Cloridrato de EsmololBula do Princípio Ativo

Cloridrato de Esmolol - Para que serve?

Este medicamento é indicado para o controle rápido da frequência ventricular em paciente com fibrilação atrial ou "flutter" atrial em circunstâncias perioperatórias, pós-operatórias ou outras situações de emergência onde deseja-se um controle rápido com um agente de curta duração.

Cloridrato de Esmolol é também indicado na taquicardia sinusal nãocompensatória, na qual, a critério médico, a frequência cardíaca acelerada necessita de intervenção específica.

Cloridrato de Esmolol é recomendado para uso a curto prazo.

Cloridrato de Esmolol é indicado para o tratamento a curto prazo de taquicardia e hipertensão que ocorrem durante a indução e a intubação traqueal, durante a cirurgia, no despertar da anestesia e no pós-operatório, quando, a critério médico, essa intervenção específica é considerada indicada.

O uso de Cloridrato de Esmolol para prevenir tais eventos não é recomendado.

Retirado para adequação ao medicamento referência.

Cloridrato de Esmolol: Contraindicação de uso

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Cloridrato de Esmolol: Posologia e como usar

A ampola de 250 mg/ml não deve ser injetada diretamente por via intravenosa. Essa apresentação é uma forma concentrada de um fármaco potente que deve ser diluído antes de sua infusão. O Cloridrato de Esmolol não deve ser misturado com bicarbonato de sódio . O Cloridrato de Esmolol não deve ser misturado com outros fármacos antes de ser diluído em um fluido intravenoso adequado.

Prepare assepticamente uma infusão de 10 mg/mL adicionando duas ampolas de 250 mg/mL a um recipiente de 500 mL, ou uma ampola de 250 mg/mL a um recipiente de 250 mL de uma solução intravenosa compatível relacionada (Ver Seção Compatibilidade). (Remova o excedente antes de diluir conforme adequado). Isso leva a uma concentração final de 10 mg/mL. A solução diluída é estável em temperatura ambiente por 24 horas.

Concentrações de Cloridrato de Esmolol superiores a 10 mg/mL são mais prováveis de produzir irritação na infusão contínua.

Cloridrato de Esmolol tem sido, entretanto, bem tolerado quando administrado através de uma veia central.

Esta apresentação é pré-diluída para fornecer a concentração pronta para uso de 10 mg/mL, recomendada para administração intravenosa de Cloridrato de Esmolol . Pode ser utilizada para administrar as infusões de dose de ataque apropriada de Cloridrato de Esmolol por seringa manual enquanto a infusão de manutenção está sendo preparada.

Quando se usar um frasco de 100 mg, a dose de ataque de 0,5 mg/kg/min para um paciente de 70 kg seria de 3,5 mL.

Cloridrato de Esmolol é administrado por infusão intravenosa contínua com ou sem uma dose de ataque.

Doses de ataque adicionais e/ou titulação da infusão de manutenção podem ser necessárias para obtenção da resposta ventricular desejada.

Tabela 1: Doses de esmolol

Etapa

Ação

Dose de ataque opcional (500 mcg/kg durante 1 min), e a seguir 50 mcg/kg/min durante 4 min

Dose de ataque opcional se necessário, e a seguir 100 mcg/kg/min durante 4 min

Dose de ataque opcional se necessário, e a seguir 150 mcg/kg/min durante 4 min

Se necessário, aumentar a dose até 200 mcg/kg/min

Na ausência de doses de ataque, a infusão contínua de uma única concentração de esmolol atinge o estado estacionário farmacocinético e farmacodinâmico em cerca de 30 minutos.

A dose de manutenção efetiva é de 50 a 200 mcg/kg/min, embora doses tão baixas quanto 25 mcg/kg/min tenham sido adequadas. Doses superiores a 200 mcg/kg/min fornecem uma pequena redução da frequência cardíaca e aumenta a taxa de reações adversas.

Infusões de manutenção podem ser continuadas por até 48 horas.

No caso de uma reação adversa, a dose de Cloridrato de Esmolol deve ser reduzida ou descontinuada. Se houver uma reação no local da infusão, deve-se utilizar outro sítio de infusão, com os cuidados para impedir o extravasamento. O uso de agulhas tipo "butterfly" deve ser evitado.

