FremanezumabeBula do Princípio Ativo

Fremanezumabe - Para que serve?

Fremanezumabe é indicado para o tratamento preventivo de enxaqueca em adultos com pelo menos 4 dias de enxaqueca por mês.

Fremanezumabe: Contraindicação de uso

Fremanezumabe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a fremanezumabe ou a qualquer um dos excipientes.

Fremanezumabe: Posologia e como usar

Fremanezumabe é uma injeção para administração subcutânea.

Uso subcutâneo.

Seringa preenchida Fremanezumabe (Antes do uso). Veja a Figura A.

Seringa preenchida Fremanezumabe (Após o uso). Veja a Figura B:

Fremanezumabe apresenta-se como uma seringa preenchida de dose única. A dose a ser administrada é definida pelo médico.

Antes da administração, verificar sempre a etiqueta da seringa preenchida para se certificar de que a dose correta de Fremanezumabe está sendo administrada.

Não agitar a seringa preenchida em nenhum momento, pois isso pode afetar o medicamento.

As mãos devem ser higienizadas com sabão e água e secas com uma toalha limpa. Não tocar rosto ou cabelos após higienizar as mãos.

Observação: Poderão ser vistas bolhas de ar na seringa preenchida. Isso é normal. Não tire as bolhas de ar da seringa preenchida antes de administrar a injeção. Injetar Fremanezumabe com essas bolhas de ar não traz nenhum risco.

As verificações acima são importantes para garantir que o medicamento seja seguro para utilização.

Observação: Há algumas áreas para injeção que são difíceis de alcançar (como a parte de trás do braço). Nesses casos, o paciente deverá ser orientado a buscar auxílio de alguém que foi instruído sobre como administrar o medicamento.

As seringas preenchidas utilizadas, agulhas e materiais cortantes devem ser descartados em um recipiente de descarte específico imediatamente após o uso.

Não descarte agulhas, seringas ou seringas preenchidas no lixo domiciliar. Não recicle o recipiente de descarte de objetos cortantes utilizado.

Quando o recipiente de descarte de objetos cortantes estiver quase cheio, o profissional de saúde deverá orientar o paciente para a forma correta de descartar o recipiente de descarte de objetos cortantes.

O recipiente de descarte de objetos cortantes utilizado não deve ser descartado em lixo doméstico nem reciclado.

Quando se muda de esquema de administração, a primeira dose do novo esquema deve ser administrada na data seguinte de administração prevista do esquema anterior.

Quando se inicia o tratamento com fremanezumabe, pode-se continuar o tratamento concomitante preventivo contra enxaqueca, se considerado necessário pelo médico responsável pela prescrição.

Deve-se avaliar o benefício do tratamento no período de 3 meses após o início do tratamento. Qualquer decisão subsequente para continuar o tratamento deve ser tomada para cada individualmente. Em seguida, recomenda-se avaliar regularmente a necessidade de continuar com o tratamento.

Caso haja esquecimento na data planejada, a dose deve ser aplicada tão logo seja possível, conforme o regime adotado (mensal ou trimestral). Não se deve administrar doses duplicadas para compensar doses omitidas.

Fremanezumabe pode ser administrado por profissionais de saúde, pacientes e/ou cuidadores. Antes do uso, fornecer treinamento adequado aos pacientes e/ou cuidadores na preparação e administração da seringa preenchida Fremanezumabe, incluindo a técnica asséptica.

Fremanezumabe - Reações Adversas

No total, mais de 2.500 pacientes (mais de 1.900 pacientes-anos) foram tratados com fremanezumabe em estudos com registro. Mais de 1.400 pacientes foram tratados por pelo menos 12 meses.

As reações adversas a medicamentos (RAMs) mais frequentemente notificadas foram reações locais no local da injeção (algia [24%], endurecimento[17%], eritema [16%] e prurido [2%]).

As RAMs de estudos clínicos são apresentadas de acordo com a classificação de órgãos do sistema MedDRA.

