram relatadas reações infusionais graves.

Na fase 2 e/ou 3 estudos controlados em AR, AP, EA, de espondiloartrite axial não radiográfica, asma persistente grave, e estudos de fase 2/3 em colite ulcerativa, nenhum dos pacientes tratados com Golimumabe desenvolveu reações anafiláticas que estariam relacionadas ao Golimumabe.

As frequências fornecidas a seguir refletem as taxas de relatos de reações adversas a medicamentos a partir da experiência pós-comercialização com Golimunabe em todo o mundo, e estimativas precisas da incidência não podem ser realizadas devido aos relatos voluntários a partir deuma população de tamanho incerto.

Tabela: Reações adversas de pós-comercialização de Golimumabe

Classe de Sistema/Órgão

Frequência

Distúrbios gerais e condição no local da administração

Comum

Neoplasias benignas e malignas

Rara

Desconhecida

Distúrbios do Sistema Imunológico

Rara

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Incomum

Reações liquenoides

Rara

Esfoliação da pele

* Observada com outros agentes bloqueadores de TNF.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Golimumabe: Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa específicos com Golimunabe.

A combinação de Golimunabe com outros medicamentos biológicos usados para tratar as mesmas condições de Golimunabe, incluindo anacinra e abatacepte , não é recomendada.

Vacinas de vírus vivos não devem ser administradas concomitantemente a Golimunabe.

Agentes terapêuticos infecciosos não devem ser administrados concomitantemente a Golimunabe.

Não foi observado efeito significativo do metotrexato na depuração de Golimunabe administrado por via intravenosa.

Após a administração subcutânea, o uso concomitante de metotrexato resultou em concentrações maiores de Golimunabe no estado de equilíbrio em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante. No entanto, os dados não sugerem uma necessidade de ajuste de dose de Golimunabe ou metotrexato.

Golimumabe: Precauções

Houve relatos de infecções bacterianas (incluindo septicemia e pneumonia), micobacterianas (tuberculose), fúngicas invasivas e oportunistas, incluindo mortes, em pacientes recebendo agentes bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe. Os pacientes frequentemente apresentaram doença disseminada ao invés de doença localizada. Algumas dessas infecções graves ocorreram em pacientes recebendo terapia imunossupressora concomitante que, além de sua doença subjacente, podia predispô-los às infecções.

No caso de pacientes que residiram em regiões em que infecções fúngicas invasivas, como histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose, são endêmicas (ou viajaram para essas regiões), os benefícios e os riscos do tratamento com Golimunabe devem ser cuidadosamente considerados antes de iniciar ou continuar a terapia com Golimunabe. Nos pacientes de risco tratados com Golimunabe deve-se suspeitar de infecção fúngica invasiva caso desenvolvam doença sistêmica grave. Os testes de antígeno e anticorpo podem ser negativos em alguns pacientes com infecção ativa.

Deve ser considerada terapia antifúngica empírica apropriada, enquanto o diagnóstico minucioso é realizado. A decisão para a terapia antifúngica empírica deve ser feita, se possível, em consulta com um médico com experiência em diagnóstico e tratamento de infecções fúngicas invasivas e devem ser considerados tanto o risco de infecção fúngica severa, como os riscos da terapia antifúngica.

Golimunabe não deve ser administrado a pacientes com infecção ativa e clinicamente importante. Recomenda-se cautela ao considerar o uso de Golimunabe em pacientes com uma infecção crônica ou histórico de infecção recorrente. Os pacientes devem ser aconselhados a evitar a exposição a fatores de risco potenciais para infecção, quando apropriado.

Os pacientes devem ser avaliados quanto a fatores de risco para tuberculose (incluindo contato próximo com uma pessoa com tuberculose ativa) e testados quanto à infecção de tuberculose latente antes do tratamento com Golimunabe. O tratamento das infecções de tuberculose latente deve ser iniciado antes da terapia com Golimunabe.

O tratamento contra tuberculose deve ser considerado antes de iniciar a administração de Golimunabe em pacientes com histórico de tuberculose latente ou ativa, em que o tratamento adequado não pode ser confirmado.

Os testes para tuberculose latente podem gerar resultados falso-negativos, especialmente em pacientes imunocomprometidos ou gravemente doentes. Antes de iniciar a administração de Golimunabe, o tratamento para tuberculose latente deve ser considerado em pacientes que têm fatores de risco significativos para tuberculose, apesar do teste negativo para tuberculose latente. A decisão de iniciar o tratamento contra tuberculose nesses pacientes só deve ser tomada após consulta com um médico com experiência no tratamento de tuberculose e levando em consideração tanto o risco da infecção de tuberculose latente quanto da terapia contra tuberculose.

Nos pacientes recebendo Golimunabe, a tuberculose foi frequentemente apresentada como uma doença disseminada ou extrapulmonar. Ocorreram casos de tuberculose ativa em pacientes tratados com Golimunabe durante e após o tratamento para tuberculose latente.

Os pacientes recebendo Golimunabe devem ser monitorados rigorosamente quanto aos sinais e sintomas de tuberculose ativa, incluindo pacientes que apresentaram resultado de teste negativo para tuberculose latente, pacientes que estão em tratamento para tuberculose latente, ou pacientes que foram previamente tratados para infecção de tuberculose.

Não é conhecido o papel potencial da terapia bloqueadora de TNF no desenvolvimento de malignidades. Deve-se tomar cuidado ao considerar a terapia bloqueadora de TNF para pacientes com histórico de malignidade, ou quando se considera a continuação do tratamento em pacientes que desenvolvem malignidade.

Após a comercialização, foram descritos casos de malignidades, alguns deles fatais, entre crianças, adolescentes e adultos jovens (até 22 anos de idade) que receberam agentes bloqueadores de TNF (início do tratamento com idade 18 anos) para tratar artrite idiopática juvenil , doença de Crohn ou outras condições. Aproximadamente a metade dos relatos foi de linfomas. Os outros casos representaram uma variedade de diferentes malignidades e incluiram aquelas que geralmente não são observadas em crianças e adolescentes. A maioria desses pacientes estava recebendo concomitantemente medicamentos imunossupressores , tais como metotrexato, azatioprina ou 6-mercaptopurina. O papel dos bloqueadores do TNF no desenvolvimento de malignidades em crianças e adolescentes ainda não está claro.

Nos períodos controlados de estudos clínicos de todos os agentes bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe, mais casos de linfoma foram observados entre os pacientes recebendo tratamento com anti-TNF em comparação aos pacientes do grupo controle. Durante os estudos clínicos de Fase 2 e 3 de Golimunabe em artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, a incidência de linfoma em pacientes tratados com Golimunabe foi maior do que a esperada na população em geral. Pacientes com artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias crônicas, especialmente aqueles com doença altamente ativa e/ou exposição crônica a terapias imunossupressoras, podem estar sob risco maior (até várias vezes) do que a população em geral para o desenvolvimento de linfoma, mesmo na ausência de terapia bloqueadora de TNF.

Foram relatados casos raros de linfoma hepatoesplênico de células T em pacientes tratados com outros agentes bloqueadores de TNF. Este raro tipo de linfoma de células T possui uma evolução muito agressiva e é frequentemente fatal. Quase todos esses casos ocorreram em pacientes com doença de Crohn ou colite ulcerativa. A maioria dos casos ocorreu em adolescentes e jovens adultos do sexo masculino. Quase todos esses pacientes receberam tratamento com azatioprina ou 6-mercaptopurina concomitante a um bloqueador de TNF no momento ou antes do diagnóstico. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e Golimunabe deve ser cuidadosamente considerado. Um risco de desenvolvimento de linfoma hepatoesplênico de células T em pacientes tratados com bloqueadores de TNF não pode ser excluído.

Foram relatados casos de leucemia aguda e crônica com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe, no tratamento da artrite reumatoide e outras indicações. Mesmo na ausência de tratamento com bloqueador de TNF, os pacientes com artrite reumatoide podem estar sob risco maior (aproximadamente 2 vezes), em comparação com a população em geral, para o desenvolvimento de leucemia.

Nos períodos controlados dos estudos clínicos de Fase 2 e Fase 3 de Golimunabe em artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e colite ulcerativa, a incidência de malignidades não-linfoma (excluindo câncer de pele não-melanoma) foi semelhante entre os grupos tratados com Golimunabe e o grupo controle.

Em um estudo clínico exploratório que avaliou o uso de Golimunabe em pacientes com asma persistente grave, houve mais relatos de malignidades em pacientes tratados com Golimunabe em comparação aos pacientes do grupo controle. A significância desse achado é desconhecida.

Não se sabe se o tratamento com Golimunabe influencia o risco de desenvolver displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes com colite ulcerativa que apresentam risco aumentado para displasia ou carcinoma de cólon (por exemplo, pacientes com colite ulcerativa de longa data ou colangite esclerosante primária), ou que apresentam um histórico de displasia ou carcinoma de cólon devem ser avaliados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante todo o curso da doença. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias de acordo com as recomendações locais. Em pacientes com displasia recentemente diagnosticada tratados com Golimunabe. Os riscos e os benefícios para cada paciente devem ser cuidadosamente revistos e deve-se levar em consideração se a terapia deve ser continuada.

Foram relatados melanoma e carcinoma das células de Merkel em pacientes tratados com agentes bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe. Recomenda-se um exame periódico da pele para todos os pacientes, particularmente para aqueles com fatores de risco para câncer de pele.

Conforme observado com o uso de outros medicamentos imunossupressores, o uso de agentes bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe, foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos do vírus (ou seja, positivos para antígeno de superfície). Os pacientes devem ser submetidos a teste para infecção pelo vírus da hepatite B antes de iniciar o tratamento com imunossupressores, incluindo Golimunabe. Para os pacientes com resultado positivo para antígeno de superfície para hepatite B, recomenda-se uma consulta com um médico com experiência no tratamento da hepatite B. Os portadores crônicos de hepatite B devem ser adequadamente avaliados e monitorados antes e durante o tratamento com Golimunabe, assim como por vários meses após a sua descontinuação.

Casos de agravamento da insuficiência cardíaca congestiva e de seu aparecimento foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe. Alguns casos tiveram desfechos fatais. Golimunabe não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e deve ser usado com cautela nesses pacientes. Caso se tome a decisão de administrar Golimunabe a pacientes com insuficiência cardíaca, eles devem ser monitorados rigorosamente durante a terapia e Golimunabe deve ser descontinuado se houver novos sintomas ou agravamento da insuficiência cardíaca.

O uso de agentes bloqueadores de TNF foi associado a casos de novo início ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiográfica de distúrbios desmielinizantes do sistema nervoso central , incluindo esclerose múltipla e distúrbios desmielinizantes periféricos, incluindo síndrome de Guillain-Barré . Os médicos devem ter cautela ao considerar o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe, em pacientes com distúrbios desmielinizantes do sistema nervoso central ou periférico. A descontinuação de Golimunabe deve ser considerada na presença destes distúrbios.

O tratamento com bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe, pode resultar na formação de anticorpos antinucleares (ANA) e, raramente, no desenvolvimento de uma síndrome semelhante ao Lúpus. Se o paciente desenvolver sintomas sugestivos de síndrome semelhante ao Lúpus após o tratamento com Golimunabe, o tratamento deve ser descontinuado.

Foram observadas infecções graves e neutropenia em estudos clínicos com uso concomitante de anacinra e outro agente bloqueador de TNF, etanercepte , sem benefício clínico adicional. Devido à natureza dos eventos adversos observados com essa terapia combinada, toxicidades semelhantes também podem resultar da combinação de anacinra e outros agentes bloqueadores de TNF. Portanto, a combinação de Golimunabe e anacinra não é recomendada.

Nos estudos clínicos, a administração concomitante de agentes bloqueadores de TNF e abatacepte foi associada a um risco aumentado de infecções, incluindo infecções graves em comparação com a administração de agentes bloqueadores de TNF isoladamente, sem benefício clínico adicional. Devido à natureza dos eventos adversos observados com a combinação de agentes bloqueadores de TNF e a terapia com abatacepte, a combinação de Golimunabe e abatacepte não é recomendada.

Não há informação suficiente sobre o uso concomitante de Golimunabe com outros medicamentos biológicos usados para tratar as mesmas condições de Golimunabe. O uso concomitante de Golimunabe com estes medicamentos biológicos não é recomendado devido à possibilidade de aumento do risco de infecção.

Ao trocar um medicamento biológico por outro, os pacientes devem continuar a ser monitorados, uma vez que a sobreposição da atividade biológica pode aumentar ainda mais o risco de infecção.

Foram relatadas pancitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose e trombocitopenia em pacientes tratados com agentes bloqueadores de TNF, incluindo Golimunabe. Recomenda-se cautela em pacientes tratados com Golimunabe que apresentam, ou apresentaram no passado, citopenias significativas.

Os pacientes tratados com Golimunabe podem receber vacinas concomitantes, com exceção das vacinas de vírus vivos. Os dados disponíveis sobre a resposta à vacinação com vacinas de vírus vivos, ou sobre a transmissão secundária de infecção por vacinas de vírus vivos, são limitados em pacientes recebendo terapia anti-TNF. O uso de vacinas de vírus vivos pode resultar em infecções clínicas, incluindo infecções generalizadas.

O uso de outros agentes terapêuticos infecciosos, tais como bactérias vivas atenuadas (por exemplo, instilação da bexiga com BCG para o tratamento de câncer) pode resultar em infecções clínicas, incluindo infecções generalizadas. Não é recomendado que agentes terapêuticos infecciosos sejam administrados com Golimunabe.

Os pacientes com artrite psoriásica tratados com Golimunabe em um estudo de Fase 3 em artrite psoriásica foram capazes de desenvolver respostas imunológicas eficazes de células B para a vacina polissacarídea pneumocócica. Números semelhantes de pacientes com artrite psoriásica recebendo ou não Golimunabe tiveram, pelo menos, um aumento de 2 vezes nos títulos de anticorpos. As proporções de pacientes com resposta à vacina pneumocócica foram menores entre os pacientes tratados com Golimunabe e os pacientes do grupo controle recebendo metotrexato em comparação com aqueles que não receberam metotrexato. No geral, os dados indicam que Golimunabe não suprime a resposta imunológica humoral a essa vacina.

A tampa da agulha na caneta aplicadora contém borracha natural seca (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas em indivíduos sensíveis ao látex.

Na experiência pós-comercialização, reações sistêmicas graves de hipersensibilidade (incluindo reação anafilática) foram relatadas após a administração de Golimunabe. Algumas dessas reações ocorreram após a primeira administração de Golimunabe. Se ocorrerem reação anafilática ou outras reações alérgicas graves, a administração de Golimunabe deve ser descontinuada imediatamente e um tratamento adequado deve ser instituído.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Nos estudos de Fase 3 em artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, não foram observadas diferenças gerais nos eventos adversos, eventos adversos graves e nas infecções graves em pacientes com 65 anos ou mais que receberam Golimunabe, em comparação com pacientes mais jovens. Em colite ulcerativa, o número de pacientes com 65 anos de idade ou mais não foi suficiente para determinar se estes pacientes respondem de forma diferente de outros pacientes com idades de 18 a 65 anos. Uma vez que existe uma maior incidência de infecções na população idosa em geral, recomenda-se cautela ao se tratar idosos. No estudo de espondiloartrite axial não radiográfica não havia pacientes com 65 anos ou mais.

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Estudos de longo prazo com Golimunabe em animais não conduziram à avaliação de potencial carcinogênico ou de seus efeitos sobre a fertilidade. Um estudo de fertilidade conduzido em ratos usando anticorpo análogo de rato anti-TNF não demonstrou impacto sobre a fertilidade. Não foram conduzidos estudos de mutagenicidade com Golimunabe.

Foi conduzido um estudo de toxicologia embriofetal, no qual macacas cynomolgus grávidas foram tratadas com Golimunabe durante o primeiro trimestre com doses de até 50 mg/kg duas vezes por semana (mais de 500 vezes maior, em termos da relação entre dose/peso corporal, que a dose clínica proposta de 50 mg a cada 4 semanas). A média do pico de concentração sérica materna obtida neste estudo (1576 mcg/mL) é mais de 900 vezes maior que o valor mediano da C máx no estado de equilíbrio (1,71 mcg/mL) após a administração de 50 mg a cada 4 semanas, por via subcutânea, em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. As amostras do sangue do cordão umbilical coletadas no final do segundo trimestre mostraram que os fetos foram expostos ao Golimunabe durante a gestação.

