Fumarato de FormoterolBula do Princípio Ativo

Fumarato de Formoterol - Para que serve?

Fumarato de Formoterol: Contraindicação de uso

Fumarato de Formoterol é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a substância.

Fumarato de Formoterol: Posologia e como usar

Para uso inalatório em adultos e em crianças acima de 5 anos de idade.

As cápsulas com pó para inalação de Fumarato de Formoterol devem apenas ser utilizadas com o inalador fornecido na embalagem de Fumarato de Formoterol.

As instruções detalhadas do manuseio estão incluídas na bula presente na embalagem.

É importante que o paciente entenda que a cápsula gelatinosa pode se fragmentar e pequenos pedaços de gelatina podem alcançar a boca ou garganta após a inalação. A tendência de que isso ocorra é minimizada quando a cápsula não é perfurada mais do que uma vez. A cápsula feita de gelatina comestível não é prejudicial se ingerida.

As cápsulas devem ser removidas do blíster apenas imediatamente antes da utilização.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Atenção: Não engolir as cápsulas. Usar exclusivamente para inalação.

Siga as instruções para aprender a utilizar as cápsulas de Fumarato de Formoterol com o inalador.

Use as cápsulas de Fumarato de Formoterol apenas com o inalador fornecido na embalagem. Ele foi desenvolvido especialmente para o uso das cápsulas de Fumarato de Formoterol.

Remova as cápsulas do blíster apenas imediatamente antes de seu uso. Certifique-se que seus dedos estejam completamente secos para não molhar a cápsula.

Obs: Você deve ouvir um som de vibração, como se a cápsula girasse no espaço superior ao compartimento da cápsula.

Se não ouvir esse ruído, abra o compartimento da cápsula e verifique se a cápsula está solta. Em seguida, repita o passo.

Não tente desprender a cápsula apertando repetidamente os botões.

Não utilize água para limpar o inalador.

A dose exata liberada de medicamento pelo inalador foi estudada para o uso de até 360 cápsulas. Você precisará de um novo inalador após o uso de 360 cápsulas com o seu inalador atual para garantir a dose correta do medicamento.

Portanto, após o uso de 2 embalagens de Fumarato de Formoterol Refil de 60 cápsulas por medicamento, você precisará adquirir uma embalagem de Fumarato de Formoterol contendo um inalador.

Você não deve usar o inalador após tê-lo usado com 360 cápsulas, mesmo que aparentemente esteja funcionando, porque você pode não receber a dose correta do medicamento.

Se você utiliza um total de 4 cápsulas por dia, 360 cápsulas serão consumidas em 90 dias (aproximadamente 3 meses).

Posologia do Fumarato de Formoterol

Para tratamento de manutenção regular, inalação de 1 a 2 cápsulas (equivalente a 12 a 24 microgramas de Formoterol), duas vezes ao dia. Fumarato de Formoterol deve ser prescrito apenas em adição a um corticosteroide inalatório.

A dose máxima de manutenção recomendada é 48 microgramas/dia.

Se necessário, 1 a 2 cápsulas adicionalmente às requeridas para tratamento de manutenção podem ser usadas por dia para o alívio de sintomas comuns desde que a máxima dose diária recomendada de 48 microgramas/dia não seja excedida. Entretanto, se a necessidade de dose adicional for mais do que ocasional (por ex.: em mais de dois dias por semana), nova consulta médica deve ser feita e o tratamento reavaliado, já que isso pode indicar uma deterioração da condição subjacente.

Fumarato de Formoterol não deve ser utilizado para o alívio dos sintomas agudos da crise de asma.

No caso de uma crise de asma, um beta 2 -agonista de curta duração deve ser utilizado.

O conteúdo de uma cápsula para inalação (12 microgramas) deve ser inalado com pelo menos 15 minutos de antecedência ao exercício ou exposição. Em pacientes com histórico de broncoespasmo grave, a inalação de 2 cápsulas (24 microgramas) pode ser necessária como profilaxia.

Em pacientes com asma persistente, o uso de Fumarato de Formoterol para prevenção de broncoespasmo induzido por exercícios, ou antes da exposição inevitável a um alérgeno conhecido, pode ser clinicamente indicado, no entanto, o tratamento para asma também deve incluir um corticosteroide inalatório (ICS).