Não foi relatado que a interrupção abrupta do Cloridrato de Esmolol em pacientes produz efeitos de abstinência, o que pode ocorrer com a retirada abrupta de betabloqueadores após uso crônico em pacientes portadores de coronariopatias (DAC). Entretanto, ainda assim, é preciso tomar cuidado na descontinuação abrupta de infusões do Cloridrato de Esmolol em pacientes coronariopatas.

Nas condições intra e pós-operatórias, nem sempre é aconselhável ajustar a dose de Cloridrato de Esmolol lentamente para obter um efeito terapêutico. Portanto, são apresentadas duas opções de dose: dose para um controle imediato e um controle gradual, quando o médico tem tempo para realizar o ajuste.

Para tratamento da taquicardia e/ou hipertensão intra-operatória, administrar uma dose em bolus de 1 mg/kg durante 30 segundos seguida por uma infusão de 150 mcg/kg/min, se necessário. Ajustar a velocidade de infusão conforme necessário até manutenção da frequência cardíaca e/ou pressão arterial desejada.

Para tratamento de taquicardia e hipertensão pós-operatória, o esquema terapêutico é o mesmo que o usado na taquicardia supraventricular. Para iniciar o tratamento, administra-se uma infusão da dose de ataque de 500 mcg/kg/min de Cloridrato de Esmolol .por um minuto, seguida por uma infusão de manutenção de quatro minutos de 50 mcg/kg/min. Dependendo da resposta obtida, continuar a infusão de manutenção conforme tabela designada para taquicardia supraventricular acima.

Após atingir um controle adequado da frequência cardíaca e um estado clínico estável, pode-se efetuar a transição para agentes antiarrítmicos alternativos tais como propranolol, digoxina ou verapamil. Uma diretriz recomendada para tal transição é fornecida abaixo, mas o médico deve considerar cuidadosamente as instruções da bula do agente alternativo selecionado.

Agente Alternativo

Dose

Cloridrato de propranolol

10-20 mg a cada 4-6 horas

Digoxina

0,125- 0,5 mg a cada 6 horas (Via Oral ou Intravenosa)

Verapamil

80 mg a cada 6 horas

O uso de infusões de Cloridrato de Esmolol até 24 horas foi bem documentado além disso, dados limitados de 24 - 48 horas (N=48) indicaram que Cloridrato de Esmolol é bem tolerado até 48 horas.

Cloridrato de Esmolol foi testado quanto à compatibilidade com dez fluidos intravenosos comumente usados na concentração final de 10 mg de cloridrato de esmoloI por mL. Cloridrato de Esmolol mostrou-se compatível com as seguintes soluções, sendo estável em temperatura ambiente por 24 horas.

Injeção de dextrose (5%); Injeção de dextrose (5%) em ringer lactato; Injeção de dextrose (5%) em ringer; Injeção de dextrose (5%) em cloreto de sódio (0,45%); Injeção de dextrose (5%) em cloreto de sódio (0,9%); Injeção de ringer lactato; Injeção de cloreto de potássio (40 mEq/litro) em dextrose (5%); Injeção de cloreto de sódio (0,45%); Injeção de cloreto de sódio (0,9%).

Cloridrato de Esmolol não foi compatível com a Injeção de bicarbonato de sódio (5%).

Produtos medicamentosos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alteração da cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente assim o permitirem.

Cloridrato de Esmolol - Reações Adversas

A maioria dos eventos adversos observados nas situações de ensaios clínicos controlados foi de natureza leve e transitória. O evento adverso mais importante tem sido a hipotensão . Têm sido relatados óbitos na experiência pós- comercialização durante patologias clínicas complexas nas quais Cloridrato de Esmolol estava sendo usado, presumivelmente, apenas para controlar a frequência ventricular.

Desordens cardíacas, arterioespasmo coronário, distúrbios da pele e do tecido subcutâneo, urticária , psoríase .

Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com precisão sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cloridrato de Esmolol: Interações medicamentosas

O uso concomitante de esmolol com outros medicamentos que podem diminuir a pressão arterial, reduzir a contratilidade do miocárdio ou interferir com a função do nódulo sinusal ou a propagação do impulso elétrico no miocárdio, podem potencializar os efeitos do Cloridrato de Esmolol sobre a pressão arterial, contratilidade e propagação de impulso. Interações severas com tais medicamentos podem resultar, por exemplo, em hipotensão severa, insuficiência cardíaca, bradicardia severa, pausa sinusal, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular e/ou parada cardíaca. Além disso, com alguns medicamentos, o beta-bloqueio pode precipitar o aumento de efeitos de abstinência.

