Gadoxetato DissódicoBula do Princípio Ativo

Gadoxetato Dissódico - Para que serve?

Este medicamento é destinado apenas para uso diagnóstico.

Gadoxetato Dissódico é um meio de contraste a base de gadolínio para imagem por ressonância magnética ponderada em T 1 do fígado .

Em imagiologia dinâmica e tardia, Gadoxetato Dissódico melhora a detecção de lesões hepáticas (por exemplo, número, tamanho, distribuição segmentar e visualização) e fornece informação adicional relativa à classificação e caracterização das lesões hepáticas focais, aumentando a confiança diagnóstica.

Gadoxetato Dissódico: Contraindicação de uso

Não há contraindicações.

Gadoxetato Dissódico: Posologia e como usar

Este medicamento é para administração intravenosa.

A dose é administrada sem diluição, como uma injeção intravenosa em bolo. Após a injeção do meio de contraste a cânula/ linha intravenosa deve ser lavada com solução salina fisiológica.

Após a injeção em bolo de Gadoxetato Dissódico, durante as fases arterial, portovenosa e de equilíbrio, a imagiologia dinâmica utiliza os diferentes padrões temporais de realce de tipos diferentes de lesões hepática para obter informações sobre a classificação (benigna/maligna) e a caracterização específica. Adicionalmente melhora a visualização de lesões hepáticas hipervascularizadas.

A fase tardia (hepatócito) começa cerca de 10 minutos após a injeção (em estudos confirmatórios, a maioria dos dados foi obtida em 20 minutos após a injeção) com uma janela de imagem que dura pelo menos 120 minutos. A janela de imagem é reduzida para 60 minutos em pacientes que requeiram hemodiálise e em pacientes com valores elevados de bilirrubina (>3 mg/dL).

O realce do parênquima hepático durante a fase de hepatócito auxilia na identificação do número, distribuição segmental, visualização e delineação das lesões hepáticas e, dessa forma melhora a detecção de lesões. Os diferentes padrões de realce/washout de lesões hepáticas contribuem para informações da fase dinâmica.

A excreção hepática de Gadoxetato Dissódico resulta no realce das estruturas biliares.

Devem ser observadas as regras gerais de segurança normalmente utilizadas para imagem por ressonância magnética, por exemplo, exclusão de marcapasso cardíaco e implantes ferromagnéticos.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros produtos medicinais.

As seringas pré-carregadas devem ser retiradas da embalagem e preparadas para injeção imediatamente antes do exame. A tampa só deve ser retirada da seringa pré-carregada imediatamente antes do uso. Qualquer solução de meio de contraste não utilizada no exame deve ser descartada.

Posologia

0,1 mL por kg de peso corpóreo de Gadoxetato Dissódico, equivalente a 25 mcmol por kg de peso corpóreo.

Gadoxetato Dissódico não é recomendado para uso em crianças abaixo de 18 anos de idade devido a falta de dados de segurança e eficácia.

Não há necessidade de ajuste de dose. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre idosos (65 anos de idade ou mais) e pacientes jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças entre idosos e pacientes jovens.

Não há necessidade de ajuste de dose. Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com e sem disfunção hepática, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças em pacientes com disfunção hepática e pacientes saudáveis.

Em estudos clínicos, não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia entre pacientes com disfunção renal e pacientes com função renal normal. A eliminação do gadoxetato dissódico é prolongada em pacientes com disfunção renal. Para garantir imagens diagnosticamente úteis, não é recomendado ajuste de dose.

Gadoxetato Dissódico - Reações Adversas

O perfil geral de segurança de Gadoxetato Dissódico é baseado em dados com mais de 1900 pacientes em estudos clínicos e em avaliação póscomercialização.

As reações adversas mais frequentemente observadas (> 0,5%) em pacientes recebendo Gadoxetato Dissódico foram náusea , dor de cabeça , sensação de calor, aumento da pressão sanguínea e tonturas.

A reação adversa mais grave em pacientes recebendo Gadoxetato Dissódico foi choque anafilactoide.

Reações alergoides tardias (após horas ou até vários dias) foram raramente observadas.

A maioria das reações adversas foi de intensidade leve a moderada.

As reações adversas observadas com Gadoxetato Dissódico estão representadas na tabela abaixo. As reações adversas estão classificadas de acordo com a Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA versão 12.1). O termo MedDRA mais apropriado é usado para descrever uma certa reação, seus sinônimos e condições relacionadas.

Reações adversas de estudos clínicos são classificadas de acordo com suas frequências.

As reações adversas identificadas apenas durante a avaliação pós-comercialização, e para as quais a frequência não pode ser estimada, estão listadas como “desconhecida”.

Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas relatadas em estudos clínicos ou durante a avaliação pós-comercialização em pacientes tratados com Gadoxetato Dissódico



* Foram relatados casos com risco para a vida e/ou fatais. Estes relatos foram originados de experiências pós-comercialização.
** Prurido (prurido generalizado, prurido nos olhos).
*** Reações no local de injeção (diversos tipos) compreendem os seguintes termos: extravasamento no local de injeção, queimação no local de injeção, sensação de frio no local de injeção, irritação no local de injeção, dor no local da injeção.

Foram relatados casos de fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) com alguns meios de contraste contendo gadolínio.

Foram observados valores levemente elevados de ferro sérico e bilirrubina sérica em menos de 1% dos pacientes após a administração de Gadoxetato Dissódico. No entanto, os valores não excederam mais de 2 – 3 vezes os valores basais e retornaram aos valores iniciais sem quaisquer sintomas, dentro de 1 a 4 dias.

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”

Gadoxetato Dissódico: Interações medicamentosas

Estudos em animais demonstraram que compostos que pertencem à classe dos medicamentos aniônicos, por exemplo, rifampicina , bloqueiam a captação de Gadoxetato Dissódico pelo fígado, e deste modo, reduzem o efeito do contraste no fígado. Neste caso o benefício esperado com o uso de Gadoxetato Dissódico pode ser limitado. Não são conhecidas interações adicionais com medicamentos de estudos com animais.

Um estudo de interação em voluntários sadios demonstrou que a coadministração de inibidor OATP eritromicina não influencia a eficácia e a farmacocinética de Gadoxetato Dissódico. Não foram conduzidos estudos adicionais de interação clínica com outros medicamentos.

Níveis elevados de bilirrubina (>3mg/dL) ou de ferritina podem reduzir o efeito de contraste de Gadoxetato Dissódico no fígado. Se Gadoxetato Dissódico for usado nestes pacientes, completar a ressonância magnética por imagem em não mais que 60 minutos após administração de Gadoxetato Dissódico.

A determinação de ferro sérico por métodos de complexometria (por exemplo, método de complexação de ferrocina) pode apresentar falsos valores altos ou baixos em até 24 horas após o exame com Gadoxetato Dissódico, devido à presença de agente complexante livre caloxetato trissódico contido na solução do meio de contraste.

Gadoxetato Dissódico: Precauções

Uma avaliação risco-benefício particularmente cuidadosa é necessária em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Gadoxetato Dissódico.

Como ocorre com outros meios de contraste administrados por via intravenosa, Gadoxetato Dissódico pode ser associado a reações anafilactoides/hipersensibilidade ou a outras reações idiossincráticas caracterizadas por manifestações cardiovasculares, respiratórias ou cutâneas, podendo ocasionar reações graves, incluindo choque.

Em pacientes com disposição alérgica a decisão quanto ao uso de Gadoxetato Dissódico deve ser feita após uma avaliação particularmente cuidadosa da relação risco-benefício.

A maioria dessas reações ocorre dentro de 30 minutos após a administração do meio de contraste.

Portanto, recomenda-se a observação do paciente após a realização do exame.

São necessários medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, assim como preparo para instituição de medidas de emergência.

Reações tardias após horas ou até vários dias foram raramente observadas.

Pacientes que estiverem utilizando betabloqueadores e apresentarem tais reações podem ser resistentes aos efeitos do tratamento com beta-agonista.

Deve-se ter cautela quando Gadoxetato Dissódico é administrado a pacientes com problemas cardiovasculares graves, pois as informações disponíveis até o momento são limitadas.

Em pacientes saudáveis, gadoxetato dissódico é igualmente eliminado por via renal e hepatobiliar.

Antes da administração de Gadoxetato Dissódico, recomenda-se que todos os pacientes sejam avaliados em relação à disfunção renal através de histórico e/ou exames laboratoriais.

Em pacientes com disfunção renal grave, os benefícios devem ser pesados cuidadosamente em relação aos riscos, uma vez que a eliminação dos meios de contraste é atrasada em alguns casos. Deve-se garantir um período de tempo suficiente para a eliminação do meio de contraste antes de qualquer readministração em pacientes com disfunção renal.

O gadoxetato dissódico pode ser eliminado do organismo através de hemodiálise.

Cerca de 30% da dose admininistrada é eliminada do corpo por sessão única de diálise de 3 horas iniciada 1 hora após a injeção. Em pacientes com disfunção renal em estágio terminal, gadoxetato dissódico foi quase que completamente eliminado via diálise e excreção biliar com um período de observação de 6 dias, sendo a maioria dentro de 3 dias.