As concentrações séricas fetais foram iguais a aproximadamente 50% das concentrações séricas maternas. Neste estudo, a exposição ao Golimunabe in utero não produziu defeitos no desenvolvimento dos fetos.

Um estudo do desenvolvimento pré-natal e pós-natal foi conduzido em macacas cynomolgus grávidas tratadas com Golimunabe durante o segundo e o terceiro trimestres e durante a lactação.

O Golimunabe estava presente no soro do neonato a partir do nascimento e por até seis meses após o parto. A média do pico de concentração sérica materna obtido neste estudo (1482 mcg/mL) é mais de 860 vezes maior que o valor mediano da C máx no estado de equilíbrio (1,71 mcg/mL) após a administração subcutânea de 50 mg a cada 4 semanas em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante.

A exposição ao Golimunabe durante a gestação e durante o período pós-natal não causou defeitos de desenvolvimento nos bebês. No entanto, os estudos de reprodução e de desenvolvimento em animais nem sempre são preditivos da resposta em seres humanos.

O Golimunabe atravessa a placenta. Após o tratamento com outro anticorpo monoclonal bloqueador de TNF durante a gravidez, o anticorpo foi detectado por até seis meses no soro de bebês nascidos de pacientes tratadas. Consequentemente, estes bebês podem estar sob risco aumentado de infecção. A administração de vacinas vivas em bebês expostos ao Golimunabe in utero não é recomendada durante os seis meses posteriores à última injeção de Golimunabe administrada na gestante.

Não se sabe se Golimunabe pode causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade de reprodução. Golimunabe só deve ser administrado em gestantes se for claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

No estudo do desenvolvimento pré-natal e pós-natal em macacas cynomolgus, no qual o Golimunabe foi administrado durante a gravidez e a lactação, Golimunabe foi detectado no leite materno em concentrações que eram aproximadamente 350 vezes menores que as concentrações séricas maternas. Não se sabe se Golimunabe é excretado no leite materno humano ou absorvido sistemicamente após a ingestão. Uma vez que muitos medicamentos e as imunoglobulinas são excretados no leite humano, e devido ao potencial de Golimunabe para causar reações adversas em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Na experiência pós-comercialização, reações sistêmicas graves de hipersensibilidade (incluindo reação anafilática) foram relatadas após a administração de Golimunabe. Algumas dessas reações ocorreram após a primeira administração de Golimunabe. Se ocorrerem reação anafilática ou outras reações alérgicas graves, a administração de Golimunabe deve ser descontinuada imediatamente e um tratamento adequado deve ser instituído.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Nos estudos de Fase 3 SC para AR, AP e EA e nos estudos de Fase 3 IV para AR, não foram observadas diferenças gerais nos eventos adversos, eventos adversos graves e nas infecções graves em pacientes com 65 anos ou mais que receberam Golimunabe, em comparação com pacientes mais jovens. Nos estudos de Fase 3 IV em AP e EA, houve um número insuficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente de pacientes com idade entre 18 e 65 anos. Uma vez que existe uma maior incidência de infecções na população idosa em geral, recomenda-se cautela ao tratar idosos.

Não foram conduzidos estudos específicos de Golimunabe em pacientes com insuficiência hepática.

Não foram conduzidos estudos específicos de Golimunabe em pacientes com insuficiência renal.

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Foi conduzido um estudo de toxicologia embriofetal, no qual macacas cynomolgus grávidas foram tratadas com Golimunabe durante o primeiro trimestre com doses de até 50 mg/kg duas vezes por semana (mais de 500 vezes maior, em termos da relação entre dose/peso corporal, que a dose clínica proposta de 50 mg a cada 4 semanas). A média do pico de concentração sérica materna obtida neste estudo (1.576 mcg/mL) é mais de 900 vezes maior que a mediana da C máx no estado de equilíbrio (1,71 mcg/mL) após a administração de 50 mg a cada 4 semanas, por via subcutânea, em pacientes com AR, AP e EA. As amostras do sangue do cordão umbilical coletadas no final do segundo trimestre mostraram que os fetos foram expostos ao Golimunabe durante a gestação. As concentrações séricas fetais foram iguais a aproximadamente 50% das concentrações séricas maternas. Neste estudo, a exposição ao Golimunabe no útero não produziu defeitos no desenvolvimento dos fetos.

Um estudo do desenvolvimento pré-natal e pós-natal foi conduzido em macacas cynomolgus grávidas tratadas com Golimunabe durante o segundo e o terceiro trimestres e durante a lactação. O Golimunabe estava presente no soro do neonato a partir do nascimento e por até seis meses após o parto. A média do pico de concentração sérica materna obtida neste estudo (1.482 mcg/mL) é mais de 860 vezes maior que a mediana da C máx no estado de equilíbrio (1,71 mcg/mL) após a administração subcutânea de 50 mg a cada 4 semanas em pacientes com AR, AP e EA. A exposição ao Golimunabe durante a gestação e durante o período pós-natal não causou defeitos de desenvolvimento nos bebês. No entanto, os estudos de reprodução e de desenvolvimento em animais nem sempre são preditivos da resposta em seres humanos.

O Golimunabe atravessa a placenta. Após o tratamento com outro anticorpo monoclonal bloqueador de TNF durante a gravidez, o anticorpo foi detectado por até 6 meses no soro de bebês nascidos de pacientes tratadas.

Consequentemente, estes bebês podem estar sob risco aumentado de infecção. A administração de vacinas vivas em bebês expostos ao Golimunabe no útero não é recomendada durante os 6 meses posteriores à última injeção de Golimunabe administrada na gestante.

Não se sabe se Golimunabe pode causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade de reprodução. Golimunabe só deve ser administrado em gestantes se for claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

No estudo do desenvolvimento pré-natal e pós-natal em macacas cynomolgus, no qual o Golimunabe foi administrado durante a gravidez e a lactação, Golimunabe foi detectado no leite materno em concentrações que eram aproximadamente 350 vezes menores que as concentrações séricas maternas. Não se sabe se Golimunabe é excretado no leite materno humano ou absorvido sistemicamente após a ingestão. Uma vez que muitos medicamentos e as imunoglobulinas são excretados no leite humano, e devido ao potencial de Golimunabe para causar reações adversas em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Golimumabe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança de Golimunabe foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em mais de 1.500 pacientes > 18 anos de idade com AR moderada a gravemente ativa e diagnosticada segundo os critérios do American College of Rheumatology (ACR) pelo menos 3 meses antes da triagem. Os pacientes tinham, pelo menos, 4 articulações dolorosas e 4 edemaciadas. Golimunabe foi administrado subcutaneamente nas doses de 50 mg ou 100 mg, com ou sem MTX, a cada 4 semanas. Dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a semana 24.

O estudo GO-FORWARD avaliou 444 pacientes com AR ativa apesar de receberem uma dose estável de, pelo menos, 15 mg/semana de MTX e que não haviam sido previamente tratados com um agente anti-TNF. Os pacientes foram randomizados para receber placebo + MTX (n = 133), Golimunabe 50 mg + MTX (n = 89), Golimunabe 100 mg + MTX (n = 89) ou monoterapia com 100 mg de Golimunabe + placebo (n = 133).

O estudo GO-AFTER avaliou 445 pacientes que haviam sido previamente tratados com um ou mais agentes anti-TNF: adalimumabe , etanercepte ou infliximabe . Os pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 150), Golimunabe 50 mg (n = 147) ou Golimunabe 100 mg (n = 148). Foi permitido que os pacientes continuassem a utilizar uma terapia concomitante com droga antirreumática modificadora da doença (DMARD), MTX, sulfassalazina e/ou hidroxicloroquina durante o estudo. A descontinuação de terapias anti-TNF anteriores pode ter ocorrido por motivos incluindo falta de eficácia (59%), intolerância (17%) e/ou outros motivos que não a segurança e a eficácia (39%).

O estudo GO-BEFORE avaliou 637 pacientes com AR ativa sem tratamento prévio com MTX e não tratados previamente com um agente anti-TNF. Os pacientes foram randomizados para receber placebo + MTX (n = 160), Golimunabe 50 mg + MTX (n = 159), Golimunabe 100 mg + MTX (n = 159) ou monoterapia com 100 mg de Golimunabe + placebo (n = 159). No caso dos pacientes recebendo MTX, este foi administrado em uma dose de 10 mg/semana começando na Semana 0, que foi aumentada para 20 mg/semana na Semana 8.

O desfecho coprimário do estudo GO-FORWARD e o primário do GO-AFTER foram a porcentagem de pacientes que conseguiram resposta ACR 20 na Semana 14. O outro desfecho coprimário do estudo GO-FORWARD foi a melhora desde o período inicial na pontuação do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) na Semana 24. O desfecho primário para o estudo GO-BEFORE foi a porcentagem de pacientes que conseguiram resposta ACR 50 na Semana 24. Além dos desfechos primários, foram realizadas avaliações adicionais sobre o impacto do tratamento de Golimunabe nos sinais e sintomas de artrite, função física e qualidade de vida relacionada à saúde.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem de 50 mg e 100 mg de Golimunabe.

Em todos os estudos Fase 3 com AR, uma porcentagem maior de pacientes tratados com Golimunabe conseguiu respostas ACR e Pontuação de Atividade de Doença 28 (DAS28) nas Semanas 14 e 24 do que aqueles dos grupos controle. Foram observadas respostas na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe, que se mantiveram até a Semana 24.

Tabela 1: Principais resultados de eficácia dos estudos GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE

GO-AFTER
AR ativa, previamente tratada com um ou mais agente(s) anti-TNF

GO-BEFORE
AR ativa, sem tratamento prévio com MTX

Golimunabe 50 mg + MTX

n a

159

Responsivos, % de pacientes

ACR 20

Semana 14

Semana 24

62% p = 0,028

ACR 50

Semana 14

NA

Semana 24

40% p = 0,042b

ACR 70

Semana 14

NA

Semana 24

24% p = 0,064

Resposta DAS28c

Semana 14

NA

Semana 24

61% 76% p = 0,005

Remissão de DAS28c

Semana 14

NA

Semana 24

38% p = 0,05

a : N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar segundo o ponto no tempo.
*: p < 0,001.
b : Esse valor de p (50 mg vs. placebo) não deve ser interpretado como tendo implicação de significância estatística, já que o valor de p para a análise primária (grupos combinados de Golimunabe 50 e 100 mg vs. placebo) não foi estatisticamente significativo (p = 0,053) e uma abordagem hierárquica foi utilizada para as análises estatísticas.
c : Usando PCR.
NA: Não aplicável, já que os dados não foram coletados na Semana 14 nesse estudo.

Nos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR [número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação da dor segundo o paciente, avaliação global da atividade da doença segundo o paciente e o médico, índice de incapacidade (segundo medição por HAQ) e PCR] foram significativamente melhores nos pacientes tratados com Golimunabe em comparação com os do controle (p < 0,001). Os resultados dos componentes dos critérios da resposta ACR são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Melhora em % nos componentes da Resposta ACR nos estudos clínicos em AR GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE

GO-FORWARD
AR ativa apesar de MTX

GO-AFTER
AR ativa, previamente tratada com um ou mais agente(s) anti-TNF

GO-BEFORE
AR ativa, sem tratamento prévio com MTX

Golimunabe
50 mg + MTX

n a

159

Número de articulações edemaciadas

Período Inicial
Semana 14
Semana 24

76% (p = 0,127)

Número de articulações dolorosas

Período Inicial
Semana 14
Semana 24

26
NA
67% (p = 0,023)

Avaliação de dor segundo o paciente

Período Inicial
Semana 14
Semana 24

7
NA
52% (p = 0,028)

Avaliação global da atividade da doença segundo o paciente

Período Inicial
Semana 14
Semana 24

6
NA
67% (p = 0,206)

Pontuação HAQ

Período Inicial
Semana 14
Semana 24

1,50
NA

PCR (mg/dL)

Período Inicial
Semana 14
Semana 24

1,3
NA
57% (p = 0,002)

* p < 0,001 para todas as comparações.
a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar segundo o ponto no tempo.
NA: Não aplicável, já que não houve coleta de dados na Semana 14 nesse Estudo.

No estudo GO-AFTER, a porcentagem de pacientes que conseguiu uma resposta ACR 20 foi maior para pacientes recebendo Golimunabe 50 mg do que os tratados com placebo, independentemente do motivo relatado para a descontinuação de uma ou mais terapias anti-TNF prévias. Essa diferença foi estatisticamente significativa para pacientes que relataram descontinuação de uma ou mais terapias anti-TNF anteriores por falta de eficácia. Nesse grupo de pacientes, 35% dos tratados com Golimunabe 50 mg versus 18% do grupo de controle conseguiram uma ACR 20 na Semana 14 (p = 0,009). Na Semana 24, as porcentagens foram de 29% em comparação com 16%, respectivamente (p = 0,035).

A função física e a incapacidade foram avaliadas como um desfecho distinto nos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER, usando o índice de incapacidade HAQ. Nesses estudos, Golimunabe demonstrou melhora clínica e estatisticamente significativas HAQ em comparação com o controle do Período Inicial até a Semana 24 (ver Tabela 3).

Tabela 3: Melhora em HAQ dos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER

GO-FORWARD
AR ativa apesar de MTX

GO-AFTER
AR ativa, previamente tratada com um ou mais agentes anti-TNF

Golimunabe 50 mg b

n a

147

Pontuação inicial de HAQ

Média + DP
Mediana

1,58 + 0,65
1,63

Melhora no HAQ

Semana 14 Média + DP
Mediana

NA
NA

Semana 14 Média + DP
Mediana

0,23 + 0,50
0,13

a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis quanto a cada desfecho pode variar na linha do tempo.
b p < 0,001.
NA: Não aplicável, já que esses dados não foram coletados na Semana 14 nesse estudo.

No GO-FORWARD, foram demonstradas melhoras clínica e estatisticamente significativas na qualidade de vida relacionada à saúde segundo a avaliação pela pontuação de componente físico do SF-36 em pacientes tratados com Golimunabe versus placebo. No GO-FORWARD e GO-AFTER foram observadas melhoras estatisticamente significativas em produtividade autorrelatada e na fadiga pela avaliação funcional de escala de fadiga de terapia com doença crônica (FACIT-F).

A segurança e eficácia de Golimunabe foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (GO-REVEAL) em 405 pacientes adultos com AP ativa ( > 3 articulações edemaciadas e > 3 articulações dolorosas) apesar de terapia com anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) ou DMARD. Os pacientes desse estudo haviam sido diagnosticados com AP há pelo menos 6 meses, com uma lesão de pele psoriásica com diâmetro de pelo menos 2 cm. Foram inscritos pacientes de cada subtipo de artrite psoriásica, incluindo artrite poliarticular sem nódulos reumatoides (43%), artrite periférica assimétrica (30%), artrite na articulação interfalangeana distal (15%), espondilite com artrite periférica (11%) e artrite mutilante (1%). Não foi permitido tratamento prévio com agente anti-TNF. Golimunabe foi administrado subcutaneamente em doses de 50 mg ou 100 mg, com ou sem MTX, a cada 4 semanas.

Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber placebo (n = 113), Golimunabe 50 mg (n = 146) e Golimunabe 100 mg (n = 146). O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes conseguindo resposta ACR 20 na Semana 14. Os dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a Semana 24.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados na Tabela 4 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem de 50 mg e 100 mg do Golimunabe.

Tabela 4: Principais resultados de eficácia do estudo GO-REVEAL

Golimunabe 50 mg*

N a

146

Responsivos, % de pacientes

ACR 20

Semana 14

9%

51%

Semana 24

52%

ACR 50

Semana 14

30%

Semana 24

32%

ACR 70

Semana 14

12%

Semana 24

19%

DAS28

Semana 14

40%

Semana 24

56%

PASI 75 b

Semana 14

40%

Semana 24

56%

Pontuação inicial de HAQ

Média + DP

0,98 ± 0,65

Mediana

1,00

Melhora em HAQ

Semana 14 Média + DP

0,31 ± 0,50

Mediana

0,25

Semana 24 Média + DP

0,33 ± 0,55

Mediana

0,25

* p < 0,05 para todas as comparações; os cálculos do valor de p são baseados em comparações dos valores medianos para variáveis contínuas.
a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis quanto a cada desfecho pode variar na linha do tempo.
b Baseado no subconjunto de pacientes com > 3% envolvimento de BSA no Período Inicial.