Cloridrato de Esmolol deve, portanto, ser usado somente após uma avaliação individual cuidadosa dos riscos e benefícios esperados em pacientes que recebem medicamentos que podem causar esses tipos de interações farmacodinâmicas, incluindo, entre outros:

Quando a digoxina e Cloridrato de Esmolol foram administradas concomitantemente, por via intravenosa, a voluntários normais, houve um aumento de 10-20% nos níveis sanguíneos de digoxina em alguns intervalos de tempo. A digoxina não afetou a farmacocinética do Cloridrato de Esmolol . Tanto a digoxina como os betabloqueadores diminuíram a condução atrioventricular e o débito cardíaco. O uso concomitante destes fármacos aumenta o risco de bradicardia.

O efeito do Cloridrato de Esmolol na duração do bloqueio neuromuscular induzido pela succinilcolina foi estudado em pacientes submetidos à cirurgia. O início do bloqueio neuromuscular pela succinilcolina não foi afetado pelo Cloridrato de Esmolol , mas a duração do bloqueio neuromuscular foi prolongada de 5 a 8 minutos. Embora as interações observadas nesses estudos não pareçam de grande importância clínica, Cloridrato de Esmolol deve ser cuidadosamente ajustado em pacientes que estão sendo concomitantemente tratados com succinilcolina. Cloridrato de Esmolol induziu o bloqueio neuromuscular e prolongou moderadamente a duração clínica e taxa de recuperação do mivacúrio.

Os beta-bloqueadores também aumentam o risco de hipertensão de rebote de clonidina, guanfacina ou moxonidina. Se, durante o uso concomitante de um betabloqueador, a terapia anti-hipertensiva precisar ser interrompida ou descontinuada, interrompa primeiro o betabloqueador de forma gradual.

Deve-se tomar cuidado quando se considerar o uso do Cloridrato de Esmolol e do verapamil em pacientes com depressão da função miocárdica. Paradas cardíacas fatais ocorreram em pacientes recebendo ambos os fármacos.

Fármacos simpaticomiméticos com atividade agonista beta-adrenérgica irão neutralizar os efeitos de Cloridrato de Esmolol.

Cloridrato de Esmolol não deve ser usado para controlar a taquicardia supraventricular na presença de agentes que são vasoconstritores e inotrópicos, tais como dopamina , epinefrina e norepinefrina devido ao risco de bloqueio da contratilidade cardíaca quando a resistência vascular sistêmica é alta.

Podem ter um efeito aditivo quando administradas com agentes betabloqueadores. Pacientes tratados concomitantemente com Cloridrato de Esmolol e um depletor de catecolaminas devem, portanto, ser cuidadosamente observados quanto à evidência de hipotensão ou bradicardia acentuada, que pode resultar em vertigem, síncope ou hipotensão postural.

Quando foram administrados, concomitantemente, morfina intravenosa e Cloridrato de Esmolol , em indivíduos normais, não foi observado nenhum efeito nos níveis sanguíneos de morfina, mas os níveis sanguíneos de Cloridrato de Esmolol , no equilíbrio, foram aumentados em 46% na presença da morfina. Nenhum outro parâmetro farmacocinético foi alterado.

Um estudo de interação entre Cloridrato de Esmolol e varfarina mostrou que a administração concomitante de Cloridrato de Esmolol e varfarina não altera os níveis plasmáticos de varfarina. Concentrações de Cloridrato de Esmolol foram equivocadamente maiores quando administradas com varfarina, mas isso não é provavelmente de importância clínica.

Enquanto tratados com betabloqueadores, os pacientes com história de reação anafilática grave a uma série de alergênicos podem ser mais reativos a testes repetidos, sejam acidentais, diagnósticos ou terapêuticos. Tais pacientes podem não responder às doses usuais de epinefrina usadas para o tratamento de reações alérgicas.

Cloridrato de Esmolol: Precauções

Em ensaios clínicos, 20-50% dos pacientes tratados com Cloridrato de Esmolol têm experimentado hipotensão, geralmente definida como pressão sistólica inferior a 90 mm Hg e/ou pressão diastólica inferior a 50 mm Hg. Aproximadamente 12% dos pacientes apresentam sintomatologia (principalmente diaforese ou tontura).

Pacientes com comprometimento hemodinâmico ou utilizando medicamentos que interagem entre si possuem risco especial. Reações graves podem incluir perda de consciência, parada cardíaca e morte.

