GalcanezumabeBula do Princípio Ativo

Galcanezumabe - Para que serve?

Galcanezumabe é indicado para a profilaxia da enxaqueca em adultos que apresentam pelo menos quatro dias de enxaqueca por mês.

Galcanezumabe: Contraindicação de uso

Galcanezumabe é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade grave conhecida a galcanezumabe ou a qualquer um de seus excipientes.

Galcanezumabe: Posologia e como usar

Galcanezumabe é para administração subcutânea. O paciente pode se auto-injetar Galcanezumabe seguindo as instruções de uso. Os locais para injeção incluem abdome, coxa, parte posterior do braço e nádegas.

Antes da administração e sempre que a solução e o recipiente permitirem, medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a material particulado e descoloração. Não utilizar Galcanezumabe caso o medicamento esteja turvo ou se houver partículas visíveis.

As instruções de uso que acompanham o produto contêm informações mais detalhadas sobre a preparação e administração de Galcanezumabe. Em caso de problemas de funcionamento do dispositivo injetor de Galcanezumabe, consulte o folheto informativo e entre em contato com o Lilly SAC 0800 701 0444.

Antes de usar Galcanezumabe auto-injetor pré-preenchido, leia e siga cuidadosamente todas as instruções passo-a-passo.

Antes de usar Galcanezumabe auto-injetor, leia e siga cuidadosamente todas as instruções passo-a-passo.

Seu médico pode ajudá-lo a escolher o melhor local de aplicação para você.

E se eu vir bolhas de ar no auto-injetor?

É normal haver bolhas de ar no auto-injetor. Galcanezumabe é injetado sob a pele (injeção subcutânea)

E se houver uma gota de líquido na ponta da agulha quando eu remover a tampa da base?

É normal ver uma gota de líquido na ponta da agulha

E se eu destravei o auto-injetor e pressionei o botão de injeção verde-azulado antes de girar a tampa da base para removê-la?

Não remova a tampa da base. Descarte o auto-injetor e use um novo

Preciso manter pressionado o botão de injeção até a injeção estar completa?

Isso não é necessário, mas pode ajudá-lo a manter o auto-injetor estável e firme contra a pele

E se a agulha não se retraiu após minha injeção?

Não toque na agulha nem substitua a tampa da base. Armazene em um lugar seguro para evitar uma picada acidental e contate o Lilly SAC 0800 701 0444, para instruções sobre como devolver o auto-injetor

E se houver uma gota de líquido ou sangue em minha pele após a injeção?

Isso é normal. Pressione uma bola de algodão ou gaze sobre o local de injeção. Não friccione o local da injeção

E se eu ouvir mais de 2 cliques durante minha injeção (2 cliques altos e um baixo)? Eu recebi a injeção completa?

Alguns pacientes podem ouvir um clique baixo logo antes do segundo clique alto. Esse é o funcionamento normal do auto-injetor. Não retire o auto-injetor da pele até ouvir o segundo clique alto

Como posso saber se minha injeção está completa?

Após pressionar o botão de injeção verde-azulado, você ouvirá 2 cliques altos. O segundo clique indica que a injeção está completa. Você também verá o êmbolo cinza na parte superior da base transparente

Posologia do Galcanezumabe

A dose recomendada é de 120 mg, injetada pela via subcutânea uma vez por mês, com uma dose de ataque de 240 mg como dose inicial.

Orientar os pacientes a aplicar, assim que possível, a dose eventualmente esquecida. Subsequentemente, retomar a administração mensal.

O benefício do tratamento deve ser avaliado em até 3 meses após o seu início. A decisão de continuar o tratamento deverá ser tomada individualmente para cada paciente. Posteriormente, é recomendada a avaliação da necessidade de continuar o tratamento regularmente.

Galcanezumabe - Reações Adversas

Dor no local da injeção foi o evento mais frequentemente relatado (≥ 10%). Outras reações adversas no local da injeção, relatadas em ≥ 1% dos casos, foram: reação local, eritema, prurido, hematoma e edema . A maioria dos eventos foi de intensidade leve a moderada e não levou à descontinuação de galcanezumabe.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Galcanezumabe: Superdose

Doses de até 600 mg foram administradas pela via subcutânea em humanos, sem toxicidade limitante da dose.

No caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto a quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e que o tratamento sintomático apropriado seja instituído imediatamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Galcanezumabe: Interações medicamentosas

Não foi realizado nenhum estudo de interação medicamentosa. Interações medicamentosas farmacocinéticas não são esperadas, com base nas características de Galcanezumabe.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre Galcanezumabe e plantas medicinais, álcool, nicotina e exames laboratoriais e não laboratoriais.