Foram observadas melhoras nas principais medições de atividade de doença na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe e foram mantidas até a Semana 24. Respostas semelhantes de ACR 20 na semana 14 foram observadas em pacientes com diferentes subtipos de AP, incluindo artrite poliarticular sem nódulos reumatoides, artrite periférica assimétrica, artrite na articulação interfalangeana distal e espondilite com artrite periférica. O número de pacientes com artrite mutilante foi pequeno demais para permitir uma avaliação significativa. As respostas observadas nos grupos tratados com Golimunabe foram semelhantes em pacientes recebendo e não recebendo MTX concomitante.

Foram observadas melhoras nos parâmetros da atividade periférica característica da artrite psoriásica (por exemplo, número de articulações edemaciadas, número de articulações dolorosas, dactilite e entesite) nos pacientes tratados com Golimunabe. De modo semelhante, os tratados com Golimunabe também demonstraram melhora significativa na psoríase de pele e unhas, segundo a avaliação pelo Índice de Gravidade e Extensão da Psoríase (PASI), alteração percentual desde o período inicial no Índice de Gravidade da Psoríase nas Unhas (NAPSI) e melhora na Avaliação Global pelo Médico da unha (PGA).

O tratamento com Golimunabe resultou em melhora significativa na função física segundo a avaliação do HAQ, assim como melhoras significativas na qualidade de vida relacionada à saúde, segundo a avaliação pelos escores resumidos de componentes físicos e mentais do SF-36. A produtividade autorrelatada teve uma melhora significativa e o tempo ausente do trabalho pelos cuidadores foi significativamente reduzido.

A segurança e eficácia de Golimunabe foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (GO-RAISE) em 356 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa (definida como um escore de Índice de Atividade de Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) ≥ 4 e uma pontuação na escala visual analógica (VAS) para dor total nas costas de ≥ 4, em uma escala de 0 a 10 cm). Os pacientes recrutados nesse estudo tinham sintomas de doença ativa apesar de terapia atual ou prévia com AINE ou DMARD e não haviam recebido tratamento prévio com anti-TNF. Os pacientes com anquilose completa da coluna foram excluídos da participação do estudo. Golimunabe foi administrado subcutaneamente em doses de 50 mg ou 100 mg a cada 4 semanas. Os pacientes foram randomizados aleatoriamente para receber placebo (n = 78), Golimunabe 50 mg (n = 138) e Golimunabe 100 mg (n = 140). O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes que conseguiram uma melhora de 20% nos critérios de resposta para Avaliação da Espondilite Anquilosante (ASAS 20) na Semana 14. Os dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a Semana 24.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados na Tabela 5 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem com 50 mg e 100 mg de Golimunabe.

Tabela 5: Principais resultados de eficácia do estudo GO-RAISE

Golimunabe 50 mg*

N a

138

Responsivos, % de pacientes

ASAS 20

Semana 14

59%

Semana 24

56%

ASAS 40

Semana 14

50%

Semana 24

49%

BASDAI 50

Semana 14

46%

Semana 24

51%

BASDAI 70

Semana 14

29%

Semana 24

30%

BASDAI 90

Semana 14

10%

Semana 24

15%

BASFI (0-10): alteração mediana desde o período inicial

Período Inicial, (mediana)

5,0

Semana 14

-1,4

Semana 24

-1,6

* p < 0,001 para todas as comparações com exceção de BASDAI 90 na Semana 14, em que p = 0,017.
a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis quanto a cada desfecho pode variar na linha do tempo.

Comparado com o placebo, o tratamento com Golimunabe resultou em uma melhora significativa nos sinais e sintomas, conforme demonstrado pelos escores ASAS e BASDAI nas Semanas 14 e 24. Os pacientes tratados com Golimunabe conseguiram uma melhora significativamente maior em todos os componentes de ASAS 20 em comparação ao placebo. Foram observadas melhoras nas principais medidas de atividade da doença na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe, mantidas até a Semana 24. Foi observada uma eficácia consistente em pacientes, independentemente do antígeno HLA-B27 ou níveis iniciais de PCR, segundo avaliação pelas respostas ASAS 20 na Semana 14. Uma porcentagem maior de pacientes tratados com Golimunabe atingiu um nível baixo de atividade da doença (definido como um valor < 2 em uma escala de 0-10 cm em cada um dos quatro parâmetros de resposta ASAS 20) na semana 14 (23%) em comparação com os pacientes tratados com placebo (5%, p < 0,001), mantida até a Semana 24.

O tratamento com Golimunabe resultou em melhoras significativas na função física, conforme avaliado pelas alterações desde o período inicial no Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI) nas Semanas 14 e 24. A melhora mediana em BASFI na Semana 14 foi de 1,4 no grupo que recebeu 50 mg de Golimunabe, em comparação com agravamento de 0,1 no grupo placebo (p < 0,001). A melhora na função física foi mantida até a Semana 24 nos pacientes tratados com Golimunabe. A qualidade de vida relacionada à saúde, conforme medição pela pontuação do componente físico do SF-36, também teve uma melhora significativa nas Semanas 14 e 24.

Melhoras significativas também foram observadas no sono (segundo medição pelo Questionário de Avaliação do Sono de Jenkins) e produtividade autorrelatada.

A segurança e eficácia de Golimunabe 50 mg foram avaliadas em um estudo (GO AHEAD) multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado (até a Semana 16), avaliando o tratamento com Golimunabe 50 mg administrado por via subcutânea a cada 4 semanas em 197 pacientes adultos com espondiloartrite axial não radiográfica ativa grave (definidos como aqueles pacientes que estavam de acordo com os critérios ASAS de classificação de espondiloartrite axial, mas não estavam de acordo com os critérios modificados de New York para espondilite anquilosante). Na Semana 16, os pacientes iniciaram um período aberto em que todos receberam Golimunabe 50 mg administrado por via subcutânea a cada 4 semanas até a Semana 48 com avaliações de eficácia realizadas até a Semana 52 e acompanhamento de segurança até a Semana 60. Aproximadamente 93% dos pacientes que estavam recebendo Golimunabe no início da fase de extensão aberta (Semana 16) permaneceram em tratamento até o final do estudo (Semana 52).

Os pacientes incluídos neste estudo apresentavam doença ativa, definida como um BASDAI ≥ 4 cm e uma VAS para dor nas costas total de ≥ 4 cm, cada um em uma escala de 0 a 10 cm, e que apresentaram uma resposta inadequada ao tratamento com AINE ou eram intolerantes ao tratamento com AINE.

Os pacientes que apresentavam sacroileíte bilateral Grau 2 ou sacroileíte unilateral Grau 3 ou Grau 4 nas radiografias convencionais, foram excluídos do estudo. Os pacientes que receberam previamente bloqueadores TNF-alfa ou quaisquer agentes biológicos, também foram excluídos do estudo.

Os pacientes foram distribuídos randomicamente para placebo (n = 100) ou Golimunabe 50 mg (n = 97). O desfecho primário foi a resposta ASAS 20 na Semana 16. Os principais desfechos secundários incluíram resposta ASAS 40 na Semana 16, resposta BASDAI 50 na Semana 16, remissão parcial ASAS na Semana 16, e mudança na pontuação MRI para articulações sacroilíacas no Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) do basal até a Semana 16.

As análises foram realizadas em ambas as populações Todos Tratados (TT, N = 197) e Sinais Objetivos de Inflamação (SOI, N = 158). A população SOI foi definida por PCR elevado acima do limite superior da normalidade e/ou evidências atuais de sacroileíte na ressonância magnética basal.

O tratamento com Golimunabe 50 mg resultou em melhora nos sinais e sintomas como demonstrada nos desfechos principais na Semana 16. Uma proporção significativamente maior dos pacientes atingiram ASAS 20, ASAS 40, ASAS 5/6 e BASDAI 50 no grupo Golimunabe 50 mg, em comparação ao placebo (p < 0,0001). Além disso, uma proporção significativamente maior dos pacientes atingiram remissão parcial ASAS e ASDAS-C < 1,3 com Golimunabe 50 mg em comparação ao placebo (p < 0,05). Melhora significativa em ASAS 20 foi observada desde a primeira avaliação (Semana 4, p < 0,0001) após a admnistração inicial de Golimunabe 50 mg (Figura 1).

Figura 1: Porcentagem de indivíduos que atingiram ASAS 20 - Todos Tratados (TT)


Resultados significativos para esses mesmos desfechos também foram demonstrados na população SOI. Melhoras semelhantes em todos os desfechos principais acima foram observadas na Semana de 16 a 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e estavam sendo tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 6: Porcentagem de pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica com respostas ASAS, BASDAI e ASDAS-C; pacientes randomizados e tratados

TT

Golimunabe 50 mg
(N=97)

ASAS 20 (% respondedores

Semana 16

71%**

ASAS 40 (% respondedores)

Semana 16

57%**

ASAS remissão parcial (%respondedores)

Semana 16

33%*

ASAS 5/6a (%respondedores)

Semana 16

54%**

BASDAI 50 (%respondedores)

Semana 16

58%**

ASDAS-Cab < 1,3 (%respondedores)

Semana 16

33%*

SOI

Golimunabe 50 mg*
(N=78)

ASAS 20 (% respondedores)

Semana 16

77% **

ASAS 40 (% respondedores)

Semana 16

60%**

ASAS remissão parcial (% respondedores)

Semana 16

35%*

ASAS 5/6 a (% respondedores)

Semana 16

63%**

BASDAI 50 (% respondedores)

Semana 16

59%**

ASDAS-C ab < 1,3 (% respondedores)

Semana 16

35%*

• p < 0,05 para comparação de Golimunabe 50 mg versus placebo.
** p < 0,0001 para comparação de Golimunabe 50 mg versus lacebo.
a Não controlado por erro de Tipo I.
b Pontuação da atividade da doença espondilite anquilosante pela proteína C-reativa (TT Placebo, N = 90; TT Golimunabe 50 mg, N = 88; SOI Placebo, N = 71; SOI Golimunabe 50 mg, N = 71).

É definido como uma melhora ≥ 40% de 3 de 4 domínios, com uma melhora absoluta de, pelo menos, 2 em uma escala de 0 a 10 cm, e ausência de agravamento no domínio restante.

Cada um dos 4 domínios de ASAS 20 tem uma pontuação inferior a 2 ASAS 5/6 que é definido como 20% ou mais de melhora em qualquer 5 dos 6 domínios de dor nas costas total (VAS), escore global do paciente (VAS), função (BASFI), rigidez matinal (média das 2 últimas questões de BASDAI), proteína C-reativa e medição de flexão lateral lombar;

Auto-avaliação individual usando VAS (0 a 10 cm) com os critérios fadiga, dor na coluna , dor nas articulações, entesite, rigidez matinal qualitativa e rigidez matinal quantitativa.

Pacientes tratados com Golimunabe 50 mg alcançaram melhoras significativamente maiores em comparação ao placebo nas populações TT e SOI de Avaliação Global do Paciente, total de dor nas costas, inflamação, dor noturna nas costas, proteína C reativa, e ASDAS-PCR (Tabela 7). Melhoras semelhantes nestes desfechos foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e foram tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 7: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: melhora nos sinais e sintomas; pacientes randomizados e tratados

TT

valor p

Avaliação Global do Patiente da atividade da doençaa (cm): mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

Dor nas costas total a (cm): mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

Inflamação a,c (cm): mudança a partir do basal na rigidez matinal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

Dor noturna nas costasa (cm): mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

Proteína C-reativad (mg/dL): mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p=0,0003

ASDAS-PCR pontuação: mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

SOI

valor p

Avaliação Global do Patiente da atividade da doençaa (cm): mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

Dor nas costas totala (cm): mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

Inflamação a,c (cm): mudança a partir do basal na rigidez matinal

N b

Basal (mediana)

Semana16 (média + EP)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

Dor noturna nas costas a (cm): mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p<0,0001

Proteína C-reativa d (mg/dL): mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p=0,0004

ASDAS-PCR pontuação: mudança a partir do basal

N b

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

a Escala Visual Analógica (com 0 = “melhor” e 10 = “pior”). A diminuição/negativação da pontuação é indicativo de melhora.
b N reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
c Média das 2 últimas questões das 6 questões BASDAI.
d Faixa normal 0-0,9 mg/dL.
EP = Erro Padrão.
ASDAS-PCR: Índice da pontuação da atividade da doença espondilite anquilosante contendo PCR.

A entesite foi avaliada pelo índice de pontuação MASES ( Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score ). A melhora média estatisticamente significativa em relação ao basal pelo índice de pontuação MASES na Semana 16 foi demonstrada na população TT (Tabela 8). Respostas similares de MASES foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 8: Estudo espondiloartrite axial não radiográfica: Pontuação Entesite: pacientes randomizados e tratados

TT

Valor p

Índice MASES (faixa 0-13): mudança a partir do basal

N a

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p=0,0302

SOI

valor p

N a

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

NS

a N reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
MASES: Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score : Há 13 locais que estão sendo medidos.Todos os locais são classificados como 0 ou 1 (0-não doloroso, 1 doloroso). MASES é a soma de todas as pontuações dos locais (de 0 a 13).
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.

Variação de movimento e mobilidade da coluna vertebral foi avaliada por BASMI ( Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index ) e na expansão da parede torácica no início do estudo e na Semana 16.

Melhora média estatisticamente significativa em BASMI foi observada na Semana 16 no grupo Golimunabe 50 mg, comparado ao grupo placebo. Melhora estatisticamente significativa na BASMI também foi observada na população SOI no grupo Golimunabe 50 mg em comparação ao grupo placebo (Tabela 9). Melhoras similares de BASMI foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 9: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise da mobilidade da coluna: pacientes randomizados e tratados

TT

valor p

BASMI (0-10 cm): mudança a partir do basal

N a

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 média + EP)

p<0,0001

Expansão da parede torácica (cm): mudança a partir do basal

N a

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

NS

SOI

valor p

BASMI (0-10 cm): mudança a partir do basal

N a

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

p=0,0002

Expansão da parede do peito (cm): mudança a partir do basal

N a

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 (média + EP)

NS

a N reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
Valores normais de mobilidade da coluna: expansão torácica: >6,5 cm em homen, >4,5 cm em mulheres,idade de 35-45 anos.
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.

As análises na pontuação MRI para as articulações sacroilíacas no SPARCC do basal até a Semana 16 foram realizadas em indivíduos com medições de ressonância magnética no início do estudo e na Semana 1Resultados estatisticamente significativos também foram observados na população6. No grupo de indivíduos que completaram a Semana 16, uma diminuição significativamente maior do valor basal foi observada para os indivíduos que receberam Golimunabe 50 mg em comparação àqueles que receberam placebo (p <0,0001). Resultados estatisticamente significativos também foram observados na população SOI (Tabela 10).

Tabela 10: Inibição da inflamação em articulações sacroiliacas medida por MRI Mudança média a partir do basal

TT

Golimunabe 50 mg
(N=74) a

SPARCC b Pontuação MRI articulações sacroiliacas

-5,3* c

SOI

Golimunabe 50 mg
(N=61) a

SPARCC Pontuação MRI articulações sacroiliacas

-6,4* c

* p<0,0001 para Golimunabe 50 mg em comparação ao placebo.
a N reflete a quantidade de pacientes com dados do período basal e da Semana 16.
b Spondyloarthritis Research Consortium of Canada.
c Baseado no teste de Mann-Whitney.

A função física foi avaliada através do BASFI ( Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ) no início do estudo e na Semana 16. Pacientes tratados com Golimunabe 50 mg relataram melhoras estatisticamente significativas na função física em comparação ao placebo. Na população SOI, melhora na BASFI na Semana 16 também foi observada no grupo Golimunabe 50 mg, em comparação ao grupo placebo (Tabela 11). Melhoras similares de BASFI foram observadas até a Semana 24, entre os pacientes que permaneceram no estudo e foram tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 11: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise de melhora em BASFI; pacientes randomizados e tratados

TT

valor p

BASFI (0-10 cm): mudança a partir do basal

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 média + EP)

p<0,0001

SOI

valor p

BASFI (0-10 cm): mudança a partir do basal

Basal (mediana)

Semana 16 (mediana)

Semana16 média + EP)

p<0,0001

a N reflete a quantidade de pacientes com dados do período basal e da Semana 16.
EP = Erro Padrão.
Média de 10 questões BASFI ( Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index ). Uma pontuação decrescente/negativa é indicativa de melhora no BASFI.