Pode ocorrer hipotensão com qualquer dose, mas esta é dose-relacionada, de forma que doses acima de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min) não são recomendadas. Os pacientes devem ser monitorizados cuidadosamente, especialmente se a pressão arterial pré-tratamento estiver baixa. Geralmente, a redução da dose ou término da infusão reverte a hipotensão em 30 minutos.

A bradicardia, incluindo pausa sinusal, bloqueio cardíaco, bradicardia severa e parada cardíaca ocorreram com o uso de esmolol. Os pacientes com bloqueio atrioventricular de primeiro grau, disfunção do nódulo sinusal ou distúrbios de condução podem estar em risco aumentado. É recomendável monitorar a frequência cardíaca em pacientes que recebem injeção de esmolol.

Se desenvolver bradicardia grave, reduza ou interrompa o uso de esmolol.

A estimulação simpática é necessária no suporte da função circulatória na insuficiência cardíaca congestiva, sendo que o bloqueio beta traz consigo o risco potencial de deprimir ainda mais a contratilidade do miocárdio e precipitar uma insuficiência cardíaca mais grave e choque cardiogênico. A depressão contínua do miocárdio com agentes betabloqueadores durante um certo período de tempo pode, em alguns casos, levar à insuficiência cardíaca.

Ao primeiro sinal ou sintoma de insuficiência cardíaca iminente, Cloridrato de Esmolol deve ser interrompido. Embora a retirada possa ser suficiente devido a curta meia-vida de eliminação do Cloridrato de Esmolol, também pode ser considerado um tratamento específico. O uso do Cloridrato de Esmolol para controle da resposta ventricular em pacientes com arritmias supraventriculares deve ser conduzido com precaução quando o paciente está hemodinamicamente comprometido ou está tomando outros fármacos que diminuem qualquer ou todos os seguintes parâmetros: resistência periférica, enchimento miocárdico, contratilidade miocárdica ou propagação do impulso elétrico no miocárdio. Apesar do rápido início e término dos efeitos do Cloridrato de Esmolol , têm sido relatados vários casos de óbitos em estados clínicos complexos onde Cloridrato de Esmolol estava sendo usado presumivelmente para controlar a frequência ventricular.

Monitorar os sinais vitais e titular esmolol lentamente no tratamento para hipertensão em pacientes nos quais a pressão arterial aumentada seja primariamente devida à vasoconstrição associada com hipotermia .

Pacientes com doenças reativas das vias aéreas não devem, em geral, receber betabloqueadores. Devido a sua relativa seletividade β1 e possibilidade de titulação, o fármaco deve ser titulado na menor dose efetiva possível. No caso de broncoespasmo, a infusão deve ser imediatamente interrompida; um agente β2 estimulante pode ser administrado com monitoramento apropriado da frequência ventricular.

Cloridrato de Esmolol deve ser usado com cuidado em pacientes diabéticos que necessitem de um agente betabloqueador. Os betabloqueadores podem mascarar a taquicardia que ocorre com a hipoglicemia, mas outras manifestações, tais como tontura e sudorese, podem não ser significativamente afetadas.

O uso concomitante de betabloqueadores com agentes antidiabéticos pode aumentar o efeito deste último (redução da glicemia).

Reações no local da infusão podem ocorrer com o uso de esmolol, portanto deve-se ter cautela na administração do fármaco. Estas reações incluem irritação, inflamação e reações severas (tromboflebite, necrose, desprendimento de pele e formação de bolhas) em particular quando associadas ao extravasamento.

Concentrações de infusão de 20 mg/mL foram mais associadas com irritação venosa e maior gravidade, incluindo tromboflebite, do que as concentrações de 10 mg/mL. O extravasamento de soluções a 20 mg/mL pode acarretar uma reação local grave e possível necrose de pele.

Concentrações superiores a 10 mg/mL ou infusão em veias de pequeno calibre ou através de cateteres do tipo "butterfly" devem ser evitadas. Se ocorrer uma reação no local da infusão, utilizar local de infusão alternativo e evitar extravasamento.

Os betabloqueadores podem exacerbar os ataques de angina em pacientes com angina de Prinzmetal devido à vasoconstrição da artéria coronária mediada pelo receptor alfa-adrenérgico. Não utilizar betabloqueadores não-seletivos.

Se a injeção de esmolol for utilizada em pacientes com feocromocitoma, deve ser administrada em combinação com um alfa-bloqueador e somente após que este tenha sido iniciado. A administração de betabloqueadores isolados em pacientes com feocromocitoma tem sido associada a um aumento paradoxal da pressão arterial pela atenuação da vasodilatação no músculo esquelético.