Galcanezumabe: Precauções

Reações graves de hipersensibilidade, incluindo casos de anafilaxia, angioedema e urticária foram relatados. Se ocorrer uma reação grave de hipersensibilidade, descontinuar Galcanezumabe imediatamente e iniciar a terapia apropriada. As reações graves de hipersensibilidade podem ocorrer dias após a administração e podem se prolongar.

Do mesmo modo que com todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade para anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por diversos fatores, incluindo a metodologia do ensaio, o manuseio das amostras, o momento da coleta das amostras, as medicações concomitantes e doença de base. Por essas razões, comparar a incidência de anticorpos contra galcanezumabe à incidência de anticorpos em diferentes estudos ou contra outros produtos pode induzir ao erro. A presença de anticorpos antimedicamento não afetou a farmacocinética, eficácia ou segurança de galcanezumabe. Em 12 meses de tratamento, até 12,5% dos pacientes tratados com galcanezumabe desenvolveram anticorpos anti-medicamento, a maioria dos quais apresentava baixa titulação e resultado positivo para atividade neutralizante in vitro .

Estudos não clínicos para avaliar o potencial carcinogênico ou mutagênico de galcanezumabe não foram realizados. Não há evidências que indiquem que o tratamento crônico com galcanezumabe aumentaria o risco de carcinogênese com base em dados de estudos de farmacologia e de toxicologia crônica com galcanezumabe, bem como em uma avaliação da literatura a respeito de CGRP.

Não foram observados efeitos nos parâmetros de fertilidade, tais como órgãos reprodutores, cio, análise do esperma ou acasalamento e fertilidade, em ratos que receberam galcanezumabe em doses subcutâneas de 250 mg/Kg (exposições de 4 a 20 vezes a dose humana máxima recomendada).

Estudos de toxicidade no desenvolvimento realizados em coelhas e ratas prenhes não revelaram nenhuma evidência de dano ao feto. Há dados insuficientes em humanos para estabelecer a segurança de galcanezumabe durante a gestação. Sabe-se que a IgG humana atravessa a barreira placentária; desse modo, galcanezumabe pode ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Galcanezumabe deve ser utilizado na gestação somente se o benefício potencial justificar o possível risco à mãe ou ao feto.

Não há dados sobre a presença de galcanezumabe no leite humano, sobre os efeitos no bebê amamentado ou sobre os efeitos na produção de leite. Sabe-se que a IgG humana é excretada no leite materno. Desse modo, galcanezumabe pode ser transmitido da mãe para o bebê amamentado. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados, junto à necessidade clínica da mãe por Galcanezumabe e qualquer potencial efeito adverso no bebê amamentado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Há informações limitadas em pacientes geriátricos maiores de 65 anos de idade.

Galcanezumabe pode ter uma pequena influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Vertigem pode ocorrer após a administração de Galcanezumabe.

Galcanezumabe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia de galcanezumabe foi avaliada como um tratamento preventivo para enxaqueca episódica ou crônica em três estudos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo: dois estudos de 6 meses em pacientes com enxaqueca episódica (estudos 1 e 2) e um estudo de 3 meses em pacientes com enxaqueca crônica (estudo 3).

O estudo 1 (NCT02614183) e o estudo 2 (NCT02614196) incluíram adultos com histórico de enxaqueca episódica (4 a 14 dias de enxaqueca por mês). Todos os pacientes foram randomizados na proporção 1:1:2 para receber injeções subcutâneas mensais de galcanezumabe 120 mg, galcanezumabe 240 mg, ou placebo. Todos os pacientes no grupo de galcanezumabe 120 mg receberam uma dose de ataque inicial de 240 mg. Os pacientes foram autorizados a usar tratamentos para cefaleia aguda, incluindo medicamentos específicos para enxaqueca (isto é, triptanos, derivados da ergotamina), anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e paracetamol durante o estudo.

Os estudos excluíram pacientes em qualquer outro tratamento preventivo de enxaqueca, pacientes com cefaleia por uso excessivo de medicação, pacientes com anomalias no eletrocardiograma (ECG) compatíveis com um evento cardiovascular agudo e pacientes com histórico de acidente vascular cerebral , infarto do miocárdio, angina instável, intervenção coronariana percutânea, revascularização do miocárdio, trombose venosa profunda, ou embolia pulmonar dentro de 6 meses da triagem.