A qualidade de vida relacionada à saúde foi medida pelo SF-36 ( Short Form Health Survey 36 ) Sumário de Componentes Físico e Mental, ASQoL ( Ankylosing Spondylitis Quality of Life questionnaire ), EQ-5D ( EuroQoL 5 Dimensions questionnaire ) Index Score, EQ-5D Health State Score e WPAI ( Work Productivity and Impairment surveys ) no início do estudo e na Semana 16.

Os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal na pontuação do sumário do componente físico SF-36 (PCS) em comparação ao placebo na Semana 16.

Na pontuação SF-36 do sumário do componente mental (MCS), os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Em ASQoL, os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Na pontuação índice EQ-5D, os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média significativamente maior a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Na pontuação EQ-5D Health State Score , os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Melhoras médias estatisticamente significativas também foram observadas na população SOI para todas as medidas de qualidade de vida relacionada à saúde acima.

Produtividade no trabalho e na rotina do lar foi avaliada no início e na Semana 16, como relatado por pesquisas WPAI de medição de Percentual de Tempo de Trabalho Perdico devido à Saúde, Percentual de Incapacidade durante o Trabalho devido à Saúde, Percentual Total de Incapacidade devido à Saúde e Percentual de Incapacidade da Atividade devido à Saúde. Pacientes tratados com Golimunabe 50 mg relataram reduções significativamente maiores na incapacidade total de trabalho e na incapacidade de atividade em comparação ao placebo. Na população SOI, reduções estatisticamente significativas também foram observadas na incapacidade durante o trabalho, incapacidade de trabalho total e na incapacidade de atividade.

Tabela 12: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise da qualidade de vida relacionada à saúde: pacientes randomizados e tratados

TT

valor p

SF-36 PCS

N a

Basal

Basal
Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p<0,0001

Mediana

SF-36 MCS

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p=0,0034

Mediana

ASQoL

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p<0,0001

Mediana

Pontuação Índice EQ-5D

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p<0,0001

Mediana

Pontuação EQ-5D Health State Score VAS (cm)

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p<0,0001

Média ± EP b

p<0,0001

Mediana

WPAI: Percentual de Trabalho Perdido devido à Saúde

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média  DP b

NS

Mediana

WPAI: Percentual de Incapacidade durante o Trabalho devido à Saúde

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± DP b

NSE

Mediana

WPAI: Percentual Total de Incapacidade de Trabalho devido à Saúde

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± DP b

p=0,0391 c

Mediana

WPAI: Percentual de Compromentimento da Atividade devido à Saúde

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± DP b

p<0,0001 c

Mediana

SOI

valor p

SF-36 PCS

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p<0,0001

Mediana

SF-36 MCS

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p=0,0065

Mediana

ASQoL

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p<0,0001

Mediana

Pontuação Índice EQ-5D

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p=0,0004

Mediana

Pontuação EQ-5D Health State Score VAS (cm)

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± EP b

p<0,0001

Mediana

WPAI: Percentual de Tempo de Trabalho Perdido devido à Saúde

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± DP b

NSE

Mediana

WPAI: Percentual de Incapacidade durante o Trabalho devido à Saúde

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± DP b

p=0,0194 c

Mediana

WPAI: Percentual Total de Incapacidade do Trabalho devido à Saúde

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± DP b

p=0,0090 c

Mediana

WPAI: Percentual de Incapacidade da Atividade devido à Saúde

N a

Basal

Média ± DP

Mediana

Semana 16, melhora a partir do basal

Média ± DP b

p<0,0001 c

Mediana

a N reflete a quantidade de pacientes como dados do período basal e da Semana 16.
b Derivado a partir de modelo estatistico.
c Baseado no teste de Mann-Whitney.
DP = Desvio Padrão.
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.
O valor médio para as pontuações dos componentes físicos (PCS) e pontuações dos componentes mentais (MCS) do SF-36 é de 50 ± 10 cada para a população geral dos EUA. O intervalo é de 0 (pior) a 100 (melhor).
ASQoL: Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire é um instrumento específico da doença usado para medir a QoL (Qualidade de Vida) na população de paciente cm Espondilite Anquilosante. É composto
por 18 itens que requerem uma resposta sim ou não às questões relacionadas ao impacto da dor sobre o sono, humor, motivação, capacidade de lidar, atividades da vida diária, independência, relacionamentos e vida social. EQ-5D: questionário EuroQoL-5D Health questionnaire compreendendo 5 dimensões: mobilidade, autocuidado, atividades usuais, dor/desconforto e ansiedade /depressão.
Índice EQ-5D: pontuação ponderada (5D + VAS).
WPAI: Índice de produtividade do trabalho e incapacidade: mede tempo perdido no trabalho, incapacidade do trabalho e incapacidade das atividades regulares devido à saúde total e sintomas. O WPAI é avaliado em relação à medidas de percepções gerais de saúde, papel físico, papel emocional, dor, gravidade dos sintomas, medidas globais de trabalho e interferência com a atividade regular.

A segurança e a eficácia de Golimunabe foram avaliadas em dois estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo em pacientes com > 18 anos de idade.

O estudo de indução (PURSUIT 1) avaliou pacientes com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa (escore Mayo 6 a 12; subescore de endoscopia > 2) que haviam apresentado uma resposta inadequada a, ou falharam em tolerar, terapias convencionais, ou eram dependentes de corticosteroides. O estudo foi uma combinação de estudo de Fase 2 (determinação de dose) e de Fase 3 (confirmação de dose). Na parte de determinação de dose do estudo, os pacientes foram randomizados para um de 4 grupos de tratamento: 400 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e 200 mg na Semana 2 (400/200 mg), 200 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e 100 mg na Semana 2 (200/100 mg), 100 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e 50 mg na Semana 2 (100/50 mg) ou placebo por via subcutânea nas Semanas 0 e 2. Na parte de confirmação de dose do estudo, a eficácia foi avaliada em 761 pacientes que foram randomizados para receber 400 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e 200 mg na Semana 2, 200 mg de Golimunabe via subcutânea na Semana 0 e 100 mg na Semana 2, ou placebo via subcutânea nas Semanas 0 e 2.

A administração de doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores foi permitida. O desfecho primário foi a resposta clínica na Semana 6. Os principais desfechos secundários foram remissão clínica, cicatrização da mucosa e a melhora no escore IBDQ, todos na Semana 6.

Os resultados do estudo de manutenção (PURSUIT 2-Maintenance) foram baseados na avaliação de 456 pacientes que alcançaram resposta clínica a partir da indução prévia com Golimunabe.

Os pacientes foram randomizados para receber 50 mg de Golimunabe, 100 mg de Golimunabe ou placebo, administrados por via subcutânea a cada 4 semanas. A administração de doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais e/ou agentes imunomoduladores foi permitida.

Os corticosteroides deveriam ter suas doses diminuídas no início do estudo de manutenção. Neste estudo, foi avaliada a eficácia de Golimunabe até a Semana 54. Pacientes que completaram o estudo de manutenção até à Semana 54 continuaram o tratamento de extensão do estudo, para avaliação da eficácia até à Semana 216.

Em ambos os estudos, resposta clínica e remissão clínica foram definidas com base no escore Mayo, que consiste de quatro subescores: frequência de evacuações, sangramento retal, achados de endoscopia e avaliação global pelo médico.

Cada subescore é classificado em uma escala de 0 a 3, indicando atividade normal (0) a grave (3). O escore Mayo é a soma dos 4 subescores. Resposta clínica foi definida como uma diminuição de > 30% e > 3 pontos no escore Mayo a partir da Semana 0 de indução, acompanhada por uma diminuição no subescore de sangramento retal de > 1 ou um subescore de sangramento retal de 0 ou 1. Remissão clínica foi definida como um escore Mayo > 2 pontos, com nenhum subescore individual > 1. Cicatrização da mucosa foi definida como um escore de endoscopia (do escore Mayo) de 0 ou 1.

A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada usando-se o IBDQ, o SF-36 e o EQ-5D. O IBDQ é um questionário especificamente desenhado para pacientes com doença inflamatória intestinal. O SF-36 é um questionário de estado de saúde geral que tem sido amplamente utilizado em várias doenças e condições para avaliar o bem-estar físico e mental dos pacientes. O EQ-5D é um instrumento padronizado não específico de doença para descrever e avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde.

A avaliação da eficácia na extensão do estudo baseou-se em mudanças no uso de corticosteroides, na Avaliação Global do Médico (PGA) da atividade da doença e na melhora da qualidade de vida, conforme medido pelo “ Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ” - (IBDQ).

Tabela: Principais resultados de eficácia de PURSUIT-Induction e PURSUIT-Maintenance

PURSUIT-Induction

Golimunabe 200/100 mg
N = 253

Porcentagem de pacientes

Pacientes em resposta clínica na semana 6 a

51%**

Pacientes em remissão clínica na semana 6 b

18%**

Pacientes com cicatrização da mucosa na semana 6 c

42%*

PURSUIT-Maintenance

Golimunabe 100 mg
N = 151

Porcentagem de pacientes

Manutenção da resposta (Pacientes em resposta clínica durante a semana 54) e

50%**

Remissão sustentada (Pacientes em remissão clínica na semana 30 e semana 54) f

28%*

N = número de pacientes.
** p ≤ 0,001.
* p ≤ 0,01.
a Definido como uma diminuição do basal no escore Mayo em ≥ 30% e ≥ 3 pontos, acompanhada por uma diminuição no subescore de sangramento retal de ≥ 1 ou subescore de sangramento retal de 0 ou 1.
b Definido como escore de Mayo ≤ 2 pontos, sem subescore individual > 1.
c Definido como 0 ou 1 no subescore de endoscopia do escore de Mayo.
d Somente indução com Golimunabe.
e Os pacientes foram avaliados para a atividade de doença em UC por escore de Mayo parcial a cada 4 semanas (a perda de resposta foi confirmada por endoscopia). Portanto, um paciente que manteve a resposta estava em um estado de resposta clínica contínua em cada avaliação até a semana 54.
f O paciente tinha de estar em remissão tanto nas semanas 30 quanto 54 (sem demonstrar perda de resposta em qualquer momento até a semana 54) para alcançar uma remissão durável.
g Em pacientes com peso inferior a 80 kg, uma maior proporção de pacientes que receberam terapia de manutenção de 50 mg apresentaram remissão clínica sustentada em comparação com aqueles que receberam placebo.

Mais pacientes tratados com Golimunabe demonstraram cicatrização sustentada da mucosa (pacientes com cicatrização mucosa tanto na semana 30 quanto na semana 54) no grupo de 50 mg (42%, p <0,05) e no grupo de 100 mg (42%, p <0,005) em comparação com pacientes no grupo placebo (27%).

Entre os 54% dos pacientes (247/456) que receberam corticosteroides concomitantes no início da PURSUITMaintenance, a proporção de pacientes que mantiveram a resposta clínica até a semana 54 e não estavam recebendo corticosteroides concomitantes na semana 54 foi maior no grupo de 50 mg (38%, 30/78) e no grupo de 100 mg (30%, 25/82) em comparação com o grupo placebo (21%, 18/87). A proporção de pacientes que eliminaram os corticosteroides na semana 54 foi maior no grupo de 50 mg (41%, 32/78) e 100 mg (33%, 27/82) em comparação com o grupo placebo (22%, 19/87). Entre os pacientes que entraram na extensão do estudo, a proporção de indivíduos que permaneceram livres de corticosteroides foi geralmente mantida até a semana 216.

Os pacientes que não obtiveram resposta clínica na semana 6 nos estudos PURSUIT-Induction receberam dose de Golimunabe 100 mg a cada 4 semanas no estudo PURSUIT-Maintenance. Na semana 14, 28% desses pacientes obtiveram resposta definida pelo escore parcial de Mayo (diminuído em ≥ 3 pontos em comparação com o início da indução). Na Semana 54, os desfechos clínicos observados nesses pacientes foram semelhantes aos desfechos clínicos relatados para os pacientes que obtiveram resposta clínica na Semana 6.

Na semana 6, Golimunabe melhorou significativamente a qualidade de vida, conforme medido pela alteração do basal em uma medida específica da doença, IBDQ (questionário inflamatório da doença intestinal). Entre os pacientes que receberam o tratamento de manutenção de Golimunabe, a melhoria da qualidade de vida medida pelo IBDQ foi mantida até a semana 54.

Aproximadamente 63% dos pacientes que receberam Golimunabe no início da extensão do estudo (semana 56) permaneceram em tratamento até o final do estudo (última administração de Golimunabe na semana 212).

Os resultados desta seção são baseados nos pacientes randomizados durante a parte de confirmação de dose do PURSUIT 1.

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo de Golimunabe alcançou resposta clínica, remissão clínica e cicatrização da mucosa quando comparado com o placebo na Semana 6. Além disso, os pacientes no grupo de Golimunabe demonstraram uma melhora significativamente maior no escore IBDQ quando comparados com o placebo.

No estudo PURSUIT 1, a proporção de pacientes que alcançaram resposta clínica até a Semana 6 foi significativamente maior no grupo de 200/100 mg de Golimunabe, 51,0%, comparado com o grupo placebo, 30,0%; p <0,0001.

Figura 2: Porcentagem de pacientes com colite ulcerativa que alcançaram resposta clínica na Semana 6; pacientes randomizados

No PURSUIT 1, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de 200/100 mg de Golimunabe estava em remissão clínica na Semana 6, 17,8%, comparado com o grupo placebo, 6,4%; p <0,0001.

Figura 3: Porcentagem de pacientes com colite ulcerativa em remissão clínica na Semana 6; pacientes randomizados

No PURSUIT 1, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de 200/100 mg de Golimunabe alcançou cicatrização da mucosa na Semana 6, 42,3%, comparado com o grupo placebo, 28,7%; p = 0,0014.

Tabela 14 PURSUIT 1: Proporção de pacientes que alcançaram resposta clínica, remissão clínica e cicatrização da mucosa durante a indução

Valor de p

Pacientes em resposta clínica a,d na Semana 6

<0,0001

Pacientes em remissão clínica b,d na Semana 6

<0,0001

Pacientes com cicatrização da mucosa c,d na Semana 6

<0,0014

a Definida como uma diminuição em relação ao basal no escore Mayo de > 30% e > 3 pontos, acompanhada por uma diminuição no subescore de sangramento retal de > 1 ou um subescore de sangramento retal de 0 ou 1.
b Definida como um escore Mayo  2 pontos, com nenhum subescore individual > 1.
c Definida como 0 ou 1 no subescore de endoscopia do escore Mayo.
d Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito terapêutico, são considerados como não estando em resposta clínica, remissão clínica ou cicatrização da mucosa do momento do evento em diante.

No PURSUIT 1, uma maior redução no escore Mayo parcial foi evidente já na Semana 2 no grupo de 200/100 mg de Golimunabe comparado com o grupo placebo, e esta redução foi mantida até a Semana 6.

Figura 4: Escore Mayo parcial mediano até a Semana 6; pacientes randomizados

No estudo PURSUIT 1, a melhora média no escore IBDQ na Semana 6 foi significativamente maior no grupo de 200/100 mg de Golimunabe, 27,0 ± 33,72, comparado com o grupo placebo, 14,8 ± 31,25; p <0,0001.

Melhoras similares também foram observadas em todos os 4 escores dimensionais (ou seja, intestinais, emocionais, sistêmicos e sociais) do IBDQ (p ≤ 0,0005 para todas as comparações entre o grupo de 200/100 mg de Golimunabe e o grupo placebo).

Tabela 15 PURSUIT 1: Melhora no Escore IBDQ

Valor de p

Alteração em relação ao basal no escore IBDQa,b na Semana 6 (média ± DP)

< 0,0001

a Questionário de doença inflamatória intestinal específico da doença.
b Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito
terapêutico antes da visita na Semana 6 tiveram seus valores basais replicados até a Semana 6.

Na Semana 6 do PURSUIT 1, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de 200/100 mg apresentou: uma melhora maior do que 20 pontos em relação ao basal no IBDQ comparado com o grupo placebo na Semana (50,6% vs. 35,5%, p = 0,0006) e uma melhora na dimensão de dor/desconforto do EQ-5D comparado com o grupo placebo (30,0% vs. 15,1%, p < 0,0001). Além disso, o aumento médio no escore resumido do componente físico do SF-36 e no escore resumido do componente mental do SF-36 foi significativamente maior no grupo de 200/100 mg de Golimunabe comparado com o grupo placebo (4,51 vs. 2,51, p = 0,0009 e 4,57 vs. 1,60, p = 0,0017, respectivamente).