Em pacientes hipovolêmicos, a injeção de esmolol pode atenuar a taquicardia reflexa e aumentar o risco de hipotensão.

O uso de esmolol pode agravar doenças circulatórias periféricas (incluindo a doença ou síndrome de Raynaud e doença vascular oclusiva periférica).

Foram notificadas exacerbações severas de angina, infarto do miocárdio e arritmias ventriculares em pacientes com doença arterial coronariana após descontinuação abrupta da terapia betabloqueadora. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais de isquemia miocárdica, após a descontinuação de esmolol.

A frequência cardíaca aumenta moderadamente acima dos níveis de pré-tratamento 30 minutos após a interrupção da injeção de esmolol.

Os betabloqueadores, incluindo esmolol, foram associados com aumentos nos níveis séricos de potássio e hipercalemia. A possibilidade é aumentada em pacientes com fatores de risco, como insuficiência renal. A administração intravenosa de betabloqueadores causou hipercalemia potencialmente fatal em pacientes em hemodiálise . Monitorar os eletrólitos séricos durante o tratamento com esmolol.

Os betabloqueadores, incluindo esmolol, podem causar acidose tubular renal hipercalêmica. A acidose em geral pode estar associada a contratilidade cardíaca reduzida.

Devido ao fato de o metabólito ácido do Cloridrato de Esmolol ser primariamente excretado inalterado pelo rim, Cloridrato de Esmolol deve ser administrado com precaução a pacientes com função renal prejudicada. A meia-vida de eliminação do metabólito ácido foi prolongada em 10 vezes e o nível plasmático foi considerado elevado em pacientes com doença renal em estágio final.

O bloqueio beta-adrenérgico pode ocultar certos sinais clínicos (ex: taquicardia) de hipertireoidismo. A retirada abrupta do bloqueio beta pode precipitar uma crise tireotóxica; portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de tireotoxicose ao interromper o tratamento com esmolol.

Ao usar beta-bloqueadores, os pacientes com risco de desenvolver reações anafiláticas podem ser mais reativos à exposição ao alérgeno (acidental, diagnóstico ou terapêutico).

Os pacientes em tratamento com beta-bloqueadores podem não responder às doses usuais de epinefrina usadas no tratamento de reações anafiláticas ou anafilactoides.

Esmolol produz aumento de reabsorção fetal com mínima toxicidade materna em coelhos quando administrado em doses aproximadamente 8 vezes a dose máxima de manutenção humana (300 mcg/kg/min).

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Cloridrato de Esmolol deve ser usado durante a gravidez somente se o beneficio potencial justificar o risco potencial ao feto. Portanto, o seu médico deve ser informado se estiver grávida ou amamentando.

Estudos de teratogenicidade em ratas nas doses intravenosas de Cloridrato de Esmolol de até 3000 mcg/kg/min (3 mg/kg/min) (dez vezes a dose de manutenção humana máxima) por 30 minutos, diariamente, não produziram evidência de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade, enquanto que uma dose de 10.000 mcg/kg/min (10 mg/kg/min) produziu toxicidade materna e letalidade. Em coelhas, doses intravenosas diárias de até 1000 mcg/kg/min (1 mg/kg/min) por 30 minutos não produziram evidência de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade, enquanto que uma dose de 2.500 mcg/kg/min (2,5 mg/kg/min) produziu toxicidade materna mínima e aumento das reabsorções fetais.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Embora não haja estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, o uso de esmolol no último trimestre da gravidez ou durante o trabalho de parto ou parto causou bradicardia fetal, que continuou após o término da infusão do fármaco. Esmolol deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Não se sabe se Cloridrato de Esmolol é excretado no leite humano. Portanto, deve-se tomar cuidado quando Cloridrato de Esmolol for administrado a mulheres que estão amamentando.

Como muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de esmolol, o médico deve optar pela interrupção da amamentação ou do fármaco, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

A segurança e a eficácia do Cloridrato de Esmolol em crianças não foram estabelecidas.

Não foram conduzidos estudos clínicos com número suficiente de pacientes de 65 anos de idade ou mais, que fosse possível determinar alguma diferença na resposta ao fármaco quando comparado com pacientes mais jovens. Outros estudos não identificaram essas diferenças.

Em geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve começar com a menor dose efetiva possível, considerando a função renal ou cardíaca diminuída, presença de doença concomitante ou uso de outros medicamentos.