Para tratamento de manutenção regular, inalação de 1 a 2 cápsulas (12 a 24 microgramas), duas vezes ao dia.

Para tratamento de manutenção regular, inalação de uma cápsula (12 microgramas), duas vezes ao dia. Fumarato de Formoterol deve ser prescrito apenas em adição a um corticosteroide inalatório.

Para crianças de 5 a 12 anos de idade, o tratamento combinado com um produto contendo um corticosteroide inalatório e um beta 2 -agonista de longa duração (LABA) é recomendado, exceto nos casos em que um corticosteroide inalatório e um beta 2 -agonista de longa duração (LABA) forem necessários separadamente.

A dose máxima recomendada é de 24 microgramas/dia.

Fumarato de Formoterol não deve ser usado para alívio dos sintomas agudos de um ataque de asma. No momento de um ataque agudo, um beta 2 -agonista de curta duração deve ser usado.

O conteúdo de uma cápsula para inalação (12 microgramas) deve ser inalado com pelo menos 15 minutos de antecedência ao exercício ou exposição.

Em pacientes com asma persistente, o uso de Fumarato de Formoterol para prevenção de broncoespasmo induzido por exercícios ou antes da exposição inevitável a um alérgeno conhecido, pode ser clinicamente indicado, no entanto, o tratamento para asma também deve incluir um corticosteroide inalatório (ICS).

Fumarato de Formoterol não é recomendado para crianças abaixo de 5 anos de idade.

O efeito broncodilatador de Fumarato de Formoterol permanece significativo por 12 horas após a inalação. Portanto, na maioria dos casos, o tratamento de manutenção, duas vezes ao dia controlará a broncoconstrição associada com as condições crônicas, tanto de noite como de dia.

O Formoterol não foi estudado em pacientes com insuficiência renal.

O Formoterol não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática.

A farmacocinética do Formoterol não foi estudada em populações idosas. Os dados disponíveis a partir dos estudos clínicos conduzidos em pacientes idosos não sugerem que a dosagem deva ser diferente dos outros adultos.

Fumarato de Formoterol - Reações Adversas

Estudos clínicos controlados com placebo, com duração de pelo menos 4 semanas de tratamento com Fumarato de Formoterol, sugerem uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam Fumarato de Formoterol (0,9% para 10 a 12 microgramas, duas vezes ao dia; 1,9% para 24 microgramas, duas vezes ao dia) quando comparados com aqueles que receberam placebo (0,3%), particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade.

Em dois estudos pivotais controlados de 12 semanas conduzidos para o registro nos EUA com 1.095 pacientes a idade a partir de 12 anos ou mais, as exacerbações graves de asma (piora aguda da asma resultando em hospitalização) ocorreram mais comumente com Fumarato de Formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (9/271; 3,3%) quando comparado com Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (1/275; 0,4%), placebo (2/277; 0,7%) ou albuterol (2/272; 0,7%).

Um estudo clínico subsequente para abordar esta observação com 2.085 pacientes foi realizado para comparar os eventos adversos graves relacionados à asma em grupos com doses mais altas e mais baixas de Formoterol. Os resultados deste estudo de 16 semanas não demonstraram uma aparente relação de dose para o Fumarato de Formoterol. A porcentagem de pacientes com exacerbações graves de asma nesse estudo foi um pouco maior com Fumarato de Formoterol que com placebo. Para os três grupos de tratamento duplo-cego: Fumarato de Formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (2/527; 0,4%); Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (3/527; 0,6%) e placebo (1/514; 0,2%), e para o grupo de tratamento aberto: Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia, com até duas doses adicionais por dia (1/517; 0,2%).

A segurança de Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia, comparado a do Fumarato de Formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia, e placebo foi investigada em um grande estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego de 52 semanas, com 518 crianças com asma (de 5 a 12 anos de idade) que necessitavam de tratamento diário com broncodilatador e anti-inflamatório . Um maior número de crianças que receberam Fumarato de Formoterol 24 microgramas, duas vezes ao dia (11/171; 6,4%) ou Fumarato de Formoterol 12 microgramas, duas vezes ao dia (8/171; 4,7%) apresentaram exacerbações graves da asma quando comparados com placebo (0/176; 0,0%).

As reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de classes de órgão do MedDRA, versão 15.1 (Tabela 1). Dentro de cada sistema de classes de órgãos, as reações adversas são listadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 - Reações adversas provenientes de ensaios clínicos e outras fontes:

Categoria de frequência

Distúrbios do sistema imune

Muito raros

Hipersensibilidade (incluindo hipotensão , urticária , angioedema , prurido, erupção cutânea)

Distúrbios psiquiátricos

Incomuns

Agitação, ansiedade , nervosismo, insônia

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns

Dor de cabeça , tremor

Incomum

Tontura

Muito raro

Disgeusia

Distúrbios cardíacos

Comum

Palpitações

Incomum

Taquicardia

Muito raro

Edema periférico

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Incomuns

Broncoespasmo, incluindo broncoespasmo paradoxal, irritação da garganta

Distúrbios gastrintestinais

Incomuns

Boca seca

Muito raro

Náusea

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Incomuns

Espasmos musculares, mialgia

As seguintes reações adversas ao medicamento foram derivadas da experiência de pós-comercialização em pacientes tratados com Fumarato de Formoterol. Uma vez que estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente suas frequências que são, portanto, categorizadas como desconhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de classe de órgãos em MedDRA, versão 15.1. Dentro de cada sistema de classe de órgão, as reações adversas estão listadas na tabela abaixo (Tabela 2), em ordem decrescente de gravidade:

Tabela 2 - Reações adversas provenientes de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida):

Classe de sistema de órgãos

Reações adversas

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Hipopotassemia, hiperglicemia

Distúrbios cardíacos

Angina pectoris , arritmias cardíacas (por ex.: fibrilação atrial, extrassístole ventricular, taquiarritmia)

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Tosse

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Erupção cutânea

Laboratoriais

Intervalo QT prolongado no eletrocardiograma , pressão arterial aumentada (incluindo hipertensão)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fumarato de Formoterol: Interações medicamentosas

Fumarato de Formoterol, como outros beta 2 -agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com fármacos como quinidina , disopiramida, procainamida , fenotiazínicos, anti histamínicos, macrolídeos, inibidores de monoaminoxidases e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos por prolongar o intervalo QTc tem um risco aumentado de arritmia ventricular.

A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos não desejados de Fumarato de Formoterol.

O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico dos beta 2 -agonistas. A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas em pacientes tratados com digitálicos.

Existe um risco elevado de arritmias em pacientes recebendo anestesia concomitante com hidrocarbonetos halogenados. Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o efeito de Fumarato de Formoterol. Portanto, Fumarato de Formoterol não deve ser administrado juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (inclusive colírios), a não ser que existam razões que obriguem seu uso.

Fumarato de Formoterol: Precauções

Fumarato de Formoterol cápsulas com pó para inalação deve ser utilizado com o inalador Aerolizer fornecido na embalagem.

O Formoterol, substância ativa do Fumarato de Formoterol, pertence à classe dos agonistas beta 2 -adrenérgicos de longa duração. Em um estudo com salmeterol , um diferente beta 2 -agonista de longa duração, uma maior taxa de mortes devido à asma foi observada em pacientes tratados com salmeterol (13/13.176) quando comparado com o grupo placebo (3/13.179). Não foram realizados estudos específicos para determinar se a taxa de mortes relacionada à asma seja aumentada com o Fumarato de Formoterol.

A dose recomendada de Fumarato de Formoterol deve ser adequada de acordo com as necessidades individuais de cada paciente e deve ser a menor possível para atingir o objetivo terapêutico. Não se deve aumentar a dose mais que a máxima recomendada.

No tratamento de pacientes com asma, use Fumarato de Formoterol, um beta 2 -agonista de longa duração (LABA), apenas em adição a um corticosteroide inalatório (ICS) para os pacientes que não estão controlados adequadamente com um corticosteroide inalatório apenas, ou naqueles em que a gravidade da doença claramente justifique o início de tratamento com ambos, corticosteroides inalatórios e beta 2 -agonistas de longa duração.