Os resultados descritos nesta seção são baseados nos pacientes que alcançaram resposta clínica com Golimunabe a partir da indução prévia com Golimunabe (n = 456).

A proporção de pacientes que mantiveram resposta clínica até a Semana 54 foi significativamente maior no grupo de 100 mg de Golimunabe comparado com o grupo placebo. Adicionalmente, a proporção de pacientes em resposta clínica que alcançaram remissão clínica e cicatrização da mucosa tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 foi significativamente maior no grupo de 100 mg de Golimunabe comparado com o grupo placebo.

Os pacientes foram avaliados para atividade da doença colite ulcerativa pelo escore Mayo parcial a cada 4 semanas (perda de resposta foi confirmada por endoscopia). Dessa forma, um paciente que manteve resposta estava em um estado de resposta clínica contínua em cada avaliação até a Semana 54. No estudo PURSUIT 2, a proporção de pacientes que mantiveram resposta clínica até a Semana 54 foi significativamente maior no grupo de 100 mg de Golimunabe, 49,7%, comparado com o grupo placebo, 31,2%; p < 0,001.

Figura 5: Porcentagem de pacientes com colite ulcerativa que mantiveram resposta clínica até a Semana 54; pacientes randomizados

Tabela 16 PURSUIT 2: Resposta Clínica durante o Tratamento de Manutenção

Valor de p

Paciente em resposta clínica a,b até a Semana 54

< 0,0001

a Definida como uma diminuição no escore Mayo a partir da Semana 0 de indução de > 30% e > 3 pontos, acompanhada por uma diminuição no subescore de sangramento retal de > 1 ou um subescore de sangramento retal de 0 ou 1.
b Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, um ajuste de dose ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito terapêutico são considerados como não estando em resposta clínica do momento do evento em diante.

Um paciente deveria estar em remissão tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 (sem demonstrar uma perda de resposta em qualquer momento até a Semana 54) para alcançar remissão duradoura. No PURSUIT 2, a proporção de pacientes em remissão clínica tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 foi significativamente maior no grupo de 100 mg de Golimunabe, 27,8%, comparado com o grupo placebo, 15,6%, p = 0,004.

Figura 6: Porcentagem de pacientes com colite ulcerativa em remissão clínica tanto na Semana 30 quanto na Semana 54; pacientes randomizados

Tabela 17 PURSUIT 2: Remissão Clínica durante o Tratamento de Manutenção

Valor de p

Pacientes em remissão clínica a,b tanto na Semana 30 quanto na Semana 54

= 0,004

a Definida como um escore Mayo < 2 pontos, com nenhum subescore individual > 1.
b Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, um ajuste de dose ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito terapêutico, são considerados como não estando em remissão clínica do momento do evento em diante.

No PURSUIT 2, a proporção de pacientes em remissão clínica na Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (33,8%) comparado com o grupo placebo, (22,1%).

No estudo PURSUIT 2, a proporção de pacientes com cicatrização da mucosa tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe, 42,4%, comparado com o grupo placebo, 26,6%; p = 0,002.

Tabela 18 PURSUIT 2: Cicatrização da Mucosa durante o Tratamento de Manutenção

Valor de p

Pacientes com cicatrização da mucosa a,b tanto na Semana 30 quanto na Semana 54

0,002

a Definida como 0 ou 1 no subescore de endoscopia do escore Mayo.
b Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, um ajuste de dose ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito terapêutico são considerados como não apresentando cicatrização da mucosa do momento do evento em diante.

Entre os pacientes que entraram no estudo PURSUIT 2 com cicatrização da mucosa, a proporção de pacientes que mantiveram cicatrização da mucosa tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (44,6%) comparado com o grupo placebo (31,1%). No PURSUIT 2, a proporção de pacientes com cicatrização da mucosa na Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (46,4%) comparado com o grupo placebo (28,6%).

Entre os pacientes que entraram para o estudo PURSUIT 2 em remissão clínica (35%, 160/456), a proporção de pacientes que mantiveram remissão clínica até a Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (38,9%, 21/54) comparado com o grupo placebo (24,1%, 13/54; p = 0,098). Uma análise post-hoc demonstrou que o tempo até a perda de remissão clínica foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe comparado com o placebo (tempo mediano foi de 50 semanas comparado com 27 semanas, respectivamente).

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para o tempo até perda de remissão clínica; pacientes randomizados que estavam em remissão clínica na Semana 0 do PURSUIT 2

No estudo PURSUIT 2, a proporção de pacientes que mantiveram remissão clínica até a Semana 30 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (53,7%) comparado com o grupo placebo (33,3%).

No estudo PURSUIT 2, entre os pacientes que estavam recebendo corticosteroides concomitantes no basal (54%, 247/456), a proporção de pacientes em remissão clínica e não recebendo corticosteroides concomitantes na Semana 54 foi similar no grupo de 100 mg (23,2%, 19/82) comparado com o grupo placebo (18,4%, 16/87). Entretanto, análisespost-hoc mostraram que a proporção de pacientes que mantiveram resposta clínica até a Semana 54 e que não estavam recebendo corticosteroides concomitantes na Semana 54 foi numericamente maior no grupo de 100 mg (30,5%, 25/82) comparado com o grupo placebo (20,7%, 18/87). Além disso, a proporção de pacientes que haviam eliminado corticosteroides na Semana 54 foi numericamente maior no grupo de 100 mg (32,9%, 27/82) comparado com o grupo placebo (21,8%, 19/87).

Os escores Mayo parciais medianos na Semana 0 (do estudo PURSUIT 2) foram mantidos no grupo de 100 mg de Golimunabe até a Semana 52 (com um pequeno aumento na Semana 54); o escore Mayo parcial mediano no grupo placebo aumentou após a Semana 8 e continuou a aumentar ao longo do tempo até um valor na Semana 54 se aproximando do valor antes da indução com Golimunabe (Figura 8).

Figura 8: Escore Mayo parcial mediano até a Semana 54; pacientes randomizados

A proporção de pacientes no estudo PURSUIT 2 que mantiveram melhora em cada subescore Mayo da Semana 0 até a Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg comparado com o grupo placebo. Entre os pacientes que entraram no estudo de extensão, a proporção de indivíduos com atividade da doença inativa ou leve como avaliado pelo médico através do subescore de avaliação global da pontuação Mayo foi mantida na maior parte dos pacientes até a Semana 216.

Tabela 19 - Proporção de pacientes com subescores Mayo indicando doença inativa ou leve na Semana 0 de indução até a Semana 54 do estudo de manutenção; pacientes randomizados no estudo PURSUIT 2

Golimunabe 100 mg
N = 151

Frequência de Evacuações

Semana 0 de indução

15,9%

Estudo de manutenção

Semana 0

80,1%

Semana 30

66,2%

Semana 54

62,9%

Sangramento Retal

Semana 0 de indução

37,7%

Estudo de manutenção

Semana 0

100,0%

Semana 30

78,1%

Semana 54

74,8%

Avaliação Global pelo Médico

Semana 0 de indução

1,3%

Estudo de manutenção

Semana 0

83,4%

Semana 30

65,6%

Semana 54

57,6%

Achados de Endoscopia

Semana 0 de indução

0%

Estudo de manutenção

Semana 0

74,2%

Semana 30

60,3%

Semana 54

55,0%

Entre os pacientes com uma melhora maior do que 20 pontos no IBDQ no início do PURSUIT 2 a partir da Semana 0 de um estudo de indução, uma proporção maior de pacientes no grupo de 100 mg de Golimunabe manteve melhora no IBDQ até a Semana 54, 40,0%, comparado com o grupo placebo, 27,8%; p = 0,051.

Os resultados de eficácia foram analisados em subpopulações de indivíduos com base em um corte de peso corporal de80kg. Usando o peso corporal de 80 kg como ponto de corte, o desfecho primário e os principais desfechos secundários selecionados do estudo C0524T18 foram analisados para avaliar a eficácia de 50 mg a cada 4 semanas em comparação com a dose de manutenção de 100 mg a cada 4 semanas em indivíduos com menor e maior peso corporal. Estes desfechos incluíram:

Para as análises “ post-hoc ” destes subgrupos pelo peso corporal, valores p nominais são apresentados sem ajuste paramultiplicidade. Deve notar-se que o estudo não foi desenhado para detectar diferenças de tratamento para estes subgrupos. Portanto, a interpretação dos resultados é baseada na significância clínica em oposição a valores p nominais. Na Tabela 20 são apresentados os resultados de eficácia para a dose de 50 mg a cada 4 semanas e as doses de manutenção de 100 mg a cada 4 semanas em indivíduos com base em um peso corporal de corte de 80 kg. Indivíduos com um peso corporal <80 kg demonstraram taxas semelhantes de resposta clínica, remissão clínica e cicatrização de mucosa entre os grupos recebendo doses de 50 mg e 100 mg de Golimunabe no estudo de manutenção C0524T18. Entre os indivíduos com um peso corporal ≥ 80 kg, a eficácia da dose de 100 mg de Golimunabe a cada 4 semanas pareceu ser notavelmente maior do que a dose de 50 mg a cada 4 semanas para cada desfecho avaliado.

Tabela 20: Número de indivíduos que alcançaram o desfecho primário e os principais desfechos secundários selecionados por peso corporal (< 80 kg vs ≥ 80 kg) na Semana 0 no estudo de indução; análise populacional primária no estudo C0524T18

Após a administração subcutânea em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante, anticorpos contra Golimunabe, quase todos neutralizantes in vitro , foram detectados em 5% dos pacientes tratados com Golimunabe até a Semana 52. Taxas similares foram mostradas entre indicações reumatológicas. O tratamento concomitante com metotrexato resultou em uma proporção menor de pacientes com anticorpos contra Golimunabe do que nos pacientes recebendo Golimunabe sem metotrexato (aproximadamente 3% versus 8%, respectivamente).

Após a administração subcutânea em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica, anticorpos contra Golimunabe, todos neutralizantes in vitro , foram detectados em 4% dos pacientes tratados com Golimunabe até a Semana 16. Após a administração subcutânea em pacientes com colite ulcerativa, anticorpos contra Golimunabe foram detectados em 2,7% dos pacientes tratados com Golimunabe até a Semana 54. Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes positivos para anticorpos apresentaram anticorpos neutralizantes in vitro . O tratamento concomitante com imunomoduladores (azatioprina ou 6-mercaptopurina ou metotrexato) resultou em uma proporção menor de pacientes com anticorpos contra Golimunabe do que os pacientes recebendo Golimunabe sem imunomoduladores (1,3% versus 3,4%, respectivamente).

O pequeno número de pacientes positivos para anticorpos contra Golimunabe limita a capacidade de se traçar conclusões definitivas a respeito da relação entre anticorpos contra Golimunabe e eficácia clínica ou medidas de segurança.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados de testes foram considerados positivos para anticorpos contra Golimunabe em um ensaio ELISA, e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de positividade para anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, momento de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Golimunabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.

Referências bibliográficas:

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5. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor a given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GOFORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009; 68:789–796. [doi:10.1136/ard.2008.099010].
6. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52-week results of the GO-FORWARD study.
7. William J. Sandborn, Brian G. Feagan, Colleen Marano, et al., for the PURSUIT-SC study group. Subcutaneous Golimumab Induces Clinical Response and Remission in Patients With Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 2013; DOI:PII: S0016-5085(13)00846-9. 10.1053/j.gastro.2013.05.048.
8. William J. Sandborn, Brian G. Feagan, Colleen Marano, et al., for the PURSUIT-Maintenance study group. Subcutaneous Golimumab Maintains Clinical Response in Patients with Moderate-To-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 2013; DOI:PII: S0016-5085(13)00886-X. 10.1053/j.gastro.2013.06.010.

Informamos que não foram realizados estudos comparativos entre Golimunabe e outros anti-TNF, inviabilizando assim comparações de eficácia e segurança entre eles.

A eficácia e a segurança de Golimunabe foram avaliadas em 1 estudo de administração intravenosa (IV) multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com18 anos de idade com AR (Artrite Reumatoide) moderada a gravemente ativa e diagnosticada segundo os critérios do “American College of Rheumatology” (ACR) há pelo menos 3 meses antes da triagem. Os pacientes apresentavam, pelo menos, 6 articulsaúde, assim como avaliações de economia emações edemaciadas e 6 articulações doloridas. Golimunabe foi administrado através de uma infusão intravenosa na dose de 2 mg/kg com MTX nas Semanas 0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas. Os desfechos clínicos incluíram resposta ACR, DAS28, HAQ e avaliações da qualidade de vida relacionada à saúde.

O estudo GO-FURTHER avaliou 592 pacientes com AR ativa, apesar do tratamento concomitante com MTX. Os pacientes foram randomizados para receber 2 mg/kg de Golimunabe IV (N=395) ou placebo IV (solução salina) (N=197) nas Semanas 0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas, em adição à sua dose de manutenção semanal de MTX. Todos os pacientes recebendo placebo IV + MTX receberam 2 mg/kg de Golimunabe IV + MTX após a Semana 24, mas o estudo permaneceu duplo-cego até 52 semanas de tratamento. O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes alcançando resposta ACR 20 na Semana 14. Os principais desfechos secundários incluíram resposta DAS28 (usando a PCR) e variação do valor basal em HAQ-DI na Semana 14, assim como a resposta ACR 50 e a variação do valor basal de vdH-S na Semana 24. Outros desfechos pré-especificados incluíram melhora nos componentes de ACR, resposta ACR ao longo do tempo, melhora na função física e qualidade de vida relacionada à saúde, assim como avaliações de economia em saúde.

O tratamento com Golimunabe IV em pacientes com AR ativa apesar do MTX resultou em melhora nos sinais e sintomas, conforme demonstrado pela porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 na Semana 14. Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo Golimunabe IV + MTX comparada ao grupo placebo IV + MTX alcançou uma resposta ACR 20 (p<0,001). No grupo Golimunabe IV + MTX, 58,5% dos pacientes alcançaram uma resposta ACR 20 em comparação a 24,9% no grupo placebo IV + MTX na Semana 14. A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 na Semana 24 também foi significativamente maior para os pacientes recebendo Golimunabe IV + MTX em comparação com placebo IV + MTX (62,8% comparado com 31,5%, respectivamente).

A porcentagem de pacientes que alcançaram respostas ACR 50 e ACR 70 também foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX. A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 50 nos grupos Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX foi, respectivamente, 29,9% e 8,6% na Semana 14 (p<0,001) e 34,9% e 13,2%, respectivamente, na Semana 24 (p<0,001). A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 70 nos grupos Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX foi, respectivamente, 12,4% e 3,0% na Semana 14 (p<0,001) e 17,5% e 4,1%, respectivamente, na Semana 24 (p<0,001).

As proporções de pacientes que alcançaram resposta ACR 20, 50 ou 70 foram mantidas após a Semana 24 até a Semana 52.

A porcentagem de pacientes que alcançaram resposta DAS28 (usando a PCR) foi significativamente maior para aqueles pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX em comparação com aqueles que receberam placebo IV + MTX na Semana 14 (81,3% comparado com 40,1%; p<0,001) e na Semana 24 (81,0% comparado com 44,7%; p<0,001). A porcentagem de pacientes que alcançaram remissão DAS28 < 2,6 (usando a PCR) foi significativamente maior para aqueles pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX em comparação com aqueles que receberam placebo IV + MTX na Semana 14 (15,4% comparado com 4,6%; p<0,001) e na Semana 24 (17,7% comparado com 5,1%; p<0,001). Entre os pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX que alcançaram remissão DAS28, 43% não apresentavam articulações ativas, 27% apresentavam uma articulação ativa, 23% apresentavam duas articulações ativas e 7% apresentavam três ou mais articulações ativas, em que uma articulação ativa era aquela que foi classificada como dolorida ou edemaciada ou ambas. As proporções de pacientes tratados com Golimunabe IV que alcançaram resposta ou remissão DAS28 (usando a PCR) na Semana 24 foram mantidas até a Semana 52.