Não são necessárias precauções especiais em pacientes com insuficiência hepática.

Não é necessário um ajuste de dose para esmolol em pacientes com insuficiência renal que recebem uma infusão de manutenção de esmolol a 150 mcg/kg durante 4 horas. Não há informações sobre a tolerabilidade das infusões de manutenção de esmolol com taxas superiores a 150 mcg/kg ou mantidas por mais de 4 horas.

Não foram conduzidos estudos sobre a carcinogenicidade, mutagenicidade ou reprodução com Cloridrato de Esmolol.

Cloridrato de Esmolol: Ação da substância no organismo

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos demonstraram a eficácia e segurança do esmolol no tratamento da taquiarritmias supraventriculares, hipertensão no intra e pós-operatório e no controle da frequência cardíaca e pressão arterial na isquemia miocárdica.

Em um estudo multicêntrico realizado pelo Esmolol Research Group, esmolol se mostrou eficaz no manejo das taquiarritmias supraventriculares atingindo um controle clínico de 79% (116 de 147 pacientes). A dose de esmolo! foi ajustada para conseguir uma diminuição de 15% da frequência cardíaca com uma dose máxima de 300 mcg/kg/minuto até a conversão para o ritmo sinusal. Os pacientes que apresentavam alto risco para desenvolver reações adversas com uso de betabloqueador apresentaram boa tolerância ao esmolol.

Estudo realizado por Blansky demonstrou que esmolol apresentou eficácia clínica similar à amiodarona no tratamento agudo de taquiarritmias supraventriculares.

O esmolol (em dose única entre 100 e 200 mg) quando utilizado para atenuar os efeitos hemodinâmicos da intubação orotraqueal apresentou eficácia comprovada em vários estudos clínicos.

A I Diretriz de Avaliação Perioperatória publicada em 2007 pela Sociedade Brasileira de Cardiologia aponta grau de recomendação I para o uso do esmolol para o controle pré-operatório da Hipertensão Arterial Sistêmica em procedimentos de intubação e em casos de Cirurgia de Urgência ou Emergência no hipertireoidismo.

Estudos clínicos também evidenciam que esmolol apresenta eficácia no controle da hipertensão pós-operatória de cirurgia cardíaca e é equivalente ao uso de nitroprussiato de sódio.

Um estudo randomizado comparando esmolol com labetalol em pacientes com hipertensão arterial pós-operatória de cirurgia intracraniana. Demonstrou que ambos os fármacos foram eficazes no controle da pressão arterial (88% esmolol frente a 92% do labetalol), entretanto, a incidência de bradicardia foi menor com esmolol (10%) que labetalol (60%) com as doses utilizadas. (Muzzi, 1990).

Em estudos com pacientes com isquemia miocárdica aguda, o esmolol se mostrou seguro e eficaz na diminuição da frequência cardíaca e pressão arterial sem aumento da pressão capilar pulmonar (PCP) e controle da dor anginosa, comprovando-se que os efeitos hemodinâmicos revertem rapidamente com a suspensão da infusão.

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Características Farmacológicas

Cloridrato de Esmolol é um agente bloqueador do receptor adrenérgico betal - seletivo (cardiosseletivo) com uma duração de ação muito curta (a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 9 minutos). O cloridrato de esmolol é o cloridrato do éster metílico do ácido 4- [2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino ]-propoxi] benzenopropanóico, que tem a seguinte estrutura.

O cloridrato de esmolol tem a fórmula empírica C 16 H 26 N0 4 Cl e o peso molecular de 331,8 g. É um pó cristalino, de branco a opaco, relativamente hidrofílico, muito solúvel em água e facilmente solúvel em álcool. Seu coeficiente de partição (octanol/água) em pH 7,0 é de 0,42 comparados ao de 17,O do propranolol. É uma solução apirogênica , estéril, límpida, de incolor a amarelo claro.

Cloridrato de Esmolol é um agente bloqueador do receptor adrenérgico beta1-seletivo (cardiosseletivo) com um rápido início de ação e duração muito curta, sem atividade simpatomimética intrínseca ou estabilizadora de membrana significativa em doses terapêuticas. Sua meia-vida de eliminação, após infusão intravenosa, é de aproximadamente 9 minutos. Cloridrato de Esmolol inibe os receptores beta, localizados principalmente no músculo cardíaco, mas este efeito não é absoluto e em doses mais elevadas, ocorre a inibição dos receptores beta2 localizados principalmente na musculatura bronquiolar e vascular.