O desfecho primário de eficácia dos estudos 1 e 2 foi a alteração média em relação ao período basal do número de dias de enxaqueca por mês durante o período de seis meses de tratamento. Os desfechos secundários principais incluíram a taxa de resposta (porcentagem média de pacientes com redução em relação ao período basal de pelo menos 50%, 75% e 100% do número de dias de enxaqueca por mês, durante o período de seis meses de tratamento), a alteração média em relação ao período basal no número de dias de enxaqueca por mês nos quais qualquer medicação para cefaleia aguda foi utilizada durante o período de seis meses de tratamento, e o impacto da enxaqueca nas atividades diárias, conforme avaliado pela alteração média em relação ao período basal, no domínio de Restrição Funcional do Questionário de Qualidade de Vida Específico para Enxaqueca versão 2.1 (MSQ v2.1) durante os últimos três meses de tratamento (meses 4 a 6). As pontuações são escalonadas de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando menor impacto da enxaqueca nas atividades diárias.

No estudo 1, um total de 858 pacientes (718 mulheres, 140 homens) com idade variando de 18 a 65 anos, foram randomizados. Um total de 703 pacientes completaram a fase duplo-cega de 6 meses. No estudo 2, um total de 915 pacientes (781 mulheres, 134 homens) com idade variando de 18 a 65 anos, foram randomizados. Um total de 703 pacientes completaram a fase duplo-cega de 6 meses. No estudo 2, um total de 915 pacientes (781 mulheres, 134 homens) com idade variando de 18 a 65 anos, foram randomizados. Um total de 785 pacientes completaram a fase duplo-cega de 6 meses. No estudo 1 e no estudo 2, a frequência média de enxaqueca no período basal foi de aproximadamente 9 dias de enxaqueca por mês, e foi semelhante entre os grupos de tratamento.

Galcanezumabe 120 mg demonstrou melhorias estatisticamente significantes nos desfechos de eficácia em comparação com placebo no período de 6 meses, conforme resumido na Tabela 1. O tratamento com galcanezumabe com a dose de 240 mg por mês não demonstrou benefício adicional em relação à dose de galcanezumabe 120 mg uma vez por mês.

Tabela 1: Desfechos de eficácia nos estudos 1 e 2

a N= 189 para galcanezumabe 120 mg e N= 377 para placebo no estudo 1; N= 213 para galcanezumabe 120 mg e N= 396 para placebo no estudo 2.
* p < 0,001

Figura 1: Alteração no número de dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal no estudo 1 a

a São apresentadas as médias dos mínimos quadrados e intervalos de confiança de 95%.

Figura 2: Alteração no número de dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal no estudo 2 a

a São apresentadas as médias dos mínimos quadrados e intervalos de confiança de 95%.

A Figura 3 mostra a distribuição da alteração em relação ao período basal no número médio de dias de enxaqueca por mês em intervalos de 2 dias, por grupo de tratamento, no estudo 1. Um benefício do tratamento com galcanezumabe em relação ao placebo é observado ao longo de uma série de alterações nos dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal.

Figura 3: Distribuição da alteração da média de dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal durante os meses 1 a 6 por grupo de tratamento no estudo 1

A Figura 4 mostra a distribuição da alteração em relação ao período basal no número médio de dias de enxaqueca por mês em intervalos de 2 dias, por grupo de tratamento, no estudo 2. Um benefício do tratamento com galcanezumabe em relação ao placebo é observado ao longo de uma série de alterações nos dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal.

Figura 4: Distribuição da alteração da média de dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal durante os meses 1 a 6 por grupo de tratamento no estudo 2

O estudo 3 (NCT02614261) incluiu adultos com histórico de enxaqueca crônica (≥ 15 dias de cefaleia por mês com ≥ 8 dias de enxaqueca por mês). Todos os pacientes foram randomizados na proporção 1:1:2 para receber injeções subcutâneas mensais de galcanezumabe 120 mg, galcanezumabe 240 mg, ou placebo, durante um período de tratamento de 3 meses. Todos os pacientes no grupo de galcanezumabe 120 mg receberam uma dose de ataque inicial de 240 mg.

Os pacientes foram autorizados a usar tratamentos para cefaleia aguda, incluindo medicamentos específicos para enxaqueca (isto é, triptanos, derivados da ergotamina), anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e paracetamol. Um subconjunto de pacientes (15%) foi autorizado a usar uma medicação preventiva de enxaqueca concomitantemente. Pacientes com cefaleia por uso excessivo de medicação foram autorizados a se inscrever.

O estudo excluiu pacientes com anomalias no eletrocardiograma (ECG) compatíveis com um evento cardiovascular agudo e pacientes com histórico de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina instável, intervenção coronariana percutânea, revascularização do miocárdio, trombose venosa profunda, ou embolia pulmonar dentro de 6 meses da triagem.