As reações adversas estão classificadas de acordo com classes de sistemas de órgãos. O agrupamento por frequência das reações adversas é definido de acordo com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (≥> 1/100 e < 1/10); incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100); rara ((>1/10.000 e ≤ 1/1.000), muito rara (≤ 1/10.000).

As RAMs a seguir foram identificadas no programa de desenvolvimento clínico de fremanezumabe (Tabela 1).

Tabela 1: Reações adversas em estudos clínicos

Classe de sistema de órgãos MedDRA

Reação adversa

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Muito comum

Algia no local de aplicação

Endurecimento no local de aplicação

Eritema no local de aplicação

Prurido no local de aplicação

Rash no local de aplicação

Todas as reações locais no local da injeção foram transitórias e predominantemente de gravidade leve a moderada.

Algia, endurecimento e eritema foram tipicamente observados imediatamente após a injeção, enquanto prurido e rash apareceram dentro de uma média de 24 e 48 horas, respectivamente. Todas as reações no local da injeção foram resolvidas, principalmente dentro de algumas horas ou dias. As reações no local de injeção geralmente não exigem a descontinuação do medicamento.

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio.

Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manipulação da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos contra o fremanezumabe nos estudos descritos a seguir, com a incidência de anticorpos em outros estudos para outros produtos, pode ser enganosa. A imunogenicidade clínica de fremanezumabe foi monitorizada através da análise de anticorpos anti-droga (ADA) e anticorpos neutralizantes em pacientes tratados com drogas. Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados foram positivos para anticorpos para fremanezumabe em ensaios específicos.

Nos estudos controlados com placebo, 0.4% dos pacientes (6 de 1701) tratados com fremanezumabe desenvolveram anticorpos antidroga (ADA). As respostas de anticorpos foram de título baixo. Um desses 6 pacientes desenvolveu anticorpos neutralizantes. Até o momento, 1.494 pacientes completaram 12 meses de tratamento com fremanezumabe no estudo de longo prazo em andamento. O ADA foi detectado em 2% dos pacientes (38 de 1.888). A segurança e eficácia do fremanezumabe não foram afetadas pelo desenvolvimento do ADA.

Atenção: este produto é medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fremanezumabe: Superdose

Doses até 2000 mg foram administradas por via intravenosa em ensaios clínicos sem toxicidade limitante da dose. Em caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado em relação a quaisquer sinais ou sintomas de efeitos adversos e que seja administrado tratamento sintomático adequado, se necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Fremanezumabe: Interações medicamentosas

O fremanezumabe não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450; portanto, interações com medicações concomitantes que são substratos, indutores ou inibidores das enzimas do citocromo P450 são improváveis.

Além disso, o uso concomitante de medicamentos para o tratamento agudo da enxaqueca (especificamente analgésicos , derivados do ergot e triptanos) e para prevenção da enxaqueca durante os estudos clínicos não afetou a farmacocinética do fremanezumabe.

Fremanezumabe: Precauções

Reações de hipersensibilidade, incluindo rash cutâneo, prurido, hipersensibilidade ao medicamento e urticária , foram relatadas em estudos clínicos com Fremanezumabe. A maioria das reações foi considerada leve a moderada, mas algumas levaram a descontinuação ou exigiram tratamento com corticosteroide. A maioria das reações foi relatada dentro de horas a um mês após a administração.

No período pós-comercialização, um paciente que estava sendo tratado com múltiplos medicamentos concomitantes incluindo lamotrigina , e tratado com Fremanezumabe, apresentou Síndrome de Stevens-Johnson. Esta reação adversa também foi raramente reportada em pacientes que recebem outros anticorpos monoclonais anti-CGRP juntamente com medicamentos concomitantes, incluindo a lamotrigina.

Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade, deve-se considerar descontinuar a administração de fremanezumabe e deve ser iniciada uma terapia adequada.

Pacientes com certas doenças cardiovasculares graves foram excluídos dos estudos clínicos. Não há dados de segurança disponíveis nesses pacientes.

Não existem dados suficientes sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de fremanezumabe em mulheres grávidas.