Tabela 1: Porcentagem de pacientes com AR com respostas ACR e respostas e remissão de DAS na Semana 14, Semana 24 e Semana 52

Valor de p

ACR 20 (% de respondedores )

Semana 14

p<0,001

Semana 24

p<0,001

Semana 52

ACR 50 (% de respondedores)

Semana 14

p<0,001

Semana 24

p<0,001

Semana 52

ACR 70 (% de respondedores)

Semana 14

p<0,001

Semana 24

p<0,001

Semana 52

Resposta DAS28 (usando PCR) (% de respondedores)

Semana 14

p<0,001

Semana 24

p<0,001

Semana 52

Remissão de DAS28 (usando PCR) (% de pacientes)

Semana 14

p<0,001

Semana 24

p<0,001

Semana 52

a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.

Uma resposta ACR 50 ou ACR 70 foi definida como melhora > 50% ou > 70% nos ítens 1 e 2 das avaliações acima.

DAS28 (usando PCR) foi calculada usando a contagem de 28 articulações para edema (edema 28) e dor/sensibilidade (sensibilidade 28), avaliação global da atividade da doença pelo paciente (GH) usando a fórmula a seguir, combinada com a PCR ou VHS: DAS28 = 0,56 [sqrt(dolorida 28)] + 0,28 [sqrt(edemaciada 28)] + 0,36 [Ln (PCR+1)] [ou 0,70Ln(VHS)] + 0,014 (GH) + 0,96 (van der Linden, 2004; van Riel, 2000). A resposta DAS28 em uma visita foi baseada na pontuação DAS28 atual, assim como na melhora na pontuação DAS28 em relação ao valor basal.

Melhora em DAS28 do valor basal:

DAS28 Atual

≤0,6

≤3,2

Nenhuma

>3,2 a ≤5,1

Nenhuma

>5,1

Nenhuma

Respondedores DAS28 incluem pacientes com resposta moderada ou boa.

Remitentes DAS28 incluem pacientes com um valor de DAS28 < 2,6 em uma visita.

O tratamento com Golimunabe IV + MTX também resultou em melhora significativamente maior para cada componente de ACR em comparação com o tratamento com placebo IV + MTX. A contagem de articulações edemaciadas para os grupos Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX melhorou em 68% e 25%, respectivamente, na Semana 14, e 75% e 27%, respectivamente, na Semana 24. A melhora na contagem de articulações doloridas foi de 62% comparada com 13% na Semana 14 e 64% comparada com 14% na Semana 24, para o grupo Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX, respectivamente. As avaliações do paciente e do médico e a pontuação de HAQ também apresentaram melhora significativa para Golimunabe IV + MTX em comparação com o placebo IV + MTX nas Semanas 14 e 24. Para Golimunabe IV + MTX houve uma melhora de 78% na PCR comparada com 29% de melhora para placebo IV + MTX na Semana 14, e 77% comparada com 21% na Semana 24. A melhora observada na Semana 24 em todos os componentes de ACR foi mantida em cada visita até a Semana 52.

Tabela 2: Porcentagem de melhora nos componentes de ACR na Semana 14, 24 e 52; pacientes randomizados

Valor-de p

Número de articulações edemaciadas

Basal (mediana)

Semana 14

p≤0,001

Semana 24

p≤0,001

Semana 52

Número de articulações doloridas

Basal (mediana)

Semana 14

p≤0,001

Semana 24

p≤0,001

Semana 52

Avaliação da dor pelo paciente

Basal (mediana)

Semana 14

Semana 24

Semana 52

Avaliação global da atividade da doença pelo paciente

Basal (mediana)

Semana 14

p≤0,001

Semana 24

p≤0,001

Semana 52

Avaliação global da atividade da doença pelo médico

Basal (mediana)

Semana 14

p≤0,001

Semana 24

p≤0,001

Semana 52

Pontuação de HAQ

Basal (mediana)

Semana 14

p≤0,001

Semana 24

p≤0,001

Semana 52

PCR (mg/dL)

Basal (mediana)

Semana 14

p≤0,001

Semana 24

p≤0,001

Semana 52

a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.
b Estes resultados não são relatados pois todos os pacientes receberam Golimunabe IV + MTX após a Semana 24 devido ao desenho do estudo.
Número de articulações edemaciadas: o número de articulações edemaciadas (0-66) foi contado.
Número de articulações doloridas: o número de articulações doloridas (0-68) foi contado.
Avaliação da dor pelo paciente: foi solicitado aos pacientes que avaliassem a dor média durante a semana anterior em uma VAS. A escala variou de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível) cm.
Avaliação global da atividade da doença pelo paciente: os pacientes avaliaram a atividade da doença em uma VAS de avaliação global da atividade da doença. A escala variou de 0 (muito bem) a 10 (muito ruim) cm.
Avaliação global da atividade da doença pelo médico: os médicos avaliaram a atividade da doença em uma VAS de avaliação global da atividade da doença. A escala variou de 0 (sem atividade da artrite) a 10 (artrite extremamente ativa) cm.
HAQ: Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde avalia o grau de dificuldade em 8 áreas funcionais (vestir-se, levantar-se, comer, andar, higiene, alcançar, pegar e atividades da vida diária). A melhora nas pontuações de HAQ (intervalo de 0-3) foi calculada de forma que valores positivos indicassem melhora (isto é, menos incapacidade) e valores negativos indicassem piora.
PCR: (Intervalo normal de 0,0-0,60 mg/dL).

No estudo GO-FURTHER em AR, o dano estrutural da articulação (erosão e estreitamento do espaço articular – JSN) foi avaliado radiograficamente e expresso como uma mudança na pontuação de Sharp modificada por van der Heijde (vdH-S), na Semana 24, em relação ao valor basal. O grupo de tratamento com Golimunabe IV + MTX inibiu significativamente a progressão do dano estrutural em comparação ao grupo placebo IV + MTX, de acordo com a avaliação da pontuação total de vdH-S, conforme apresentado na Tabela 3. A inibição da progressão radiográfica continuou a ser observada na Semana 52 nos pacientes recebendo Golimunabe IV + MTX.

Tabela 3: Alteração radiográfica nas Semanas 24 e 52 em relação ao valor basal

Golimunabe IV + MTX
(N=395) a

Média (DP)

Pontuação Total de vdH-S

Valor basal

47,6 (± 54,6)

Variação do valor basal na Semana 24

0,03 (± 1,9)*

Variação do valor basal na Semana 52

0,13 (± 3,1)

Pontuação de Erosão

Valor basal

23,9 (± 29,0)

Variação do valor basal na Semana 24

-0,1 (± 1,1)*

Variação do valor basal na Semana 52

-0,2 (± 1,8)

Pontuação de JSN

Valor basal

23,7 (± 28,3)

Variação do valor basal na Semana 24

0,1 (± 1,3)*

Variação do valor basal na Semana 52

0,3 (± 2,0)

a N reflete os pacientes randomizados.
b Estes resultados são baseados em pacientes que receberam Golimunabe IV+ MTX por pelo menos 6 meses.
c JSN = estreitamento do espaço articular
* p≤0,002.

Na Semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo Golimunabe IV + MTX (71%) não apresentou progressão do dano estrutural (variação na pontuação total de vdH-S < 0), em comparação com 57% dos pacientes no grupo placebo IV + MTX.

Tabela 4: Número de pacientes com variação < 0 na pontuação total de vdH-S em relação ao valor basal (Semanas 24 e 52)

Valor de p

Pacientes com variação < 0 na pontuação total de vdH-S em relação ao valor basal na Semana 24

0,001

Pacientes com variação < 0 na pontuação total de vdH-S em relação ao valor basal na Semana 52

a Estes resultados são baseados nos pacientes que receberam Golimunabe IV + MTX por pelo menos seis meses. Os valores são número (%).

No estudo GO-FURTHER, a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde foram avaliadas usando o índice de incapacidade do HAQ, a pesquisa de saúde SF-36 e a escala de Avaliação Funcional de Tratamento de Doença Crônica – Fadiga (FACIT-F). Os pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX mostraram melhoras medianas significativamente maiores no HAQ em comparação ao placebo IV + MTX na Semana 14 (mediana 0,50 versus 0,12; p<0,001) e na Semana 24 (mediana 0,50 versus 0,12; p<0,001). A melhora média (± DP) no HAQ em relação ao valor basal até a Semana 14 foi 0,50 0,58 para o grupo Golimunabe IV + MTX e 0,19 ± 0,56 para o grupo placebo IV + MTX. A melhora média do valor basal até a Semana 24 foi 0,53 0,64 para o grupo Golimunabe IV + MTX e 0,20 ± 0,55 para o grupo placebo (Tabela 5). A melhora média no HAQ foi mantida até a Semana 52. A proporção de pacientes que alcançou uma melhora clinicamente significativa ≥ 0,25 do HAQ do valor basal até a Semana 14 foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (68% comparado com 43%; p<0,001). Esta resposta foi mantida na Semana 24 (67% no grupo Golimunabe IV + MTX versus 45% no grupo placebo IV + MTX; p<0,001) e até a Semana 52.

Tabela 5: Melhora na função física medida pelo HAQ

Golimunabe IV + MTX*
(N=395) a

Pontuação basal do HAQ

Média ± DP

1,56 ± 0,67

Mediana

1,63

Melhora no HAQ

Semana 14

Média ± DP

0,50 ± 0,58

Mediana

0,50

Semana 24

Média ± DP

0,53 ± 0,64

Mediana

0,50

Semana 52

Média ± DP

0,51 ± 0,65

Mediana

0,38

* p<0,001 para todas as comparações; os calculos do valor de p são baseados nas comparações dos valores medianos.
a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.
As melhoras nas pontuações do HAQ (intervalo de 0-3) foram calculadas de forma que os valores positivos indicassem melhora (isto é, menos incapacidade) e os valores negativos indicassem piora.
b Estes resultados não são relatados pois todos os pacientes receberam Golimunabe IV + MTX após a Semana 24 devido ao desenho do estudo.

No estudo GO-FURTHER, as variações medianas em relação ao valor basal em ambas as pontuações do componente físico resumido e do componente mental resumido de SF-36 foram significativamente maiores com Golimunabe IV + MTX comparadas com os pacientes tratados com placebo IV + MTX nas Semanas 12, 16 e 24 (p<0,001 para cada componente em todos os intervalos de tempo). As melhoras nas pontuações do componente físico e do componente mental do SF-36 foram mantidas até a Semana 52.

Golimunabe IV + MTX mostrou melhora mediana significativamente maior em relação ao valor basal na pontuação do componente físico resumido (PCS) do SF-36 em comparação ao placebo IV + MTX na Semana 12 (5,6 versus 2,6; p<0,001), Semana 16 (7,1 versus 1,9; p<0,001) e Semana 24 (7,4 versus 3,3; p<0,001). Na linha de base, as pontuações médias do PCS do SF-36 de 30,8 > 6,8 no grupo Golimunabe IV + MTX e 30,9 > 7,3 no grupo placebo IV + MTX foram menores que o considerado normal de 50 > 10, medido na população dos Estados Unidos. A melhora média em relação ao valor basal na pontuação do PCS do SF-36 na Semana 12 foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (5,9 > 7,7 versus 3,2 > 7,4, respectivamente). A melhora média na pontuação do PCS do SF-36 foi mantida até as Semanas 16, 24 e 52.

Golimunabe IV + MTX mostrou melhora mediana significativamente maior na pontuação do componente mental resumido (MCS) do SF-36 em relação ao valor basal, em comparação com o placebo IV + MTX na Semana 12 (4,3 versus 0,6; p<0,001), Semana 16 (6,4 versus 1,9; p<0,001) e Semana 24 (6,4 versus 1,1; p<0,001). A variação média em relação ao valor basal na pontuação do MCS do SF-36 na Semana 12 foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (4,9 > 10,3 versus 1,5 > 9,9, respectivamente). A melhora média na pontuaçào do MCS do SF-36 foi mantida até as Semanas 16, 24 e 52.

Além disso, as oito escalas do SF-36 que abrangem as pontuações do PCS e MCS mostraram melhoras medianas maiores nas Semanas 12, 16 e 24 para o grupo Golimunabe IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX (p<0,001 para todas as semanas e todas as escalas). Em comparação com a Semana 24, as melhoras em cada uma das oito escalas do SF-36 foram mantidas na Semana 52.

Os pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX apresentaram melhora mediana clinicamente significativa de fadiga, mensurada pela FACIT-F. A variação mediana em relação ao valor basal na pontuação da FACIT-F foi significativamente maior no grupo Golimunabe IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX na Semana 16 (7,0 versus 2,0; p<0,001) e na Semana 24 (8,0 versus 2,0; p< 0,001). As melhoras na FACIT-F observadas na Semana 24 foram mantidas na Semana 52. A variação mediana nas pontuações da FACIT-F em relação ao valor basal até as Semanas 16 e 24 foi > 4 pontos no grupo Golimunabe IV + MTX, indicando melhora clinicamente significativa da fadiga.

A variação média nas pontuações da FACIT-F em relação ao valor basal foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX na Semana 16 (7,54 ± 10,546 versus 2,16 ± 9,700, respectivamente). A melhora média na pontuação da FACIT-F foi mantida até a Semana 24 no grupo Golimunabe IV + MTX quando comparada ao placebo (7,96 ± 10,793 versus 2,54 ± 10,219, respectivamente; p<0,001). Além disso, a proporção de pacientes que alcançaram melhora clinicamente significativa ( > 4 pontos) para a FACIT-F na Semana 24 foi mantida na Semana 52.

Os dados da economia da saúde na utilização dos recursos de assistência médica, tempo de trabalho perdido pelos pacientes e cuidadores, empregabilidade e produtividade do paciente no trabalho, escola ou em casa, foram coletados através de questionários na linha de base e, posteriormente, a cada 8 semanas. Os pacientes deveriam indicar quanto sua doença afetou a sua produtividade nas 4 semanas anteriores usando uma escala VAS de 0 a 10 cm (“não afetou de modo algum” até “afetou muito”). Apenas aquelas avaliações em que foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX são apresentadas a seguir.

A variação mediana na escala VAS do estado de saúde (EQ VAS) em relação ao valor basal foi significativamente maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX nas Semanas 16 e 24. Na Semana 24, a melhora mediana na escala EQ VAS em relação ao valor basal foi 20,00 no grupo Golimunabe IV + MTX comparada a 6,00 no grupo placebo IV + MTX (p<0,001) e excedeu o limiar de alteração clinicamente significativa definido como ½ desvio padrão do valor basal (24,86/2 = 12,5).

A redução mediana no impacto auto-relatado da doença na produtividade foi significativamente maior no grupo Golimunabe IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX na Semana 24 (-2,9 versus -0,5; p<0,001). A redução média ± DP do impacto auto-relatado da doença na produtividade no grupo Golimunabe IV + MTX e no grupo placebo IV + MTX foi -2,78 ± 2,92 versus -1,03 ± 2,96, respectivamente (p<0,001) na Semana 24.

Após a administração IV de Golimunabe em combinação com MTX em pacientes com AR, foram detectados anticorpos para Golimunabe em 4,2% (39/922) dos pacientes tratados com Golimunabe por aproximadamente 1 ano. Todos os pacientes que foram positivos para anticorpos para Golimunabe apresentavam anticorpos neutralizantes “ in vitro ”.

O pequeno número de pacientes positivos para anticorpos para Golimunabe limita a capacidade de tirar conclusões definitivas referentes à relação entre os anticorpos para Golimunabe e as medições de eficácia clínica ou segurança.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes para os quais os resultados dos testes foram considerados positivos para anticorpos para Golimunabe em um teste por ELISA, e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência observada da positividade de anticorpo em um teste pode ser influenciada por inúmeros fatores, incluindo manuseio da amostra, tempo da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, comparação da incidência de anticorpos para Golimunabe com a incidência de anticorpos para outros produtos pode levar a erros.

A eficácia e segurança de Golimunabe foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo em 480 pacientes ≥ 18 anos com artrite psoriásica ativa, apesar do tratamento com um antiinflamatório não esteroide (AINE) ou terapia antirreumática modificadora da doença (DMARD) (estudo PsA).

Não foi permitido tratamento prévio com um biológico. Os pacientes neste estudo tiveram diagnóstico de AP durante, pelo menos, seis meses e apresentaram sintomas da doença ativa (≥ 5 articulações edemaciadas, ≥ 5 articulações dolorosas e um nível de PCR ≥ 0,6 mg/dL). Os pacientes foram randomizados para receber GolimunabeIV 2 mg/kg (N = 241) ou placebo (N = 239) como uma infusão intravenosa de 30 minutos nas Semanas 0, 4, 12 e 20. Todos os pacientes com placebo receberam Golimunabe na Semana 24, Semana 28 e de 8 em 8 semanas até a Semana 52. Pacientes no grupo tratado com Golimunabe continuaram a receber infusões de Golimunabe na Semana 28 e a cada 8 semanas até a Semana 52.