Cloridrato de Esmolol é rapidamente metabolizado por hidrólise da ligação éster, principalmente pelas esterases do citosol das hemácias e não pelas colinesterases plasmáticas ou pela acetilcolinesterase da membrana eritrocitária. A depuração corpórea total no homem é de cerca de 20 L/kg/h, que é muito maior do que o trabalho cardíaco; assim, o metabolismo do Cloridrato de Esmolol não é limitado pela velocidade do fluxo sanguíneo dos tecidos de metabolização, tais como fígado , ou afetada pelo fluxo sanguíneo hepático ou renal. Cloridrato de Esmolol tem uma meia-vida de distribuição rápida de aproximadamente 2 minutos e uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 9 minutos.

Usando uma dose de ataque apropriada, os níveis sanguíneos de equilíbrio do Cloridrato de Esmolol para doses de 50-300 mcg/kg/min (0,05-0,3 mg/kg/min) são obtidos dentro de cinco minutos. (O equilíbrio é atingido em, aproximadamente, 30 minutos sem a dose de ataque).

Os níveis sanguíneos de equilíbrio do Cloridrato de Esmolol aumentam linearmente acima desta faixa de dose e as cinéticas de eliminação são independentes da dose acima desta faixa.

Os níveis sanguíneos de equilíbrio são mantidos durante a infusão, mas diminuem rapidamente após seu término. Devido à sua meia-vida curta, os níveis sanguíneos do Cloridrato de Esmolol podem ser rapidamente alterados pelo aumento ou diminuição da velocidade de infusão e rapidamente eliminados pela descontinuação da infusão.

Consistente com a alta velocidade de metabolismo estabelecido no sangue pelo Cloridrato de Esmolol , menos de 2% da droga são excretados inalterados na urina. No intervalo de 24 horas do final da infusão, aproximadamente 73-88% da dose são eliminados pela urina como metabólito ácido de Cloridrato de Esmolol .

O metabolismo do Cloridrato de Esmolol resulta na formação do ácido livre correspondente e metanol. Foi demonstrado em animais que o metabólito ácido tem, aproximadamente, 1/1500 da atividade do esmolol e, em voluntários normais, seus níveis sanguíneos não correspondem ao nível de betabloqueio. O metabólito ácido tem uma meia-vida de eliminação de, aproximadamente, 3,7 horas, sendo excretado na urina com uma velocidade de depuração aproximadamente equivalente à velocidade da filtração glomerular. A excreção do metabólito é significativamente diminuída em pacientes com disfunção renal, com aumento da meia-vida de eliminação de cerca de dez vezes em relação à de indivíduos normais, estando os níveis plasmáticos consideravelmente elevados.

Os níveis sanguíneos do metanol, monitorizados em indivíduos recebendo Cloridrato de Esmolol por até 6 horas, na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), e 24 horas, na dose de 150 mcg/kg/min (0,15 mg/kg/min), aproximaram-se dos níveis endógenos, tendo sido inferiores a 2% dos níveis geralmente associados com toxicidade do metanol.

Cloridrato de Esmolol mostrou ligar-se em 55% às proteínas plasmáticas humanas, enquanto o metabólito ácido liga-se em apenas 10%.

Os estudos de farmacologia clínica em voluntários normais têm confirmado a atividade betabloqueadora do Cloridrato de Esmolol, mostrando redução da frequência cardíaca em repouso e durante exercício e atenuação dos aumentos de frequência cardíaca induzidos pelo isoproterenol.

Os níveis sanguíneos do Cloridrato de Esmolol correlacionam-se com a extensão de bloqueio beta. Após o término da infusão, observa-se uma recuperação substancial do bloqueio beta em 10-20 minutos.

Em estudos de eletrofisiologia humana, Cloridrato de Esmolol produziu efeitos típicos de um betabloqueador: diminuição da frequência cardíaca, aumento na duração do ciclo sinusal, prolongamento do tempo de recuperação do nódulo sinusal, prolongamento do intervalo AH durante o ritmo sinusal normal e durante a frequência atrial e um aumento na duração do ciclo anterógrado de Wenckebach.

Em pacientes submetidos a angiografia radionuclídea, Cloridrato de Esmolol , nas doses de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min), produziu reduções na frequência cardíaca, na pressão arterial sistólica, no produto pressão/frequência, fração de ejeção ventricular esquerda e direita e índice cardíaco em repouso, que foram semelhantes em magnitude aos produzidos pelo propranolol intravenoso (4 mg).