Fremanezumabe tem uma meia-vida longa. Isso deve ser levado em consideração para mulheres grávidas ou que planejam engravidar durante o uso de fremanezumabe.

É desconhecido se fremanezumabe é excretado no leite humano. Sabe-se que a IgG humana é excretada no leite materno durante os primeiros dias após o nascimento, diminuindo para concentrações baixas pouco depois; consequentemente, não pode ser excluído qualquer risco para lactentes durante esse curto período de tempo. O desenvolvimento e benefício para a saúde devido a amamentação devem ser considerados juntamente com a ecessidade clínica da mãe para o uso de Fremanezumabe, além de quaisquer efeitos adversos potenciais nos lactentes proveniente de Fremanezumabe ou qualquer condição subjacente da mãe.

Não há dados de fertilidade em humanos. Dados não clínicos disponíveis não sugerem efeito sobre a fertilidade.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e eficácia de Fremanezumabe em crianças e adolescentes com idade abaixo de 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Existem dados limitados disponíveis sobre a utilização de fremanezumabe em pacientes com > 65 anos de idade. Com base nos resultados da análise farmacocinética na população, não é necessário ajuste de dose.

Não é esperado que Fremanezumabe tenha influência sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.

Atenção diabéticos: este medicamento contém sacarose.

Fremanezumabe: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

A eficácia de fremanezumabe foi avaliada em dois estudos fase III randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados em pacientes adultos com enxaqueca episódica (Estudo 1) e crônica (Estudo 2). Os pacientes incluídos tinham uma história de enxaqueca de pelo menos 12 meses (com e sem aura) de acordo com os critérios diagnósticos da Classificação Internacional de Cefaleias (ICHD-III).

Pacientes idosos (>70 anos), pacientes que utilizam opioides ou barbitúricos durante mais de 4 dias por mês e pacientes om infarto do miocárdio preexistente, acidente vascular cerebral e eventos tromboembólicos foram excluídos.

A eficácia de fremanezumabe foi avaliada na enxaqueca episódica em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebocontrolado de 12 semanas (Estudo 1). Adultos com história de enxaqueca episódica (entre 6 e 14 dias de cefaleia por mês) foram incluídos no estudo, No total, 875 pacientes (742 do sexo feminino, 133 do masculino) foram randomizados para um de três braços: fremanezumabe 675 mg a cada três meses (trimestral, n=291), fremanezumabe 225 mg uma vez por mês (mensal, n=290) ou administração mensal de placebo (n=294), fornecidos por injeção subcutânea.

As características demográficas e basais da doença estavam equilibradas e eram comparáveis entre os braços do estudo. A mediana da idade dos pacientes era 42 anos (variação: 18 a 70 anos), 85% eram do sexo feminino e 80% eram brancos. A frequência média de enxaqueca no período basal era aproximadamente 9 dias com enxaqueca por mês. Os pacientes podiam fazer uso de tratamentos agudos para cefaleia durante o estudo. Um subgrupo de pacientes (21%) também podia utilizar um medicamento preventivo, concomitante de uso comum (betabloqueadores; bloqueador os canais de cálcio/benzociclohepteno, antidepressivos , anticonvulsivantes). No geral, 19% dos pacientes haviam utilizado topiramato anteriormente. No total, 791 pacientes completaram o período de tratamento duplo-cego de 12 semanas.

O desfecho primário de eficácia foi a alteração média, em relação ao período basal, no número médio mensal de dias com enxaqueca durante o período de tratamento de 12 semanas. Os principais desfechos secundários foram redução de pelo menos 50%, em relação ao período basal, nos dias com enxaqueca por mês (taxa de resposta de 50%), alteração média, em relação ao período basal, na pontuação MIDAS relatada pelo paciente e alteração, em relação ao período basal, no número médio de dias de utilização de medicamento agudos para cefaleia por mês. Os dois esquemas de administração, mensal e trimestral, demonstraram melhora estatisticamente significante e clinicamente significativa em relação ao período basal, quando comparados a placebo, para desfechos principais (vide Tabela 2). O efeito também ocorreu já no primeiro mês e manteve-se ao longo do período de tratamento (vide Figura 1).