Para crianças de 5 a 12 anos de idade, o tratamento combinado com um produto contendo um corticosteroide inalatório e um beta 2 -agonista de longa duração (LABA) é recomendado, exceto nos casos em que um corticosteroide inalatório e um beta 2 -agonista de longa duração (LABA) forem necessários separadamente.

Fumarato de Formoterol não deverá ser utilizado em conjunto com outro beta 2 -agonista de longa duração (LABA).

Quando Fumarato de Formoterol for prescrito, o paciente deve ser avaliado quanto à adequação do tratamento anti-inflamatório que estiver recebendo. Os pacientes devem ser alertados a manter o tratamento anti-inflamatório inalterado após a introdução de Fumarato de Formoterol, mesmo quando os sintomas melhorarem.

Uma vez controlados os sintomas da asma, considerações podem ser feitas para a redução gradual da dose de Fumarato de Formoterol. O monitoramento regular dos pacientes enquanto o tratamento é reduzido é importante. A menor dose efetiva de Fumarato de Formoterol deve ser usada.

Estudos clínicos com Fumarato de Formoterol sugeriram uma maior incidência de exacerbações graves de asma em pacientes que receberam Fumarato de Formoterol quando comparado com aqueles que receberam placebo, particularmente nos pacientes entre 5 e 12 anos de idade. Esses estudos não permitem uma quantificação precisa das diferenças das taxas de exacerbações graves de asma entre os grupos de tratamento.

O médico deve reavaliar o tratamento da asma caso os sintomas persistam ou se o número de doses de Fumarato de Formoterol necessárias para o controle dos sintomas aumentar, pois geralmente indicam que a condição subjacente está deteriorada.

O tratamento com Fumarato de Formoterol não deve ser iniciado ou sua dose aumentada durante a exacerbação da asma.

Fumarato de Formoterol não deve ser utilizado para o alívio dos sintomas agudos da asma. No caso de um ataque agudo, um beta 2 -agonista de curta duração deve ser utilizado. Os pacientes devem ser informados que é necessário procurar tratamento médico imediatamente, caso sua asma inesperadamente piorar.

Cuidado especial e supervisão, com ênfase particular nos limites de dosagem, são necessários em pacientes tratados com Fumarato de Formoterol, quando coexistirem as seguintes condições: doença cardíaca isquêmica, arritmias cardíacas (especialmente bloqueio atrioventricular de terceiro grau), descompensação cardíaca grave, estenose subvalvular aórtica idiopática, hipertensão grave, aneurisma , feocromocitoma , cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, tireotoxicose, prolongamento suspeito ou conhecido do intervalo QT.

Devido ao efeito hiperglicêmico dos beta 2 -estimulantes, incluindo Fumarato de Formoterol, recomenda-se monitoramento adicional de glicose sanguínea em pacientes diabéticos.

Hipopotassemia potencialmente grave pode resultar do tratamento com beta 2 -agonistas, incluindo Fumarato de Formoterol.

A hipopotassemia pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas.

Recomenda-se cuidado especial em pacientes com asma grave, já que a hipopotassemia pode ser potencializado por hipóxia e tratamento concomitante.

Recomenda-se que os níveis de potássio sérico sejam monitorizados em tais situações.

Assim como em outros tratamentos por inalação, o potencial para broncoespasmo paradoxal deve ser considerado. Se isso ocorrer, o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e substituído por tratamento alternativo.

Há relatos de pacientes que erroneamente engoliram cápsulas de Fumarato de Formoterol ao invés de colocar as cápsulas no dispositivo de inalação Aerolizer. A maioria destas ingestões não foi associada com reações adversas. Os profissionais de saúde devem discutir com o paciente como utilizar corretamente Fumarato de Formoterol com o Aerolizer. Caso o paciente para o qual esteja prescrito Fumarato de Formoterol não apresente melhora na respiração, o médico deve verificar como o paciente está utilizando Fumarato de Formoterol.

Não há nenhuma recomendação especial para mulheres em idade fértil.

Existem dados insuficientes quanto à utilização de Fumarato de Formoterol em mulheres grávidas.