Durante o exercício, o Cloridrato de Esmolol produziu reduções na frequência cardíaca, no produto pressão/frequência e índice cardíaco, que foram também semelhantes àquelas produzidas pelo propranolol, mas provocou uma queda significativamente maior na pressão arterial sistólica. Em pacientes submetidos a cateterização cardíaca, a dose terapêutica máxima de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) do Cloridrato de Esmolol produziu efeitos semelhantes e, além disso, houve aumentos clinicamente não-significativos na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e pressão capilar pulmonar encunhada. Trinta minutos após a descontinuação da infusão de Cloridrato de Esmolol, todos os parâmetros hemodinâmicos haviam retomado aos níveis pré-tratamento.

A cardiosseletividade relativa do Cloridrato de Esmolol foi demonstrada em 10 pacientes portadores de asma leve. As infusões de Cloridrato de Esmolol (100, 200 e 300 mcg/kg/min (0, 1, 0,2 e 0,3 mg/kg/min) produziram aumentos nãosignificativos na resistência específica das vias aéreas, em comparação com placebo. Na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), Cloridrato de Esmolol produziu um ligeiro aumento na sensibilidade broncomotora a estímulos de ar seco. Esses efeitos não foram clinicamente significativos, sendo Cloridrato de Esmolol bem tolerado por todos os pacientes.

Seis dos pacientes também receberam propranolol intravenoso, sendo que dois apresentaram broncoespasmo sintomático com a dose de 1 mg, necessitando de tratamento com broncodilatador. Outro paciente, tratado com propranolol, também experimentou broncoespasmo induzido por ar seco. Nenhum evento adverso pulmonar foi observado nos pacientes com DPOC que receberam doses terapêuticas de Cloridrato de Esmolol para tratamento de taquicardia supraventricular (51 pacientes) ou em condições perioperatórias (32 pacientes).

Em dois estudos comparativos controlados, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos de Cloridrato de Esmolol com placebo e propranolol, doses de manutenção de 50 a 300 mcg/kg/min (0,05 a 0,3 mg/kg/min) de Cloridrato de Esmolol mostraram-se mais efetivas do que as de placebo e, aproximadamente tão eficazes quanto o propranolol, 3-6 mg administrado em injeções em bolo, no tratamento da taquicardia supraventricular, principalmente fibrilação atrial e "flutter" atrial.

A maioria desses pacientes desenvolveu essas arritmias no período pós-operatório. Cerca de 60-70% dos pacientes tratados com Cloridrato de Esmolol apresentaram o efeito terapêutico desejado (uma redução de 20% na frequência cardíaca, uma diminuição na frequência cardíaca para menos do que 100 bpm, ou raramente, conversão a RSN), sendo que, aproximadamente, 95% dos que responderam, o fizeram na dose de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min) ou menos.

A dose eficaz média do Cloridrato de Esmolol foi de, aproximadamente, 100-115 mcg/kg/min (0,1-0,115 mg/kg/min) nos dois estudos. Outros estudos multicêntricos controlados em relação ao estado basal apresentaram resultados essencialmente semelhantes. Na comparação com propranolol, aproximadamente 50% dos pacientes em ambos os grupos, Cloridrato de Esmolol e propranolol, eram concomitantemente tratados com digoxina. As velocidades de resposta foram ligeiramente maiores com ambos os betabloqueadores nos pacientes tratados com digoxina.

Em todos os estudos ocorreram diminuições significativas da pressão arterial em 20-50% os pacientes, que foram identificados tanto como relatos de reações adversas pelos investigadores, como pela observação de uma pressão sistólica inferior a 90 mm Hg ou pressão diastólica menor do que 50 mmHg.

A hipotensão foi sintomática (principalmente diaforese ou tontura) em aproximadamente 12% dos pacientes, tendo a terapia sido descontinuada em, aproximadamente, 11 % dos pacientes, cerca da metade dos quais estava sintomática.

Em comparação com o propranolol, a hipotensão foi aproximadamente 3 vezes mais frequente com Cloridrato de Esmolol (53% vs. 17%). A hipotensão foi rapidamente reversível com a diminuição da velocidade de infusão ou após descontinuação da terapia com Cloridrato de Esmolol . Tanto para Cloridrato de Esmolol como para o propranolol, a hipotensão foi menos frequentemente relatada em pacientes recebendo digoxina concomitantemente.

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