Figura 1: Alteração média, em relação ao período basal, no número médio de dias com enxaqueca por mês para o Estudo 1

Tabela 2: Principais resultados de eficácia no Estudo 1 em enxaqueca episódica

Desfecho de eficácia

Fremanezumabe 225 mg mensal
(n=287)

Dias mensais com enxaqueca

Alteração média a

-3,7 (-4,15, -3,18)*

Diferença de tratamento

-1,4 (-1,96, -0,90)

Basal (DP)

8,9 (2,63)*

Valor P (vs. placebo) a

p<0,0001

Dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada

Alteração média a

-2,9 (-3,34, -2,51)*

Diferença de tratamento

-1,5 (-1,92, -0,99)

Basal (DP)

6,8 (2,90)*

Valor P (vs. placebo) a

p<0,0001

Taxa de resposta de 50%
Dias mensais com enxaqueca

Porcentagem [%]

47,7%

Valor P (vs. placebo)

p<0,0001

Taxa de resposta de 75%
Dias mensais com enxaqueca

Porcentagem [%]

18,5%

Valor P (vs. placebo)

p=0,0023

Avaliação da Incapacidade causada pela Enxaqueca total (MIDAS)

Alteração médiaa

-24,6 (-27,68, -21,45)*

Basal (DP)

37,3 (27,75)*

38 (33,30)*

Valor P (vs. placebo)a

p<0,0001

Dias mensais de medicação aguda para cefaleia

Alteração médiaa

-3,0 (-3,41, -2,56)*

Diferença de tratamento

-1,3 (-1,81, -0,86)

Basal (DP)

7,7 (3,37)*

Valor P (vs. placebo)a

p<0,0001

*O intervalo de confiança utilizado para as análises foi de 95%.
MIDAS = Avaliação da Incapacidade por Enxaqueca; DP = desvio padrão.
a Para todos os desfechos, a alteração média e os CIs são baseados no modelo ANCOVA, que incluiu tratamento, sexo, região e uso de medicação preventiva no período basal (sim/não), como efeitos fixos, e o valor basal correspondente e anos desde o aparecimento de enxaqueca como covariáveis.
b A diferença entre tratamentos é baseada na análise MMRM com tratamento, sexo, região e uso de medicação preventiva no período basal (sim/não), mês e mês do tratamento, como efeitos fixos, e o valor basal correspondente e anos desde o aparecimento de enxaqueca como covariáveis.

Em pacientes em uso de outro medicamento preventivo concomitante para enxaqueca, a diferença de tratamento para a redução dos dias mensais com enxaqueca observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -1,8 dias (IC 95%: -2,95; -0,55) e entre fremanezumabe 225 mg mensal e placebo, -2,0 dias (IC 95%: -3,21; -0,86).

Em pacientes que haviam utilizado topiramato anteriormente, a diferença de tratamento para a redução dos dias mensais com enxaqueca observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -2,3 dias (IC 95%: -3,64; -1,00) e entre fremanezumabe 225 mg mensal e placebo, -2,4 dias (IC 95%: 3,61; -1,13).

O fremanezumabe foi avaliado para enxaqueca crônica em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de 12 semanas (Estudo 2). A população do estudo incluía adultos com história de enxaqueca crônica (15 dias ou mais com cefaleia por mês). No total, 1.130 pacientes (991 do sexo feminino, 139 do masculino) foram randomizados para um de três braços: dose inicial de 675 mg de fremanezumabe seguida por fremanezumabe 225 mg uma vez por mês (mensa, n=379), fremanezumabe 675 mg a cada três meses (trimestral, n=376) ou a administração mensal de placebo (n=375), aplicados por injeção subcutânea. As características demográficas e basais da doença estavam equilibradas e eram comparáveis entre os braços do estudo. A mediana da idade dos pacientes era 41 anos (variação: 18 a 70 anos), 88% eram do sexo feminino e 79% eram brancos. A frequência média de cefaleia no período basal era, aproximadamente, 21 dias com cefaleia por mês (dos quais 13 dias com cefaleia eram de gravidade no mínimo moderada).