Nos pacientes que já estiverem em hemodiálise por ocasião da administração de Gadoxetato Dissódico, deve-se considerar o rápido início da hemodiálise após sua administração para aumentar a eliminação do meio de contraste.

Embora a exposição sistêmica corporal ao gadolínio seja baixa com base na dose para diagnóstico como também pela eliminação do Gadoxetato Dissódico por dupla via (renal e hepatobiliar), há possibilidade de ocorrência de fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) com Gadoxetato Dissódico. Portanto, Gadoxetato Dissódico somente deve ser utilizado nestes pacientes após cuidadosa avaliação de risco-benefício.

Administração intramuscular deve ser estritamente evitada devido a reações de intolerância local incluindo necrose focal.

Não há dados disponíveis de estudos clínicos sobre a exposição ao gadoxetato dissódico durante a gravidez. Estudos em animais com doses clinicamente relevantes não mostraram toxicidade reprodutiva após administrações repetidas.

O risco potencial para humanos é desconhecido.

Gadoxetato Dissódico somente deve ser usado durante a gravidez se a condição clínica da mulher requer o uso de gadoxetato dissódico.

Categoria B - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se o gadoxetato dissódico é excretado no leite materno humano. Há evidências de dados de estudos pré-clínicos que o gadoxetato dissódico é excretado no leite materno em quantidades muito pequenas (menos de 0,5% da dose administrada por via intravenosa) e a absorção via trato gastrintestinal é pobre (cerca de 0,4% da dose administrada oralmente foi excretado pela urina).

Em doses clínicas, nenhum efeito ao lactente é esperado e Gadoxetato Dissódico pode ser usado durante a amamentação.

Não são conhecidos efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Gadoxetato Dissódico: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Um total de 797 pacientes com lesão focal do fígado, conhecida ou sob suspeita, foram incluídos em quatro (04) estudos clínicos controlados fase III, dos quais 621 pacientes receberam 0,025 mmol/kg de Gadoxetato Dissódico injetável e foram avaliados em relação a eficácia. Dos 621 pacientes, 334 (54%) eram homens e 287 (46%) eram mulheres; a idade média foi de 57 anos (entre 19 e 84 anos). Em relação a etnia eram 556 (90%) caucasianos, 22 (4%) negros, 21 (3%) hispânicos, 15 (2%) asiáticos, e 7 (1%) de outros grupos étnicos.

A sensibilidade da IRM realçada com Gadoxetato Dissódico (imagens combinadas pré e pós-contraste) na detecção da lesão do fígado comparado à IRM pré-contraste (dois estudos controlados). O padrão de referência foi a combinação da patologia de espécimes ou amostras do fígado operado e ultrassonografia intraoperatória para obter informação do fígado como um todo. O procedimento de rastreamento foi estabelecido para comparar lesões detectadas no padrão de referência (PR) e no procedimento de imagiologia.

A proporção de lesão do fígado caracterizada corretamente (tipo correto de lesão do fígado) na IRM realçada com o contraste Gadoxetato Dissódico (imagens combinadas pré e pós-contraste) comparada com a IRM pré-contraste (dois estudos clínicos). O PR incluiu vários procedimentos definidos prospectivamente, por exemplo, histopatologia de lesão maligna, certos procedimentos de imagiologia de certas lesões benignas.

Após a inclusão, os pacientes foram submetidos a ambos procedimentos pré-definidos para o PR e para a IRM do fígado, o qual incluiu IRM não contrastada seguido por IRM com 0,025 mmol/kg realçada com contraste Gadoxetato Dissódico com imagiologia da fase dinâmica e dos hepatócitos (20 min. após a injeção). Em cada estudo clínico, imagens de IRM do fígado não contrastada e contrastada com Gadoxetato Dissódico foram avaliadas pelos investigadores e, independentemente, por três radiologistas não envolvidos previamente em nenhum dos estudos de maneira cega, sistemática, randomizada, pareada e não pareada. Para os estudos de detecção, outro radiologista independente realizou o procedimento de rastreamento de lesão. Apenas lesões detectadas no local idêntico ao segmento do fígado no padrão de referência e na IRM foram consideradas corretamente detectadas e constituíram a base para a análise de sensibilidade.