Estudos limitados em animais não indicaram que Fumarato de Formoterol tenha algum efeito prejudicial direto ou indireto com respeito à toxicidade reprodutiva. Seu uso durante a gravidez deve ser evitado, a não ser que não exista alternativa mais segura.

Como outros estimulantes beta 2 -adrenérgicos, o Formoterol pode inibir o trabalho de parto, por seu efeito relaxante na musculatura lisa uterina.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Existem dados insuficientes quanto à utilização de Fumarato de Formoterol durante a amamentação. Não se sabe se o Formoterol passa para o leite materno. O fármaco foi detectado no leite de ratas lactantes. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, as mães em tratamento com Fumarato de Formoterol não devem amamentar.

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do Formoterol na fertilidade humana. Não foi observado nenhum comprometimento na fertilidade em estudos realizados em ratos machos e fêmeas.

Pacientes que tiverem tontura ou efeitos adversos similares devem ser aconselhados a evitar dirigir ou utilizar máquinas.

Este medicamento contém lactose.

Este medicamento pode causar dopping.

Fumarato de Formoterol: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Vinte e sete ensaios clínicos internos em uma ampla faixa de idades incluíram populações pediátricas, de adultos e de idosos. Ensaios clínicos bem controlados demonstraram a superioridade do Formoterol em relação ao placebo e salbutamol no tratamento da asma, com um intervalo de tempo de tratamento de 1 dia (dose única) a 12 semanas. Além disso, quatro estudos clínicos abertos de acompanhamento incluindo as populações pediátricas, de adultos e de idosos desses estudos anteriores foram realizados demonstrando eficácia e perfil de segurança aceitáveis de Fumarato de Formoterol di-hidratado por mais 12 meses de tratamento. Abaixo estão descritos três dos grandes ensaios clínicos que apoiaram a indicação de Formoterol para asma em crianças, adultos e idosos, respectivamente.

O estudo DP/PD2 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de 12 semanas, de grupos paralelos, que avaliou Formoterol pó 12mcg e 24mcg por dia versus salbutamol pó 1200mcg, diariamente, em 219 crianças com asma (5 a 13 anos de idade). O estudo concluiu que o Formoterol pó 12mcg, duas vezes ao dia, administrado na forma de cápsulas com pó para inalação através de inalador tem efeito broncodilatador superior quando comparado com salbutamol pó 400mcg, três vezes ao dia, após 12 semanas de terapia, conforme avaliado pelo pico de fluxo expiratório (PEFR). Em relação à segurança, o Formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi ligeiramente melhor tolerado que salbutamol 400mcg, três vezes ao dia ou sobre Formoterol 6mcg, duas vezes ao dia, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD1 foi um estudo placebo-controlado, multicêntrico, duplo cego, entre pacientes que comparou doses múltiplas de 12mcg de Formoterol pó com doses múltiplas de 400mcg de salbutamol pó em 304 pacientes (19 a 72 anos de idade) com asma, durante um período de 12 semanas de tratamento ativo. O estudo concluiu que o Formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior, tanto ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia quanto ao placebo com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação). Em relação à segurança, o Formoterol 12mcg, duas vezes ao dia, foi igualmente bem tolerado como o salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia ou o placebo, durante 3 meses de tratamento.

O estudo DP/RD3 foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, que comparou a eficácia e tolerabilidade de 3 meses de Formoterol pó para inalação 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia e salbutamol 400mcg pó, quatro vezes ao dia, em 262 pacientes idosos (64 a 82 anos de idade) com asma. O estudo concluiu que o Formoterol 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, foi estatisticamente superior ao salbutamol 400mcg, quatro vezes ao dia, com relação à variável de desfecho primário (PEFR pela manhã, antes da inalação) ao longo de 3 meses. Em relação à segurança, o Formoterol foi ligeiramente melhor tolerado que o salbutamol.

Quatro estudos clínicos foram realizados com Formoterol em pacientes tratados para a profilaxia de broncoespasmo induzido por exercício e dois estudos foram realizados em pacientes para a profilaxia de broncoespasmo induzido por alérgeno inalado. Os três estudos principais que suportam a indicação de Fumarato de Formoterol di-hidratado na profilaxia do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, ar frio ou exercício são descritos abaixo.