Os pacientes podiam usar tratamentos agudos para cefaleia durante o estudo. Um subgrupo de pacientes (21%) também podia utilizar medicamento preventivo, concomitante de uso comum (betabloqueadores; bloqueador dos canais de cálcio/benzociclohepteno, antidepressivos, anticonvulsivantes). No geral, 30% dos pacientes haviam utilizado topiramato anteriormente e 15%, toxina onabotulínica do tipo A. No total, 1.034 pacientes completaram o período de tratamento duplo-cego de 12 semanas.

O estudo excluiu pacientes com um histórico de doença cardiovascular significante, isquemia vascular ou eventos tromboembólicos, tais como acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, trombose venosa profunda, ou embolia pulmonar .

O desfecho primário de eficácia foi a alteração média, em relação ao período basal, no número médio de dias com cefaleia de gravidade pelo menos moderada por mês durante o período de tratamento de 12 semanas. Os principais desfechos secundários foram redução de pelo menos 50%, em relação ao período basal, em dias com cefaleia de gravidade pelo menos moderada por mês (taxa de respondedores de 50%), alteração média, em relação ao período basal, na pontuação HIT-6 relatada pelo paciente e a alteração, em relação ao período basal, no número médio de dias de utilização de medicação aguda para cefaleia por mês. Os dois esquemas de administração, mensal e trimestral, demonstraram melhora estatisticamente significante e clinicamente significativa em relação ao período basal, quando comparados a placebo, para desfechos principais (vide Tabela 3). O efeito também ocorreu já no primeiro mês e manteve-se ao longo do período de tratamento (vide Figura 2).

Figura 2: Alteração média, em relação ao período basal, no número médio de dias com cefaleia de gravidade pelo menos moderada por mês para o Estudo 2

Tabela 3: Principais resultados de eficácia no Estudo 2 em enxaqueca crônica

Desfecho de eficácia

Fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg
(n=375)

Dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada

Alteração média a

-4,6 (-5,16, -3,97)*

Diferença de tratamento b

-2,1 (-2,77, -1,46)

Basal (DP)

12,8 (5,79)*

Valor P (vs. placebo) a

p<0,0001

Dias mensais com enxaqueca

Alteração média a

-4,9 (-5,59, -4,20)*

Diferença de tratamento b

-1,9 (-2,61, -1,09)

Basal (DP)

16,0 (5,20)*

Valor P (vs. placebo) a

p<0,0001

Taxa de resposta de 50%
Dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada

Porcentagem [%]

40,8%

Valor P (vs. placebo)

p<0,0001

Taxa de resposta de 75%
Dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada

Porcentagem [%]

15,2%

Valor P (vs. placebo)

p=0,0003

HIT-6 total

Alteração médiaa

-6,7 (-7,71, -5,97)*

Basal (DP)

64,6 (4,43)*

Valor P (vs. placebo)a

p<0,0001

Dias mensais de medicação aguda para cefaleia

Alteração média a

-4,2 (-4,79, -3,61)*

Diferença de tratamento b

-2,3 (-2,95, -1,64)

Basal (DP)

13,1 (7,22)*

Valor P (vs. placebo) a

p<0,0001

*O intervalo de confiança utilizado para as análises foi de 95%. HIT- 6 = Teste do impacto da cefaleia; DP = desvio padrão.
a Para todos os desfechos, a alteração média e os ICs são baseados no modelo ANCOVA que incluía tratamento, sexo, região e uso de medicação preventiva no período basal (sim/não), como efeitos fixos, e o valor basal correspondente e anos desde o aparecimento de enxaqueca como covariáveis.
b A diferença entre tratamentos é baseada na análise MMRM com tratamento, sexo, região e uso de medicação preventiva no período basal (sim/não), mês e mês do tratamento, como efeitos fixos, e o valor basal correspondente e anos desde o aparecimento de enxaqueca como covariáveis.