Os pacientes foram autorizados a continuar com doses estáveis de MTX, AINEs e corticosteroides orais de baixa dose (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona por dia) durante o estudo. Foi proibido o uso de outros DMARDs, incluindo agentes citotóxicos ou outros produtos biológicos.

O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes que alcançou uma resposta ACR 20 na Semana 14.

Os pacientes com cada subtipo de AP foram incluídos, englobando artrite poliarticular com ausência de nódulos reumatoides (44%), artrite periférica assimétrica (19%), envolvimento da articulação interfalangeana distal (8,1%), espondilite com artrite periférica (25%) e artrite mutilante (4,8%). A duração mediana da doença de AP foi de 3,5 anos, 86% dos pacientes já haviam utilizado MTX e 35% dos pacientes receberam pelo menos um outro DMARD no passado. No basal, 76% e 54% dos pacientes apresentavam entesite e dactilite, respectivamente. A mediana da pontuação vdH-S total modificada no início do estudo foi de 15,5.

Durante o ensaio, o uso de medicamentos concomitantes foi: MTX (70%), corticosteroides orais (28%) e AINEs (71%).

No estudo AP, o tratamento com Golimunabe, comparado com o placebo, resultou em uma melhoria significativa dos sinais e sintomas, conforme demonstrado pela porcentagem de pacientes com uma resposta ACR 20 na Semana 14 (vide Tabela 6). Respostas semelhantes de ACR 20 na Semana 24 foram observadas nos pacientes com diferentes subtipos de AP. As respostas ACR 20 observadas nos grupos tratados com Golimunabe foram similares em pacientes que estavam recebendo MTX concomitantemente ou não.

Tabela 6: Estudo AP IV: Percentual de pacientes com respostas ACR nas Semanas 14 e 24

Nota: A análise é baseada na população com intenção de tratar. A última observação levada a adiante foi realizada para dados perdidos parcialmente e imputação de não-respondedores para dados completamente ausentes. Os pacientes que descontinuaram o tratamento devido à falta de eficácia foram imputados como não-respondedores, assim como os pacientes que iniciaram medicação proibida, aumentaram os corticosteroides ou o MTX, ou não conseguiram uma melhora de pelo menos 5% nas contagens de articulações na Semana 16 e receberam intervenção medicamentosa concomitante (corticosteroides, MTX ou AINEs).
a N reflete pacientes randomizados.
O texto em negrito indica o desfecho primário.
* p < 0,001.

A porcentagem de pacientes que obteve respostas de ACR 20 em visita na Semana 24 para o Estudo AP IV é mostrada na Figura 1.

Figura 1: Estudo AP IV: Porcentagem de pacientes que obteve resposta ACR 20 até a Semana 24

A análise é baseada na população com intenção de tratar. A última observação levada a adiante foi realizada para dados perdidos parcialmente e imputação de não-respondedores para dados completamente ausentes. Os pacientes que descontinuaram o tratamento devido à falta de eficácia foram imputados como não-respondedores, assim como os pacientes que iniciaram medicação proibida, aumentaram os corticosteroides ou o MTX, ou não conseguiram uma melhora de pelo menos 5% nas contagens de articulações na Semana 16 e receberam intervenção medicamentosa concomitante (corticosteroides, MTX ou AINEs).

A Tabela 7 mostra a melhora dos componentes individuais de resposta ACR para os grupos Golimunabe e placebo no estudo AP.

Tabela 7: Estudo AP IV: Mudança mediana do basal dos componentes ACR na Semana 14

Placebo
N a =239

Golimunabe
N a =241

Semana 14 Mudança do basal

Componentes ACR

Número de articulações edemaciadas (0-66)

-11

Número de articulações dolorosas (0-68)

-15

Avaliação da dor pelo paciente (0-100 mm)

-32

Avaliação global do médico (0-100 mm)

-39

Índice de Incapacidade (HAQ) (0-3) b

-0,60

PCR (mg/L) c

-16

Nota: Todos os valores são medianas.
a N reflete pacientes randomizados; O número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho final pode variar.
b Questionário de Avaliação de Saúde – Índice de Incapacidade.

Os pacientes com entesite no basal foram avaliados quanto à melhora mediana usando o Leeds Enthesitis Index (LEI) em uma escala de 0-6. Os pacientes tratados com Golimunabe apresentaram melhora significativamente maior na entesite, com uma redução mediana de 1,8 em comparação com uma redução médica nos pacientes tratado com placebo de 0,8 na Semana 14. Os pacientes com dactilite no basal foram avaliados quanto à melhora mediana em uma escala de 0-60. Os pacientes tratados com Golimunabe apresentaram melhora significativamente maior, com uma redução mediana de 7,8 em comparação com a redução mediana de 2,8 nos pacientes tratados com placebo na Semana 14.

No estudo AP, o dano da articular estrutural foi avaliado radiograficamente e expressado como uma alteração em comparação com o basal na Semana 24 no Escore modificado vdH-S e seus componentes, o escore de erosão e o escore de estreitamento do espaço articular (JSN). Golimunabe inibiu significativamente a progressão do dano estrutural em comparação com o placebo, conforme avaliado pelo escore vdH-S total modificado como mostrado na Tabela 8.

Diferença do placebo
(IC 95%)

Escore total do vdH-S modificado

-2,3
(-2,9, -1,7)

Na Semana 24, uma maior proporção de pacientes no grupo tratado com Golimunabe (72%) não apresentou progressão de dano estrutural (alteração no escore VdH-S total modificado ≤ 0), em comparação com 43% dos pacientes no grupo placebo.

A melhoria da função física pelo índice de incapacidade do HAQ (HAQ-DI) demonstrou que a proporção depacientes que alcançaram uma melhora clínica significativa de ≥ 0,3 na pontuação do HAQ-DI foi maior no grupo tratado com Golimunabe em comparação com placebo na Semana 14 (69% comparado a 32%).

O estado geral de saúde foi avaliado pelo questionário Short Form Health Survey (SF-36) de 36 itens. No estudo AP IV, os pacientes que receberam Golimunabe demonstraram uma melhora maior do basal em comparação com o placebo no resumo do componente físico, nos escores sumários do componente mental e nos oito domínios do SF-36.

A eficácia e a segurança de Golimunabe foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo (Estudo EA) em 208 adultos ≥ 18 anos de idade com espondilite anquilosante (EA) ativa e resposta inadequada ou intolerância aos AINEs. Os pacientes tiveram um diagnóstico de EA definitivo por pelomenos 3 meses, de acordo com os critérios modificados de Nova York. Os pacientes apresentaram sintomas de doença ativa [Bath AS Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4, VAS total para dorsalgia ≥ 4, em escalas de 0 a 10 cm (0 a 100 mm) e um título de PCR ≥ 0,3 mg/dL (3 mg/L)]. Os pacientes foram randomizados para receber Golimunabe 2 mg/kg (N = 105) ou placebo (N = 103) em uma infusão intravenosa em 30 minutos nas Semanas 0, 4 e 12. Todos os pacientes com placebo receberam Golimunabe na Semana 16, Semana 20 e após a cada 8semanas até a Semana 52. Os pacientes do grupo de tratamento Golimunabe continuaram recebendo infusões de Golimunabe na Semana 20 e a cada 8 semanas até a Semana 52. Os pacientes foram autorizados a continuar com doses estáveis concomitantes de MTX, SSZ, hidroxicloroquina (HCQ), corticosteroides orais de baixa dose (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona por dia) e/ou AINEs durante o estudo. No decorrer do estudo, foi proibido ouso de outros medicamentos antirreumáticos modificador da doença (DMARD), incluindo agentes citotóxicos ou outros produtos biológicos.

O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes que obtiveram uma resposta ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis) 20 na Semana 16.

No estudo EA, a duração mediana da doença EA foi de 2,8 anos, a duração mediana da dor lombar inflamatória foide 8 anos, 90% foram positivos para HLA-B27, 8,2% tiveram cirurgia ou procedimento nas articulações, 5,8% tinham anquilose completa da coluna vertebral, 14% haviam recebido tratamento prévio com um bloqueador de TNF biológico (além do golimumabe) e descontinuado por outras razões que não a falta de eficácia nas primeiras 16 semanas de tratamento (insuficiência primária) e 76% receberam pelo menos um DMARD no passado. Durante o estudo, o uso de medicamentos concomitantes foi de AINES 88%), SSZ (38%), corticosteroides (26%), MTX (18%) e HCQ (0,5%).

No estudo EA, o tratamento com Golimunabe, em comparação com o placebo, resultou em uma melhora significativa nos sinais e sintomas como demonstrado pela porcentagem de pacientes com resposta ASAS 20 na Semana 16 (vide Tabela 6).

Tabela 6: Estudo EA: Porcentagem de respondedores ASAS na Semana 16

Diferença de tratamento
(95% IC)

Respondedores

ASAS 20

26%

73%

47%*
(35, 59)

ASAS 40

48%

39%
(28, 50)

Nota: A análise é baseada na população com intenção-de-tratar. A última observação realizada foi realizada para dados perdidos parcialmente e imputação de não-respondedores para dados completamente ausentes.
a N reflete pacientes randomizados.
Texto em negrito indica o desfecho primário.
* p < 0,001.

A porcentagem de pacientes que obteve resposta ASAS 20 à visita da Semana 16 no estudo EA é mostrada na Figura 2.

Figura 2: Estudo EA : Porcentagem de pacientes que atingiu resposta ASAS 20 até a Semana 16

A análise é baseada na população com intenção-de-tratar. A última observação realizada foi realizada para dados perdidos parcialmente e imputação de não-respondedores para dados completamente ausentes.

Tabela 7 mostra as melhoras nos componentes do critério de resposta ASAS e outras medidas da atividade da doença para Golimunabe e grupos placebo no estudo EA.

Tabela 7: Estudo EA : Mudança mediana em componentes do ASAS 20 e outras medidas de atividade de doença na Semana 16 a

Placebo
N a =103

Golimunabe
N a =105

Semana 16
Mudança do basal

Critério de respostas ASAS 20

Avaliação Global do Paciente na Atividade da Doença (0-100
mm) b

-34

Dor nas costas total (0-100 mm) c

-32

BASFI (0-10) d

-2,4

Inflamação (0-10) e

-3,6

Escore BASDAI

-3,1

BASMIf

-0,4

CRP (mg/L)

-17

Nota: Todos os valores são medianas.
a N reflete pacientes randomizados; número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar.
b Medida com a Escala Visual Analógica (VAS) com 0 = muito bem, 100 = muito ruim
c Medida com a Escala Visual Analógica (VAS) com 0 = sem dor, 100 = dor mais severa
d BASFI é Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index.
e A inflamação é a mediana de 2 auto-avaliações da rigidez matinal no (escore) BASDAI.
f Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.

Na Semana 16, uma maior porcentagem de pacientes tratados com Golimunabe atingiu um nível baixo de atividade da doença (<2 [em uma escala de 0 a 10 cm] nos quatro domínios de ASAS) comparado aos pacientes tratados com placebo (16,2% vs. 3,9%).

O estado geral de saúde foi avaliado pelo questionário Short Form Health Survey (SF-36) de 36 itens. No estudo EA, os pacientes que receberam Golimunabe demonstraram uma melhora maior do basal em comparação com o placebo no resumo do componente físico, nos escores sumários do componente mental e em todos os oito domínios do SF-36.

Os pacientes tratados com Golimunabe apresentaram uma melhoria significativa aos pacientes tratados com placebo na qualidade de vida relacionada com a saúde avaliado pelo Questionário de Qualidade de Vida Espondilite Anquilosante (ASQoL).

Referências bibliográficas:

1. Weinblatt ME, Bingham CO, Mendelsohn AM, et al. A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebocontrolled Trial of Golimumab, an Anti-TNFα Monoclonal Antibody, Administered Intravenously, in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy. Annals of Rheumatic Diseases 2012; 72(3): 381–9. [doi:10.1136/annrheumdis-2012-201411].
2. Kavanaugh 1, Husni ME, Harrison DD, Kim L, Lo KH, Leu JH, Hsia EC. Safety and Efficacy of Intravenous Golimumab in Patients With Active Psoriatic Arthritis: Results Through Week Twenty-Four of the GO-VIBRANT Study. Arthritis Rheumatol. 2017 Nov;69(11):2151-2161. [doi: 10.1002/art.40226.]
3. Deodhar A, Reveille JD, Harrison DD, Kim L, Lo KH, Leu JH, Hsia EC. Safety and Efficacy of Golimumab Administered Intravenously in Adults with Ankylosing Spondylitis: Results through Week 28 of the GO-ALIVE Study. J Rheumatol. 2018 Mar;45(3):341-348. [doi: 10.3899/jrheum.170487].

Características Farmacológicas

O Golimunabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1kappa produzido por uma linhagem celular de hibridoma murino com tecnologia de DNA recombinante.

O Golimunabe é um anticorpo monoclonal humano que forma complexos de alta afinidade e estabilidade com formas bioativas solúveis e transmembranais do fator de necrose tumoral humano (TNF), que impede a ligação do TNF com seus receptores. Nenhuma ligação a outros ligantes da superfamília TNF foi observada; em particular, o Golimunabe não se liga à linfotoxina humana nem a neutraliza. O TNF-alfa é sintetizado principalmente por monócitos ativados, macrófagos e células T como uma proteína transmembrana que se autoassocia para formar um homotrímero bioativo e é rapidamente liberado da superfície celular por proteólise. A ligação do TNF aos receptores p55 ou p75 de TNF leva ao agrupamento dos domínios citoplasmáticos do receptor e inicia a sinalização. O TNF foi identificado como uma citocina sentinela chave que é produzida em resposta a vários estímulos e, subsequentemente, promove a resposta inflamatória através da ativação das vias de apoptose dependentes de caspases e dos fatores de transcrição fator nuclear (NF)-kappaB e proteína ativadora-1 (AP-1). O TNF também modula a resposta imunológica através de seu papel na organização de células imunológicas em centros germinativos.

Uma expressão elevada de TNF foi associada a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, e espondiloartrites, como artrite psoriásica e espondilite anquilosante, e é um importante mediador da inflamação articular e do dano estrutural, que são característicos dessas doenças.

A ligação do Golimunabe ao TNF humano neutralizou a expressão das moléculas de adesão de superfície celular induzidas por TNF, em especial das células endoteliais humanas, tais como: E-selectina, molécula de adesão das células vasculares (VCAM)-1 e molécula de adesão intracelular (ICAM)-1. A secreção de interleucina (IL)-6, IL-8 e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) induzida pelo TNF a partir das células endoteliais humanas também foi inibida pelo Golimunabe. De forma semelhante outros anticorpos IgG1 humanos, o Golimunabe é capaz de se ligar a receptores Fc e ativar o complemento. Entretanto, nenhuma lise celular mediada pelo Golimunabe foi observada com monócitos humanos estimulados por lipopolissacarídeos (LPS) com a adição de células do complemento ou efetoras. Além disso, não foi detectada nenhuma apoptose induzida pelo Golimunabe em células mononucleares do sangue humano periférico estimuladas por LPS. O efeito de Golimunabe in vivo foi testado em um modelo de artrite experimental de camundongo transgênico para TNF humano. O tratamento com Golimunabe produziu um retardo estatisticamente significativo no início de sintomas clínicos comparado aos camundongos não tratados, assim como uma redução significativa na doença articular.

Em estudos clínicos de Fase 3 com administração subcutânea, marcadores de inflamação e metabolismo ósseo e cartilaginoso foram avaliados nos soros de pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante antes e após o início do tratamento com Golimunabe. No estudo GO-AHEAD, apenas os níveis de PCR foram avaliados. São relatados a seguir apenas aqueles marcadores onde foram observadas diferenças significativas (valores de p< 0,05) no grupo de pacientes tratados com Golimunabe combinado (50 mg e 100 mg com ou sem metotrexato) comparado com pacientes tratados com placebo/placebo + metotrexato. A relação entre os dados relatados dos biomarcadores e os mecanismos pelos quais Golimunabe exerce seus efeitos clínicos não foi estabelecida.