O desfecho primário foi a alteração média em relação ao período basal no número de dias de enxaqueca por mês durante o período de 3 meses de tratamento. Os desfechos secundários foram as taxas de resposta (porcentagem média de pacientes com redução em relação ao período basal de pelo menos 50%, 75% e 100% de dias de enxaqueca no mês, durante o período de 3 meses de tratamento), a alteração média em relação ao período basal no número de dias de enxaqueca por mês nos quais qualquer medicação para cefaleia aguda foi utilizada durante o período de 3 meses de tratamento, e o impacto da enxaqueca nas atividades diárias, conforme avaliado pela alteração média em relação ao período basal, no domínio de Restrição Funcional do Questionário de Qualidade de Vida Específico para Enxaqueca versão 2.1 (MSQ v2.1) no mês 3. As pontuações são escalonadas de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando menor impacto da enxaqueca nas atividades diárias.

No estudo 3, um total de 1113 pacientes (946 mulheres, 167 homens) com idade variando de 18 a 65 anos, foram randomizados. Um total de 1037 pacientes completou a fase duplo-cega de 3 meses. O número médio de dias de enxaqueca por mês no período basal era de aproximadamente 19.

Galcanezumabe 120 mg demonstrou melhora estatisticamente significante para a alteração média em relação ao período basal no número de dias de enxaqueca por mês ao longo do período de tratamento de 3 meses, e na porcentagem média de pacientes atingindo pelo menos 50% de redução em relação ao período basal do número de dias de enxaqueca por mês ao longo do período de 3 meses de tratamento, conforme resumido na Tabela 2.

O tratamento com galcanezumabe com a dose mensal de 240 mg não demonstrou qualquer benefício adicional em relação à dose de galcanezumabe 120 mg uma vez por mês.

Tabela 2: Desfechos de eficácia no estudo 3

Placebo
N= 538

Dias de enxaqueca por mês (durantes os meses 1 a 3)

Dias de enxaqueca no período basal

19,6

Alteração média em relação ao período basal

-2,7

Diferença do placebo a

≥ 50% de redução dos dias de enxaqueca por mês (durantes os meses 1 a 3)

% de pacientes responsivos a

15%

a p < 0,001.

O estudo 3 utilizou um procedimento de teste sequencial para controlar a taxa de erro do Tipo-I para os múltiplos desfechos secundários. Uma vez que um desfecho secundário não atingiu o nível requerido de significância estatística, o teste formal de hipóteses foi terminado para desfechos subsequentes, e os valores-p foram considerados apenas nominais. No estudo 3, galcanezumabe 120 mg não foi significativamente melhor do que o placebo na proporção de pacientes com redução ≥ 75% ou 100% dos dias de enxaqueca. Pacientes tratados com galcanezumabe 120 mg apresentaram uma redução nominalmente maior no número de dias de enxaqueca por mês em que a medicação aguda foi tomada (-4,7 para galcanezumabe 120 mg versus . -2,2 para placebo; valor-p nominal < 0,001), e a alteração média em relação ao período basal no domínio de Restrição Funcional do MSQ no mês 3 foi nominalmente maior em pacientes tratados com galcanezumabe 120 mg do que em pacientes com placebo (21,8 para galcanezumabe 120 mg versus 16,8 para placebo; valor-p nominal < 0,001).

Figura 5: Alteração no número de dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal no estudo 3 a

a São apresentadas as médias dos mínimos quadrados e intervalos de confiança de 95%.

A Figura 6 mostra a distribuição da alteração em relação ao período basal no número médio de dias de enxaqueca por mês durante o período de 3 meses de estudo, em intervalos de 3 dias, por grupo de tratamento. Um benefício do tratamento com galcanezumabe em relação ao placebo é observado ao longo de uma série de alterações nos dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal.

Figura 6: Distribuição da alteração da média de dias de enxaqueca por mês em relação ao período basal durante os meses 1 a 3 por grupo de tratamento no estudo 3