Em pacientes em uso de outro medicamento preventivo, concomitante para enxaqueca, a diferença de tratamento para a redução de dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada, observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -1,3 dias (IC 95%: -2,66; 0,03) e entre fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg e placebo, -2,0 dias (IC 95%: -3,27; -0,67).

Em pacientes que haviam utilizado topiramato anteriormente, a diferença de tratamento para a redução de dias mensais com cefaleia e gravidade pelo menos moderada, observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -2,7 dias (IC 95%: -3,88; -1,51) e entre fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg e placebo, -2,9 dias (IC 95%: -4,10; -1,78). Em pacientes que haviam utilizado toxina onabotulínica do tipo A anteriormente, a diferença de tratamento para a redução de dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada, observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo foi -1,3 dias (IC 95%: -3,01; -0,37) e entre fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg e placebo, -2,0 dias (IC 95%: -3,84; -0,22).

Aproximadamente 52% dos pacientes no estudo tinham cefaleia por uso excessivo de medicação aguda. A diferença entre tratamentos para a redução de dias mensais com cefaleia de gravidade pelo menos moderada, observada entre fremanezumabe 675 mg trimestral e placebo nesses pacientes foi -2,2 dias (IC 95%: -3,14; -1,22) e entre fremanezumabe 225 mg mensal com dose inicial de 675 mg e placebo -2,7 dias (IC 95%: -3,71; -1,78).

Para todos os pacientes com enxaqueca episódica e crônica, a eficácia manteve-se por até 12 meses adicionais no estudo de longo prazo (Estudo 3), no qual os pacientes receberam fremanezumabe 225 mg mensal ou 675 mg trimestral.

79% dos pacientes completaram o período de tratamento de 12 meses do Estudo 3. Considerando os dados agrupados dos dois esquemas de tratamento, uma redução de 6,6 dias com enxaqueca por mês foi observada após 15 meses em relação ao período basal do Estudo 1 e Estudo 2.

61% dos pacientes que completaram o Estudo 3 obtiveram uma resposta de 50% no último mês do estudo. Não se observou sinal relativo à segurança durante o período combinado de tratamento de 15 meses.

A eficácia e a segurança de fremanezumabe foram demonstradas independentemente de idade, sexo, raça, o uso de medicamentos preventivos concomitantes (betabloqueadores, bloqueador dos canais de cálcio/benzociclohepteno, antidepressivos, anticonvulsivantes), uso de topiramato ou de toxina onabotulínica do tipo A para enxaqueca no passado e cefaleia por uso excessivo de medicação aguda.

Os dados disponíveis sobre a utilização de fremanezumabe em pacientes com >65 anos de idade (2% dos pacientes) são limitados.

Referências Bibliográficas

Do dick DW et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic MigraineA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(19):1999–2008. doi:10.1001/jama.2018.4853.
Silberstein S et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine N Engl J Med 2017; 377:2113-2122 DOI: 10.1056/NEJMoa1709038.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: em definição.
Código ATC: em definição.

O fremanezumabe é um anticorpo monoclonal IgG2a/kappa totalmente humanizado derivado de um precursor murino. O fremanezumabe liga-se potencial e seletivamente ao peptídeo-ligante relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e bloqueia as duas isoformas do CGRP (α-e β-CGRP) da ligação ao receptor CGRP. Embora o mecanismo preciso de ação de como o fremanezumabe previne as crises de enxaqueca seja desconhecido, acredita-se que a prevenção da enxaqueca seja obtida pelo seu efeito na modulação do sistema trigeminal. Foi demonstrado que os níveis de CGRP aumentam significativamente durante a enxaqueca e que retornam ao normal com o alívio da cefaleia.

O fremanezumabe é altamente específico para o CGRP e não se liga a membros da família intimamente relacionados por exemplo, amilina, calcitonina, intermedina e adrenomedulina).

A relação entre a atividade farmacodinâmica e o(s) mecanismo(s) pelo qual fremanezumabe exerce seus efeitos clínicos é desconhecida.