Artrite reumatoide

Na primeira avaliação (Semana 4) após a primeira administração de Golimunabe, Golimunabe foi eficaz em modular marcadores selecionados de inflamação e metabolismo ósseo em pacientes com artrite reumatoide ativa. Em pacientes com artrite reumatoide (artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, pacientes previamente tratados com outras terapias anti-TNF-alfa e pacientes sem tratamento prévio com metotrexato), o tratamento com Golimunabe metotrexato resultou em reduções significativas nos níveis de marcadores inflamatórios selecionados (tais como IL-6, TNF-alfa, MMP-3, ICAM-1 e VEGF) já na Semana 4 comparado ao grupo tratado com placebo/placebo + metotrexato, e essas alterações geralmente se mantiveram nas Semanas 14/24. Nos grupos de tratamento com Golimunabe/Golimunabe + metotrexato, também foram observadas melhoras nos níveis de PCR (proteína-C reativa) em relação aos grupos de tratamento com placebo/placebo + metotrexato.

O tratamento com Golimunabe/Golimunabe + metorexato também resultou em diminuições significativas nos níveis de Fator Reumatoide (FR) nas Semanas 14/24 comparado com o tratamento com placebo/placebo + metotrexato. Em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, o tratamento com Golimunabe + metotrexato resultou em alterações significativas nos níveis de marcadores selecionados de metabolismo ósseo (aumento nos níveis de osteocalcina e PINP e diminuições nos níveis de DPD) na Semana 4 em comparação com placebo + metotrexato. Essas alterações em biomarcadores são consistentes com uma melhora nos processos da doença, com redução da inflamação, aumento do crescimento ósseo e diminuição da reabsorção óssea.

Artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica:

Nos estudos de Fase 3 de artrite psoriásica e espondilite anquilosante, na primeira avaliação (Semana 4) após a primeira administração de Golimunabe, ocorreram reduções significativas em marcadores selecionados de inflamação [IL-6, MMP-3, ICAM-1, VEGF, IL-8 (artrite psoriásica), TNF-alfa (espondilite anquilosante)], e alterações significativas em marcadores selecionados de metabolismo ósseo (aumentos em osteocalcina e PINP e diminuições nos níveis de DPD) em comparação com o placebo. A redução nos níveis de IL-6, VEGF, IL-8 e ICAM-1 se mantiveram na Semana 24 em pacientes tratados com Golimunabe com artrite psoriásica e espondilite anquilosante, e isso não ocorreu com o TNF-alfa. Nos estudos de artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica, nos grupos de tratamento com Golimunabe, também foi observada melhora nos níveis de PCR em relação ao grupo de tratamento com placebo. Essas alterações em biomarcadores são consistentes com uma melhora nos processos de doença, com redução da inflamação, aumento do crescimento ósseo e diminuição da reabsorção óssea.

Após a administração subcutânea de Golimunabe em indivíduos sadios ou pacientes com artrite reumatoide, o tempo para alcançar concentrações séricas máximas (T máx ) variou de 2 a 6 dias.

Uma injeção subcutânea de 50 mg de Golimunabe em indivíduos sadios produziu uma concentração sérica máxima média ± desvio padrão (C máx ) de 3,1 ± 1,4 mcg/mL. Tanto a C máx quanto a área sob a curva da concentração-tempo (AUC) aumentou proporcionalmente com doses na faixa de 50 a 400 mg após uma única administração subcutânea.

Após uma única injeção subcutânea de 100 mg em indivíduos sadios, a absorção de Golimunabe foi similar no antebraço, abdômen, e coxa, com uma biodisponibilidade média absoluta de 51%. Como Golimunabe exibiu, aproximadamente, uma farmacocinética proporcional à dose após administração subcutânea, espera-se que a biodisponibilidade absoluta de uma dose de 50 mg ou 200 mg de Golimunabe seja semelhante à da dose de 100 mg.

Após uma administração intravenosa única de 2 mg/kg de Golimunabe, foi observada uma C máx média de 44,4 ± 11,3 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide.

Após uma administração intravenosa única, o volume de distribuição médio foi estimado em 115 ± 19 mL/kg em indivíduos sadios, e 151 ± 61 mL/kg em pacientes com artrite reumatoide. O volume de distribuição para Golimunabe indica que Golimunabe é distribuído principalmente no sistema circulatório com distribuição extravascular limitada.

A exata via metabólica de Golimunabe é desconhecida.

Após uma única administração intravenosa, estima-se que a depuração sistêmica de Golimunabe seja de 6,9 ± 2,0 mL/dia/kg em indivíduos sadios e 7,6 ± 2,0 mL/dia/kg em pacientes com artrite reumatoide.

A meia-vida terminal foi consistente entre as vias de administração subcutânea e intravenosa de Golimunabe. A meia-vida terminal foi estimada como sendo de 12 ± 3 dias em indivíduos sadios e foi observada uma meia-vida semelhante em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante ou colite ulcerativa.

Após um tratamento de 6 meses com Golimunabe pela via de administração subcutânea em pacientes com artrite reumatoide, o uso concomitante de metotrexato reduziu a depuração aparente de Golimunabe em 36%; entretanto, após administração intravenosa, não foi observado efeito apreciável de metotrexato sobre a depuração de Golimunabe. A análise de farmacocinética da população indicou que o uso concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, corticosteroides orais ou sulfassalazina não influenciou a depuração aparente de Golimunabe após administração subcutânea.

A análise de farmacocinética da população mostrou que, após a administração subcutânea de Golimunabe, os pacientes com maiores níveis de proteína-C reativa tendiam a apresentar uma depuração aparente maior de Golimunabe. Pacientes com maiores níveis de proteína-C reativa eram mais propensos a terem menores concentrações séricas de vale de Golimunabe após a sua administração por via subcutânea. Por outro lado, o nível de proteína-C reativa não demonstrou qualquer efeito sobre a depuração de Golimunabe após administrações intravenosas de 2 mg/mL de Golimunabe na Semana 0, Semana 4 e a cada 8 semanas, consecutivamente.

Pacientes que desenvolveram anticorpos contra Golimunabe após administração subcutânea ou intravenosa geralmente apresentaram baixas concentrações séricas de Golimunabe no estado de equilíbrio.

Após administração intravenosa única em pacientes com artrite reumatoide, Golimunabe exibiu farmacocinética aproximadamente proporcional à dose ao longo de um intervalo de dose de 0,1 a 10,0 mg/kg. Após uma dose subcutânea única em pacientes saudáveis, também foi observada farmacocinética proporcional à dose em um intervalo de dose de 50 mg a 400 mg.

Os perfis de concentrações séricas-tempo de Golimunabe foram geralmente previsíveis após administrações únicas ou múltiplas por via subcutâneas ou intravenosas.

Quando 50 mg de Golimunabe foi administrado por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante a cada 4 semanas, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12.

Com o uso concomitante de metotrexato, o tratamento com 50 mg de Golimunabe a cada 4 semanas resultou em uma concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,3 mcg/mL em pacientes virgens de tratamento com artrite reumatoide ativa, aproximadamente 0,6 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, aproximadamente 0,5 ± 0,5 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa previamente tratados com biológicos anti-TNF, aproximadamente 0,5 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite psoriásica ativa e aproximadamente 0,8 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com espondilite anquilosante.

Pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante que não receberam metotrexato concomitante apresentaram concentrações séricas 30% menores de Golimunabe do que aqueles que receberam Golimunabe com metotrexato.

Quando 2 mg/kg de Golimunabe foram administrados por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide na Semana 0, Semana 4 e a cada 8 semanas consecutivamente, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12. Em pacientes usando metotrexato concomitante, o tratamento com 2 mg/kg de Golimunabe por via intravenosa a cada 8 semanas resultou em concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato.

A média do estado de equilíbrio das concentrações séricas de Golimunabe em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica foram semelhantes à observada em pacientes com espondilite anquilosante após a administração subcutânea de 50 mg de Golimunabe a cada 4 semanas.

Após doses de indução de 200 mg e 100 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e Semana 2, respectivamente, e doses de manutenção de 100 mg de Golimunabe por via subcutânea a cada 4 semanas consecutivamente em pacientes com colite ulcerativa, as concentrações séricas de Golimunabe alcançaram o estado de equilíbrio em aproximadamente 14 semanas após o início da terapia. O tratamento com 100 mg de Golimunabe por via subcutânea a cada 4 semanas durante a manutenção resultou em uma concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 1,8 ± 1,1 mcg/mL. O uso concomitante de imunomoduladores não teve qualquer efeito aparente sobre os níveis de Golimunabe no estado de equilíbrio quando 100 mg de Golimunabe foram administrados por via subcutânea a cada 4 semanas em pacientes com colite ulcerativa.

As análises de farmacocinética da população mostraram que há uma tendência em relação a uma maior depuração aparente de Golimunabe com o aumento do peso. Como resultado, pacientes com peso maior tendem a apresentar menores concentrações séricas no estado de equilíbrio de Golimunabe após administração subcutânea de uma dose de 50 mg ou 100 mg; entretanto, entre as populações de artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, um benefício de tratamento com 50 mg de Golimunabe foi avaliado para todos os subgrupos por quartis de peso sem diferenças significativas na eficácia clínica entre esses subgrupos.

Tratamento com o regime de dose recomendado de Golimunabe em pacientes com colite ulcerativa não resultou em diferenças significativas na eficácia clínica entre os diferentes subgrupos de peso. Portanto, não há necessidade de ajustar a dose de Golimunabe com base no peso do paciente.

Após a administração intravenosa, pacientes com maior peso corporal tendiam a apresentar concentrações plasmáticas maiores do que em pacientes com pesos corporais menores quando Golimunabe foi administrado com base em mg/kg (peso corporal). Entretanto, com base na análise de farmacocinética da população, não houve diferenças clinicamente relevantes sobre a exposição de Golimunabe após a administração por via intravenosa de 2 mg/kg de Golimunabe em pacientes ao longo de um intervalo de diferentes pesos corporais.

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao gênero com Golimunabe após a correção para os pesos corporais dos pacientes.

Os parâmetros farmacocinéticos de Golimunabenão foram influenciados pela idade em pacientes adultos. Pacientes com idade ≥ 65 anos apresentaram depuração aparente de Golimunabe semelhante à de pacientes com idade < 65 anos.

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas à etnia entre pacientes caucasianos e asiáticos.

Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com função renal ou hepática comprometidas.

Os 5 estudos de Fase 3 de administração por via subcutânea avaliaram a segurança e a eficácia de Golimunabe no esquema de dose a cada 4 semanas, entretanto, uma janela de 3 a 7 dias foi prospectivamente permitida. Os pacientes deveriam receber um total de 13 doses ao longo de 1 ano quando Golimunabe é administrado a cada 4 semanas ao invés de 12 doses quando administradas mensalmente. Isso resulta em uma dose mensal calculada de 54 mg versus 50 mg, respectivamente, e equivale a uma diferença aproximada de 8% na exposição de Golimunabe.

O Golimunabe é um anticorpo monoclonal humano que forma complexos de alta afinidade e estabilidade, com ambas as formas bioativas solúveis e transmembranas do fator de necrose tumoral humano (TNF), que impede a ligação do TNF a seus receptores. Não foi observada ligação a outros ligantes da superfamília de TNF; em particular, o Golimunabe não se liga nem neutraliza linfotoxina humana. O TNF-alfa é sintetizado, principalmente, por monócitos ativados, macrófagos e células-T como uma proteína transmembrana que se autoassocia para formar o homotrímero bioativo e é rapidamente liberado da superfície celular por proteólise. A ligação do TNF a outros receptores p55 ou p75 de TNF leva ao agrupamento dos domínios citoplasmáticos do receptor e inicia a sinalização. O TNF foi identificado como uma citocina sentinela chave que é produzida em resposta a vários estímulos e, subsequentemente, promove a resposta inflamatória através da rota de apoptose dependente de caspase e dos fatores de transcrição fator nuclear (NF)-kappaB e proteína de ativação-1 (AP-1). O TNF também modula a resposta imunológica através do seu papel na organização das células imunológicas nos centros germinativos.

Uma expressão elevada de TNF foi associada a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide (AR) e espondiloartrites, como artrite psoriásica (AP) e espondilite anquilosante (EA), e é um importante mediador da inflamação articular e do dano estrutural, que são característicos dessas doenças.

A ligação do TNF humano pelo Golimunabe demonstrou neutralizar a expressão na superfície celular induzida por TNF das moléculas de adesão seletina-E, molécula de adesão celular vascular (VCAM)-1 e molécula de adesão intercelular (ICAM)-1 pelas células endoteliais humanas. A secreção induzida por TNF de interleucina (IL)-6, IL-8 e fator estimulante de colônia de granulócito e macrófago (GM-CSF) por células endoteliais humanas também foi inibida pelo Golimunabe. De forma semelhante a outros anticorpos humanos IgG1, o Golimunabe é capaz de se ligar a receptores Fc e ativar o complemento. Entretanto, não foi observada lise celular mediada por Golimunabe com monócitos humanos estimulados por lipopolissacarídeo (LPS) pela adição de complemento e células efetoras. Adicionalmente, não foi detectada apoptose induzida por Golimunabe com células mononucleares humanas do sangue periférico estimuladas por LPS. O efeito de Golimunabe “ in vivo ” foi testado em um modelo humano de TNF de camundongo transgênico de artrite experimental. O tratamento com Golimunabe produziu um atraso estatisticamente significativo no início dos sintomas clínicos comparado com camundongos não tratados, assim como uma redução significativa na patologia articular.

Não foram conduzidos estudos de Golimunabe em longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou seus efeitos na fertilidade. Um estudo de fertilidade conduzido em camundongos usando o anticorpo anti-TNFalfa análogo de camundongo não mostrou comprometimento da fertilidade. Estudos de mutagenicidade não foram conduzidos com o Golimunabe.

Após uma administração IV única de 2 mg/kg de Golimunabe foi observada uma C máx média de 44,4 +-11,3 mcg/mL em pacientes com AR.

Após uma administração IV única, o volume médio de distribuição foi estimado em 115 ± 19 mL/kg em indivíduos sadios, e 151 ± 61 mL/kg em pacientes com AR. O volume de distribuição de Golimunabe indica que a sua distribuição ocorre, principalmente, no sistema circulatório, com distribuição extravascular limitada.

A via metabólica exata de Golimunabe é desconhecida.

Após uma administração IV única, a depuração sistêmica de Golimunabe foi estimada em 6,9 ± 2,0 mL/dia/kg em indivíduos sadios e 7,6 ± 2,0 mL/dia/kg em pacientes com AR.

A meia-vida terminal foi estimada em 12 > 3 dias em indivíduos sadios.

Após a administração IV, nenhum efeito apreciável do metotrexato foi observado sobre a depuração de Golimunabe.

O nível de proteína C-reativa não mostrou efeito na depuração de Golimunabe após a administração IV de 2 mg/kg de Golimunabe nas Semanas 0, 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas.

Os pacientes que desenvolveram anticorpos anti-Golimunabe após a administração IV apresentavam, em geral, concentrações séricas mínimas baixas de Golimunabe no estado de equilíbrio.

Após a administração de uma dose IV única em pacientes com AR, Golimunabe exibiu farmacocinética aproximadamente proporcional a um intervalo de dose de 0,1 a 10,0 mg/kg.

Os perfis de concentração sérica–tempo de Golimunabe foram, em geral, previsíveis após administrações intravenosas únicas ou múltiplas.

Quando 2 mg/kg de Golimunabe foram administrados por via intravenosa em pacientes com AR nas Semanas 0, 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12. Em pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, o tratamento com 2 mg/kg de Golimunabe IV a cada 8 semanas resultou em concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com AR ativa apesar do tratamento com metotrexato.

Após a administração IV, os pacientes com peso corporal maior mostraram tendência para ter concentrações séricas maiores do Golimunabe do que os pacientes com peso menor quando o Golimunabe foi administrado com base em mg/kg (peso corporal). No entanto, com base na análise da farmacocinética da população, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na exposição ao Golimunabe após a administração IV de 2 mg/kg de Golimunabe em pacientes, em um intervalo de diferentes pesos corporais.

Não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo na farmacocinética de Golimunabe após a correção para os pesos corporais dos pacientes.

Os parâmetros farmacocinéticos de Golimunabe não foram influenciados pela idade em pacientes adultos. Pacientes com idade ≥ 65 anos tiveram depuração aparente de Golimunabe semelhante a dos pacientes com idade < 65 anos.

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas com a etnia entre caucasianos e asiáticos.

Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com comprometimento da função renal ou hepática.

Fonte do conteúdo

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Simponi ® .

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