O estudo CONQUER teve um período de tratamento de 3 meses, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, seguido por uma extensão de 3 meses de estudo aberto. O estudo recrutou pacientes que tiveram falhas prévias em 2 a 4 categorias de medicamentos profiláticos para enxaqueca nos últimos 10 anos, com idade entre 18 e 75 anos, que atenderam o critério do International Classification of Headache Disorders (ICHD) para o diagnóstico de enxaqueca, com ou sem aura, com pelo menos 4 dias de enxaqueca por mês ou enxaqueca crônica. Galcanezumabe 120 mg/mês com uma dose de ataque de 240 mg demonstrou uma redução clinicamente importante e estatisticamente significativa no número médio de dias de enxaqueca por mês durante a fase dos 3 meses de tratamento duplo-cego em comparação com placebo. Os dados do estudo CONQUER suportam as principais descobertas dos estudos anteriores de eficácia na enxaqueca, ou seja, o tratamento com galcanezumabe levou a uma redução média nos dias de enxaqueca por mês (4,1 dias em comparação com 1,0 dia no grupo placebo; p < 0,0001). Também foi observada uma redução média nos dias de enxaqueca por mês nas subpopulações de enxaqueca episódica (2,9 dias para galcanezumabe em comparação com 0,3 dias para placebo; p < 0,0001) e enxaqueca crônica (5,9 dias para galcanezumabe em comparação com 2,2 dias para placebo; p < 0,0001).

Características Farmacológicas

Galcanezumabe é um anticorpo monoclonal humanizado de IgG4, que se liga ao peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e impede sua atividade biológica sem bloquear o receptor do CGRP. Galcanezumabe é produzido em células de ovário de Hamster Chinês (CHO) por tecnologia de DNA recombinante. Galcanezumabe é composto por duas cadeias kappa leves idênticas de imunoglobulina e duas cadeias gama pesadas idênticas de imunoglobulina, e tem um peso molecular de 144.084 Da, não glicosilado, com ligação dissulfeto.

Galcanezumabe é um anticorpo monoclonal humanizado de IgG4, que se liga ao peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e impede sua atividade biológica, sem bloquear o receptor do CGRP.

Concentrações séricas elevadas de CGRP foram associadas à enxaqueca. Além disso, infusões de CGRP podem induzir ataques semelhantes à enxaqueca em alguns indivíduos com histórico de enxaqueca. Galcanezumabe tem como alvo o CGRP e se liga com alta afinidade (KD= 31 pM) e elevada especificidade (> 10.000 vezes versus os peptídeos relacionados adrenomedulina, amilina, calcitonina e intermedina).

O CGRP é um mediador importante do fluxo sanguíneo cutâneo induzido por capsaicina . Doses únicas de galcanezumabe (75, 200 ou 600 mg) resultaram na atenuação do fluxo sanguíneo cutâneo induzido por capsaicina no dia 3. A administração de galcanezumabe 150 mg a cada 2 semanas durante 6 semanas (total de 4 doses) resultou na inibição do fluxo sanguíneo cutâneo induzido por capsaicina por ao menos 134 dias depois que a última dose foi administrada.

Com base em uma análise da farmacocinética (PK) da população, após uma dose de ataque de 240 mg, a concentração sérica máxima (C máx ) de galcanezumabe foi de aproximadamente 30 μg/mL [coeficiente de variação (CV) de 27%]. Doses mensais de 120 mg ou 240 mg alcançaram o steady-state C máx (C máx ,ss) de aproximadamente 28 μg/mL (CV de 35%) ou 54 μg/mL (CV de 31%), respectivamente. O local da injeção não influenciou a absorção de galcanezumabe de modo significativo.

Com base em uma análise de PK da população, o volume de distribuição aparente (V/F) de galcanezumabe foi de 7,3 L.

Por ser um anticorpo monoclonal de IgG4 humanizado, espera-se que galcanezumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por meio de vias catabólicas, do mesmo modo que a IgG endógena.

Com base em uma análise de PK da população, o clearance aparente (CL/F) de galcanezumabe foi de aproximadamente 0,008 L/h e a meia-vida de galcanezumabe foi de 27 dias.

A exposição a galcanezumabe aumenta proporcionalmente com a dose. Com base em uma análise de PK da população que incluiu doses que variaram de 5 – 300 mg, a taxa de absorção, o CL/F e o V/F foram independentes da dose.

Não é necessário nenhum ajuste da dose com base na idade, sexo, peso, raça ou etnia, já que não houve efeito clinicamente significativo desses fatores no CL/F ou no V/F de galcanezumabe.

Não foram realizados estudos de farmacologia clínica específicos para avaliar os efeitos do comprometimento renal e do comprometimento hepático na PK de galcanezumabe. A eliminação renal de anticorpos monoclonais de IgG é baixa. Do mesmo modo, os anticorpos monoclonais de IgG são eliminados principalmente via catabolismo intracelular, e não se espera que o comprometimento hepático influencie no clearance de galcanezumabe. Com base em uma análise de PK da população, a concentração de bilirrubina ou o clearance de creatinina não influenciaram significativamente o CL/F de galcanezumabe.

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