Após uma única administração subcutânea (SC) de 225 mg, 675 mg, de fremanezumabe, o tempo médio para as concentrações máximas (tmáx) foi 5 a 7 dias. A biodisponibilidade absoluta de fremanezumabe após a administração subcutânea de 225 mg e 900 mg em indivíduos sadios foi 55% (±DP de 23%) a 66% (±DP de 26%).

A proporcionalidade de dose, com base na população PK, foi observada entre 225 mg para 675 mg. Estado estacionário foi atingido em aproximadamente 168 dias (cerca de 6 meses) após os regimes de dose 225 mg SC mensal e 675 mg SC trimestral. A razão de acumulação média, com base nos regimes de dose de uma vez por mês e uma vez a cada três meses, é aproximadamente 2,3 e 1,2, respectivamente.

Pressupondo-se que a biodisponibilidade estimada de 66% (±DP de 26%) derivada do modelo, se mantém para a população de pacientes, o volume de distribuição para um paciente típico foi 3,6 L (35,1% CV) após a administração subcutânea de 225 mg, 675 mg e 900 mg de fremanezumabe.

Similar a outros anticorpos monoclonais, fremanezumabe é degradado por proteólise enzimática em pequenos peptídeos e aminoácidos .

Pressupondo-se que a biodisponibilidade estimada de 66% (±DP de 26%) derivada do modelo, se mantém para a população de pacientes, a depuração central para um paciente típico foi 0,09 L/dia (23,4% CV) após a administração subcutânea de 225 mg, 675 mg e 900 mg de fremanezumabe. Os pequenos peptídeos e aminoácidos formados podem ser reutilizados no corpo para síntese de novo de proteínas ou são excretados pelo rim. A meia-vida estimada para fremanezumabe é 30 dias.

Uma análise farmacocinética na população, considerando idade, raça, sexo e peso, foi conduzida nos dados de 2.546 indivíduos.

Prevê-se aproximadamente o dobro da exposição no quartil de menor peso corporal (43,5 a 60,5 kg) em comparação ao quartil de maior peso corporal (84,4 a 131,8 kg). No entanto, o peso corporal não teve um efeito observado sobre a eficácia clínica com base nas análises de exposição-resposta em pacientes com enxaqueca episódica e crônica. Não são necessários ajustes de dose para fremanezumabe. Não há dados disponíveis sobre a relação exposição-eficácia em indivíduos com peso corporal >132 kg.

Por se desconhecer se os anticorpos monoclonais são eliminados por vias renais ou metabolizados no fígado , não se prevê que o comprometimento renal e hepático afete a farmacocinética do fremanezumabe. Pacientes com comprometimento renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) não foram estudados. A análise da farmacocinética populacional dos dados integrados dos estudos clínicos com Fremanezumabe não revelou uma diferença na farmacocinética do fremanezumabe em pacientes com comprometimento renal leve a moderado ou com comprometimento hepático, em relação àqueles com função renal ou hepática normal.

Nenhum estudo específico foi conduzido para avaliar o efeito da insuficiência hepática ou renal na farmacocinética de fremanezumabe.

Quando o fremanezumabe (0, 50, 100 ou 200 mg/kg) foi administrado a ratos machos e fêmeas por injeção subcutânea semanal antes e durante o acasalamento e em continuação em fêmeas durante a organogênese, não foram observados efeitos embriofetais adversos.

A dose mais alta testada foi associada a concentrações plasmáticas (AUC) de aproximadamente 2 vezes a concentração em humanos na dose de 675 mg.

A administração de fremanezumabe (0, 10, 50 ou 100 mg / kg) semanalmente por injeção subcutânea em coelhas prenhes durante o período de organogênese não produziu efeitos adversos no desenvolvimento embriofetais. A dose mais alta testada foi associada à concentrações plasmáticas (AUC) de aproximadamente 3 vezes a concentração em humanos (675 mg).

A administração de fremanezumab (0, 50, 100 ou 200 mg / kg) semanalmente por injeção subcutânea em ratas prenhes e lactação não resultou em efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós-natal. A dose mais alta testada foi associada concentrações plasmáticas (AUC) de aproximadamente 2 vezes a concentração em humanos (675 mg).

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