Um estudo cruzado com 4 braços, de dose única, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado comparou Formoterol 12mcg e 24mcg cápsulas com pó para inalação, 180mcg de albuterol com inalador dosimétrico versus placebo em 17 pacientes (13-50 anos de idade) para a prevenção da broncoconstrição induzida pelo exercício. O estudo concluiu que uma única dose de Formoterol 12mcg ou 24mcg proporciona uma proteção significativamente maior contra a broncoconstrição induzida pelo exercício, conforme avaliado pelo VEF 1 em comparação com placebo, 15 minutos e 4, 8 e 12 horas após a dosagem. Ambas as doses de Fumarato de Formoterol proporcionaram proteção significativamente maior do que o albuterol em 4, 8 e 12 horas após a dose. Nenhuma diferença significativa na eficácia foi identificada entre Fumarato de Formoterol 12mcg e 24mcg. Houve menos eventos adversos relatados com o Fumarato de Formoterol 24mcg.

Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, intrapaciente, avaliou a eficácia e a tolerabilidade de uma dose única de Formoterol inalado 24mcg na proteção da broncoconstrição induzida por alérgenos em 24 pacientes (17 a 40 anos de idade) com asma, avaliada entre 3 e 32 horas após a inalação do medicamento do estudo. O estudo concluiu que o Formoterol levou a uma proteção significativa e duradoura da broncoconstrição induzida pelo alérgeno, conforme avaliado pelo VEF 1 . Em relação à segurança, o Formoterol teve um perfil de tolerabilidade excelente.

Em um estudo controlado, a duração do efeito do Formoterol inalado (24mcg) foi comparada com a do placebo e de albuterol (200mcg) em 12 pacientes asmáticos adultos que foram submetidos a testes de hiperventilação com ar seco frio (- 20°C) em 4 dias de estudo. No dia controle, eles foram submetidos a quatro testes de hiperventilação para assegurar a estabilidade funcional. Nos 3 dias remanescentes após o primeiro teste de hiperventilação, eles inalaram placebo, albuterol e Formoterol em estudo randomizado e duplo-cego. O teste de hiperventilação foi repetido em 1, 4, e 8 horas e, se o efeito de bloqueio ainda estava presente, 12 e 24 h após o medicamento ter sido administrado. O estudo concluiu que a proteção contra a broncoconstrição, conforme avaliado pelo VEF1, induzida pela hiperventilação de ar não condicionado em indivíduos asmáticos é significativamente mais prolongada após o uso de Fumarato de Formoterol do que após o uso de albuterol.

Dois grandes estudos controlados, multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, foram realizados na população-alvo de pacientes com DPOC (estudos 25827 02 056 e 25827 02 058). Ambos foram placebo-controlados e incluíram um braço comparador ativo. O objetivo primário em ambos os ensaios foi avaliar a eficácia de Formoterol 12mcg e 24mcg, duas vezes ao dia, administrado pelo inalador em comparação com o placebo.

Em ambos os ensaios foi feita uma análise mais aprofundada de pacientes classificados como "reversível" ou "irreversível", em uma linha de base fundamentada em um ponto de corte de 15% de aumento no VEF 1 , 30 minutos após a inalação de 200mcg salbutamol. Aproximadamente 50% dos pacientes tinham DPOC reversível em ambos os ensaios.

O estudo 25827 02 056 foi um ensaio randomizado, duplo-cego, entrepacientes que comparou duas doses de Fumarato de Formoterol pó para inalação (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo e brometo de ipratrópio MDI (40mcg, quatro vezes ao dia) por 12 semanas em 698 pacientes (40 a 87 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que o Fumarato de Formoterol (12 e 24mcg, duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente e clinicamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF1, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O Fumarato de Formoterol também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que o brometo de ipratrópio (40mcg, quatro vezes ao dia) com tolerabilidade satisfatória similar.