Em todos os quatro estudos, Gadoxetato Dissódico (imagens combinadas pré e pós-contraste) levou a uma melhora significativa na eficácia diagnóstica quando comparado à IRM não contrastada. A Tabela 1 mostra uma melhora significativa na detecção da lesão para todos os leitores em ambos os estudos quando da avaliação das imagens de IRM combinada pré e pós-contraste versus imagens de IRM não contrastada. Em relação aos estudos de caracterização (Tabela 2), a análise combinada do exame de IRM pré e pós-contraste levou a uma melhora significativa na proporção de lesões caracterizadas corretamente para dois dos três leitores cegos em cada estudo. Todas as diferenças para o leitor médio (média dos três leitores cegos) foram significativas. Tipos de lesões caracterizadas incluíram metástases, hemangiomas, hiperplasia nodular focal (HNF), cistos no fígado e carcinoma hepatocelular (CHC).

Tabela 1 – Sensibilidade na detecção de lesão no fígado para os Estudos 96129 e 97160


Nota: Os três leitores cegos para cada estudo são únicos para o estudo.
a Discrepâncias entre diferença absoluta e valores apresentados são devido ao arredondamento.
* Melhora estatisticamente significativa na detecção da lesão para imagens combinadas (p < 0,05).

Tabela 2 – Proporção das lesões caracterizadas corretamente com relação ao PR para estudos 012387 e 014763


Nota: Os três leitores cegos para cada estudo são únicos para o estudo.
a Discrepâncias entre diferença absoluta e valores apresentados são devido ao arredondamento.
b n = número total de pacientes. Número total de lesões = 259.
c n = número total de pacientes. Número total de lesões = 269.
* Melhora estatisticamente significativa na detecção da lesão para imagens combinadas (p < 0,05).

Características Farmacológicas

Gadoxetato Dissódico é um meio de contraste paramagnético para ser usado em Imagem por Ressonância Magnética (IRM). O efeito de realce do contraste é mediado pelo gadoxetato, um complexo iônico formado por gadolínio (III) e o ligante ácido etoxibenzil-dietilenotriamina-pentacético (EOB-DTPA). Quando sequências de escaneamento ponderadas em T1 são usadas em imagem de ressonância magnética de próton, a redução do tempo de relaxamento da grade de spin de núcleos atômicos excitados induzida pelo íon gadolínio origina um aumento da intensidade de sinal e, consequentemente, um aumento do contraste de imagem de certos tecidos.

O gadoxetato dissódico leva a um encurtamento dos tempos de relaxamento distintos mesmo em baixa concentração. Em pH 7, uma força do campo magnético de 0,47 T e 40°C de relaxatividade (r1) – determinada a partir da influência no tempo de relaxamento da grade de spin (T1) do próton do plasma – é cerca de 8,18 L/(mmol*seg) e a relaxatividade (r2) – determinada a partir da influência do tempo de relaxamento spin-spin (T2) – é cerca de 8,56 L/(mmol*seg). A 1,5 T a 37°C as respectivas relaxatividades no plasma são r1 = 6,9 L/(mmol*seg) e r2 = 8,7 L/(mmol*seg). A relaxatividade gera uma leve dependência inversa na força do campo magnético.

O etoxibenzil-dietilenotriaminapentacetato forma um complexo estável com o íon gadolínio paramagnético com estabilidade in-vivo e in-vitro extremamente elevada (constante de estabilidade termodinâmica: log KGdl = 23,46). O gadoxetato dissódico é um composto altamente hidrossolúvel, hidrofílico com coeficiente de partição entre n-butanol e tampão a pH 7,6 de cerca de 0,011.

Devido a sua metade lipofílica etoxibenzil o gadoxetato dissódico exibe um modo de ação bifásico: primeiro, a distribuição no espaço extracelular após injeção em bolo e posteriormente recaptação seletiva pelos hepatócitos. A relaxatividade r1 no tecido hepático é 16,6 L/(mmol*seg) (a 0,47 T) resultando em aumento da intensidade do sinal do tecido hepático. Posteriormente o gadoxetato dissódico é excretado na bile. A substância não exibe qualquer interação inibitória significante com enzimas em concentrações clinicamente relevantes.

O gadoxetato dissódico se comporta no organismo como outros compostos biologicamente inertes altamente hidrofílicos, excretados por via renal e hepatobiliar.

Após administração intravenosa, o perfil de concentração plasmática do gadoxetato dissódico em função do tempo é caracterizado por um declínio biexponencial. O volume de distribuição total do gadoxetato dissódico em estado de equilíbrio é cerca de 0,21 L/kg (espaço extracelular). A ligação às proteínas plasmáticas é menos que 10%.

O composto não atravessa a barreira hematoencefálica intacta e se difunde pela barreira placentária somente em uma pequena extensão, como demonstrado em ratos.

Em ratas lactantes, menos de 0,5% da dose administrada por via intravenosa (0,1 mmol/kg) do gadoxetato marcado radioativamente foi excretado no leite materno. A absorção após administração oral foi muito pequena em ratos sendo 0,4%.

O gadoxetato dissódico não é metabolizado.

O gadoxetato dissódico é completamente eliminado pelas vias renal e hepatobiliar, em igual quantidade.

Sete dias após a injeção intravenosa do gadoxetato, menos que 1% da dose administrada foi encontrada no corpo de ratos e macacos. Desta quantidade, a mais alta concentração foi encontrada nos rins e fígado.

A meia-vida de eliminação terminal média do gadoxetato dissódico (dose 0,01 a 0,1 mmol/kg) observada em voluntários sadios foi cerca de 1 hora.

O clearance sérico total (CL) foi de 250 mL/min. O clearance renal (CLR) corresponde a cerca de 120 mL/min, um valor semelhante a taxa de filtração glomerular em sujeitos sadios.

O gadoxetato dissódico mostrou farmacocinética linear, isto é, parâmetros farmacocinéticos alteram a dose proporcionalmente (por exemplo, C máx , AUC) ou são dose independentes (por exemplo, Vss, t1/2) até a dose de 100 µmol/kg de peso corpóreo (0,4 mL/kg).

Um estudo fase III com 25 µmol de Gadoxetato Dissódico por kg de peso corpóreo comparou pacientes com vários níveis de disfunção hepática, disfunção renal, disfunção hepática e renal coexistindo e pacientes sadios de diferentes faixas etárias, incluindo idosos.

Clearance total foi cerca de 20% menor no sexo feminino (185 mL/min) que em pacientes do sexo masculino (236 mL/min).

De acordo com as mudanças fisiológicas na função renal com a idade, o clearance plasmático do gadoxetato dissódico foi reduzido de 210 mL/min em pacientes não-idosos para 163 mL/min em pacientes idosos com 65 anos de idade ou mais. A meia-vida terminal e exposição sistêmica foram maiores em idosos (2,3h e 197 µmol*h/L, respectivamente) comparado com o grupo controle (1,8h e 160 µmol*h/L, respectivamente). A excreção renal foi completa após 24h em todos os pacientes sem diferença entre pacientes sadios idosos e não-idosos.

Em pacientes com disfunção renal moderada, foram observados aumento na AUC para 237 µmol*h/L e na meia-vida terminal para 2,2h. Em pacientes com disfunção renal em estágio terminal, a AUC foi aumentada para cerca de 903 µmol*h/L e a meia-vida terminal prolongada para cerca de 20h nos pacientes. Cerca de 55% da dose administrada foi recuperada nas fezes no período de observação de 6 dias, a maioria dentro de 3 dias.

Em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada, foram observados aumento leve a moderado na AUC plasmática, meia-vida e excreção urinária, bem como redução na excreção hepatobiliar quando comparados a voluntários sadios.

Em pacientes com disfunção hepática grave, especialmente em pacientes com níveis de bilirrubina sérica anormalmente aumentados (> 3 mg/dL), a AUC foi aumentada para 259 µmol*h/L comparado com 160 µmol*h/L no grupo controle. A meia-vida de eliminação foi aumentada para 2,6 h comparada a 1,8 h no grupo controle. A excreção hepatobiliar diminuiu substancialmente para 5,7% da dose administrada nestes pacientes.

O gadoxetato dissódico pode ser removido do corpo por hemodiálise. Cerca de 30% da dose administrada foi recuperada no dialisado em diálise de 3 horas, iniciando 1 hora após a injeção. Em estudos com pacientes com disfunção renal em estágio terminal, gadoxetato dissódico foi quase que completamente eliminado via diálise e excreção biliar dentro de 6 dias. A concentração plasmática do gadoxetato dissódico foi mensurável até 72 horas após a dose nestes pacientes.

Dados pré-clínicos mostram que não há risco especial para humanos baseado nos estudos convencionais de toxicidade sistêmica, genotoxicidade e potencial contato-sensibilizante.

Em estudos no desenvolvimento embriofetal dose intravenosa repetida de Gadoxetato Dissódico causou embriotoxicidade (aumento da perda pós-implantação) em coelhos em 25,9 vezes (baseado na área de superfície corpórea) ou 80 vezes (baseado no peso corpóreo) a dose única humana.

Estudos de tolerância local experimental com Gadoxetato Dissódico indicaram boa tolerabilidade local após administração intravascular (intravenosa e intraarterial) e paravenosa.

No entanto, administração intramuscular causou reações de intolerância local, incluindo hemorragia intersticial, edema , e necrose focal da fibrose muscular e deve, portanto ser estritamente evitada em humanos.

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