O estudo 25827 02 058 foi um ensaio randomizado, entrepacientes que comparou duas doses de Fumarato de Formoterol pó para inalação (12mcg, duas vezes ao dia e 24mcg, duas vezes ao dia) com placebo (duplo-cego) e com teofilina de liberação lenta por via oral (200-400mg), em doses individuais com base nos níveis séricos (aberto), cada um administrado duas vezes por dia durante um ano em 725 pacientes (34 a 88 anos de idade) com DPOC. O estudo concluiu que Fumarato de Formoterol, ambos, 24mcg e 12mcg, duas vezes ao dia produziram melhoras clinicamente e estatisticamente significativas na função pulmonar, conforme medido pela área sob a curva de VEF, quando comparado com o placebo, após 12 semanas de tratamento. O Fumarato de Formoterol também melhorou a qualidade de vida dos pacientes e foi mais eficaz do que a teofilina, com tolerabilidade superior.

Referências Bibliográficas

1.Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Asthma- Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
2.Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Prophylaxis of bronchospasm induced by inhaled allergens, cold air, or exercise –Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.
3.Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – COPD-Clinical sections. Novartis. 24-Oct-2012.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico

Agonista seletivo beta 2 -adrenérgico

Código ATC

R03AC13

O mecanismo de ação e a farmacodinâmica do Formoterol são de um potente estimulante seletivo beta 2 -adrenérgico.

Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas.

O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.

O Formoterol inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais.

Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o Formoterol racêmico e seus enantiômeros (R,R) e (S,S) são adrenoreceptores beta 2 -agonistas altamente seletivos. O enantiômero (S,S) foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R,R) e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia.

Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.

No homem, tem-se demonstrado que Fumarato de Formoterol di-hidratado é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.

O Fumarato de Formoterol administrado pelo inalador em doses de 12 microgramas e 24 microgramas duas vezes ao dia mostrou objetivamente fornecer um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de vida, usando-se o Saint George’s Respiratory Questionnaire .

Fumarato de Formoterol tem uma faixa de dose terapêutica de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do Formoterol foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de Formoterol inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, corresponde com os dados de disposição do fármaco no plasma. As meias-vidas de eliminação calculadas para urina e plasma são similares.

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de Fumarato de Formoterol di-hidratado por voluntários sadios, o Formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol, duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de Formoterol estendeu-se entre 11,5 e 25,7pmol/L e 23,3 e 50,3pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.

Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de Formoterol e/ou seus enantiômeros (R, R) e (S, S) mostraram que a quantidade de Formoterol disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a 96 microgramas).

Após inalação de 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12 semanas, a excreção urinária de Formoterol inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira dose) em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de Formoterol no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.

Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do Formoterol administrado pelo inalador seja ingerida e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal. Quando 80 microgramas de Fumarato de Formoterol di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

A ligação do Formoterol às proteínas plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica foi 34%. Não há saturação dos sítios de ligação na faixa de concentração atingida com doses terapêuticas.

O Fumarato de Formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via. Outras vias de menor importância envolvem sulfato conjugação do Fumarato de Formoterol e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do Fumarato de Formoterol , sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do Fumarato de Formoterol. O Fumarato de Formoterol não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol, duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de Fumarato de Formoterol inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R) e (S, S) contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de Fumarato de Formoterol inalterado, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma.

O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal de Fumarato de Formoterol do sangue foi de 150mL/min.

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do Fumarato de Formoterol no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de Fumarato de Formoterol di-hidratado, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R) e (S, S)-, como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de Fumarato de Formoterol não diferiu significativamente entre homens e mulheres.

A farmacocinética de Fumarato de Formoterol não foi estudada na população de idosos.

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de Fumarato de Formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de Formoterol inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como Formoterol inalterado na urina.

A farmacocinética de Formoterol não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo .

Estudos de dois anos em ratos e camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal. Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas doses em roedores.

Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos.

Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos adrenérgicos. Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa foi também observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do histórico da população controle e não foram observados no ensaio de doses menores.

Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de Formoterol em humanos.

Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de Formoterol em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.

Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico. Os efeitos do Formoterol sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo em geral foram avaliados em ratos machos e fêmeas, sexualmente maduros. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram diminuição da fertilidade ou efeitos sobre o desenvolvimento embrionário inicial em doses orais de até 3mg/kg (aproximadamente 1200 vezes a dose máxima diária recomendada no ser humano de pó para inalação, em uma base de mg/m 2 )

Após administração oral, o Formoterol foi excretado no leite de ratas lactantes.

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